WSPÓŁCZESNE LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW.doc

WSPÓŁCZESNE LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW

Current management of rheumatoid arthritis
Mark C. Genovese,
Stanford University,
Komentarz: John S. Davis IV,
University of Virginia

OPIS PRZYPADKU 1

44-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu utrzymującego się od dwóch miesięcy bólu dłoni i stóp. Dolegliwości bólowe i obrzęk stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych oraz śródstopno-paliczkowych narastały stopniowo. Chora zaobserwowała także nasilającą się sztywność poranną stawów, która trwała przez dwie godziny i ustępowała po gorącym natrysku lub zmuszeniu się do wykonania jakichś czynności rękoma, na przykład przygotowania śniadania. W ciągu dnia wykonywane czynności nasilały ból. Niekiedy czuła dyskomfort i sztywność kolan, ale znacznie mniej nasilone niż w obrębie dłoni i stóp.
Kobieta od dwudziestu lat pracowała jako pomoc domowa, a teraz z trudem wykonywała swoje obowiązki. Próbowała stosować sprzedawany bez recepty ibuprofen i paracetamol, ale żaden z tych leków nie przynosił odczuwalnej ulgi.
Chora nie zgłaszała podwyższonej ciepłoty ciała, owrzodzeń aftowych, zapalenia błon surowiczych, zaburzeń neurologicznych, chorób nerek ani nadwrażliwości na światło. Wywiad osobniczy i rodzinny był nieobciążony.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono znaczne podwyższenie ucieplenia i obrzęki obu nadgarstków z ograniczeniem ruchów zginania i prostowania. Obustronnie występowały niewielkie symetryczne obrzęki w stawach międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych. Zwracała uwagę wyraźna bolesność uciskowa przodostopia.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 6,5 tys./mm3, w rozmazie 59% leukocytów wielojądrzastych, 31% limfocytów, hematokryt 38,3%, liczba płytek 275 tys./mm3, BUN (azot mocznika we krwi) 11 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 0,7 mg/dl, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) 22 j/l, aminotransferaza alaninowa (AlAT) 16 j/l. W surowicy nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwjądrowych ani czynnika reumatoidalnego, opad krwinek czerwonych wynosił 39 po godzinie. Badanie ogólne moczu było prawidłowe.

Chora cierpi na reumatoidalne zapalenie stawów. Jej choroba ma przebieg dość typowy. Reumatoidalne zapalenie stawów częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. Może wystąpić w każdym wieku, ale zazwyczaj zaczyna się między 40. a 60. r. ż. Choroba na ogół rozwija się stopniowo i podstępnie w ciągu dni/tygodni. Najczęściej jako pierwsze zostają zajęte małe stawy dłoni i stóp. Chora może mieć wrażenie, że cisną ją buty lub odczuwać ból podczas chodzenia na wysokich obcasach. Dłonie wydają się spuchnięte, ale jest to niezauważalne dla innych. Może mieć trudności z wkładaniem i zdejmowaniem pierścionków.
Wielu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów we wczesnym okresie, zanim zasięgnie porady lekarskiej, stosuje leki dostępne bez recepty. Obraz kliniczny choroby jest wtedy często niejasny, więc lekarz pierwszego kontaktu może po prostu zalecić niesteroidowy lek przeciwzapalny i okresową kontrolę.
Na początku choroby proces zapalny może dotyczyć stawów tylko po jednej stronie ciała, ale po upływie tygodni lub miesięcy zwykle ma tendencję do lokalizacji obustronnej. Tak jak w opisywanym przypadku, chory może odczuwać sztywność Đ typowy objaw choroby, i skarżyć się na ogólne zmęczenie i osłabienie. W końcu objawy stają się coraz bardziej jawne, występuje zapalenie błony maziowej z obrzękiem i tkliwością zajętych stawów.
Z upływem czasu choroba staje się coraz bardziej zauważalna i oczywista dla otoczenia chorego. W badaniu przedmiotowym typowo stwierdza się zajęcie małych stawów dłoni i stóp. W obrębie dłoni charakterystyczne jest zajęcie stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych z wyłączeniem stawów międzypaliczkowych dalszych. Zdjęcie rtg na tym etapie choroby może, choć nie musi wykazywać odchyleń. Niektórzy chorzy mają prawidłowe radiogramy, podczas gdy u innych już po pół roku do roku trwania choroby widoczne są nadżerki i czasem zwężenie przestrzeni stawowych.
Badania laboratoryjne wykonane na początku choroby nie zawsze potwierdzają rozpoznanie. U wielu chorych nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego w surowicy w pierwszym okresie choroby, u prawie 30% stale jest nieoznaczalny. Odczyn opadania krwinek czerwonych na początku choroby nie musi być przyspieszony. Może nie wzrastać przez wiele tygodni lub nawet miesięcy.
W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć toczeń rumieniowaty układowy (tru, SLE). U opisywanej chorej brak objawów tocznia, takich jak nadwrażliwość na światło, zmiany skórne, zajęcie narządów wewnętrznych, czyni tę diagnozę mało prawdopodobną. Ważne jest także wykluczenie zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażenia parwowirusem B19.

Do ustalenia rozpoznania rzs konieczne jest spełnianie przynajmniej czterech z siedmiu następujących kryteriów klinicznych:

·         Sztywność poranna trwająca przynajmniej godzinę, choć nawet sztywność trwająca powyżej 30 minut sugeruje chorobę zapalną. Wyznacznikiem choroby zapalnej stawów jest ustępowanie porannej sztywności po podjęciu aktywności. Dalsze codzienne zajęcia nasilają dolegliwości i ból.

·         Obrzęki trzech lub więcej stawów jednocześnie.

·         Obrzęki drobnych stawów rąk Đ międzypaliczkowych bliższych, śródręczno-palcowych lub nadgarstka.

·         Symetryczne zapalenie stawów. Z początku mogą być zajęte stawy tylko po jednej stronie ciała, ale zapalenie stawów ma tendencję do rozprzestrzeniania się na drugą stronę ciała.

·         Nadżerki lub odwapnienia na zdjęciu rtg dłoni.

·         Podskórne guzki reumatoidalne.

·         Dodatni wynik badania w kierunku czynnika reumatoidalnego.

Opisywana kobieta spełniała cztery pierwsze kryteria już we wczesnym okresie choroby. Czy w takiej sytuacji należało wykonywać zdjęcia rtg? Tak, bo służą wielu celom. Po pierwsze, są punktem odniesienia. Po roku czy dwóch lekarz może zlecić kolejne zdjęcie rtg, aby ocenić postęp choroby. Może to nastąpić niezależnie od klinicznych jej przejawów. Nawet u chorych, którzy dobrze reagują na leczenie, mogą postępować zmiany widoczne na zdjęciu rtg. Po drugie, jeśli już występują nadżerki lub zwężenie przestrzeni stawowych, obrazowanie rtg pomaga przewidzieć przebieg choroby i ustalić strategię leczenia.
Lekarz pierwszego kontaktu powinien brać pod uwagę możliwość reumatoidalnego zapalenia stawów nawet w sytuacji, gdy chory nie spełnia czterech z siedmiu kryteriów klinicznych. Jeżeli objawy przemawiają za reumatoidalnym zapaleniem stawów, należy rozważyć konsultację specjalistyczną. W ostatnich kilku latach kładzie się duży nacisk na wczesne rozpoznawanie, ponieważ wiadomo, że u niektórych chorych dość szybko dochodzi do funkcjonalnego i radiologicznego pogorszenia powodującego znaczne upośledzenie codziennej aktywności. Im wcześniej ustalone rozpoznanie i wdrożone leczenie modyfikujące przebieg choroby, tym lepsze rokowanie, zarówno długo- jak i krótkoterminowe.

Przypadek 1: Leczenie
Rozpoczęto leczenie metotreksatem podawanym doustnie, początkowo w dawce 7,5 mg tygodniowo, przez trzy miesiące stopniowo zwiększanej do 20 mg tygodniowo. Testy wątrobowe pozostały w granicach normy i nie obserwowano istotnych działań niepożądanych. Objawy choroby ustąpiły jednak tylko w niewielkim stopniu.
Reumatolog rozważał zastosowanie jednego z nowszych leków przeciwreumatycznych (leflunomid, etanercept, infliksimab), ale ubezpieczyciel chorej odmówił opłacenia takiego leczenia, zanim nie okaże się nieskuteczna terapia co najmniej dwoma uznanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W rezultacie do leczenia włączono hydroksychlorochinę i sulfasalazynę. W ciągu trzech miesięcy nastąpiła wyraźna poprawa.
Dwie dekady temu tacy chorzy jak opisywana pacjentka byli zazwyczaj leczeni niesteroidowymi lekami prze- ciwzapalnymi dopóki nie wystąpiło uszkodzenie stawów lub wyraźne nasilenie objawów choroby. W ostatnich 10-15 latach reumatolodzy bardziej zdecydowanie rozpoczynają leczenie środkami modyfikującymi przebieg choroby w jej wczesnych stadiach. Najważniejsze ze stosowanych dziś leków to hydroksychlorochina, sulfasalazyna i metotreksat. Sole złota, choć nadal dostępne, są stosowane rzadko, zwłaszcza doustnie. Zaprzestano stosowania D-penicylaminy z powodu jej działań niepożądanych. Inne leki, takie jak cyklosporyna, są zarezerwowane przede wszystkim dla terapii skojarzonej.
Możliwości leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w ciągu ostatnich dwóch lat znacznie się zwiększyły. Wprowadzenie leflunomidu, inhibitora syntezy pirymidyny, rozszerzyło możliwości w początkowej terapii. We wczesnych postaciach choroby może być też stosowany etanercept, białko złożone, które hamuje kaskadę zapalenia łącząc się z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-a). Inny inhibitor TNF-a Đ infliksimab Đ mógłby prawdopodobnie działać skutecznie we wczesnych stadiach choroby, ale obecnie ogranicza się jego stosowanie do opornych postaci choroby, przy których jest łączony z lekami tradycyjnymi, takimi jak metotreksat.
Zarówno leflunomid, jak i etanercept poprawiają czynność zajętych stawów i są dowody na to, że opóźniają postęp dostrzegalnych radiologicznie zmian. Przemawia to za stosowaniem tych leków we wczesnych stadiach choroby, zwłaszcza w przypadkach o szczególnie agresywnym i destrukcyjnym przebiegu. Tradycyjne leki modyfikujące przebieg choroby także zwalniają dostrzegalny radiologicznie postęp zmian i są przy tym znacznie tańsze niż nowsze leki. Dlatego niektóre towarzystwa ubezpieczeniowe wymuszają ograniczenie stosowania nowszych środków. Zgadzają się na opłacenie leczenia inhibitorem TNF-a tylko wtedy, gdy terapia trzema tradycyjnymi lekami nie daje poprawy.
W miarę zwiększania się liczby dowodów potwierdzających skuteczność nowych leków restrykcje te ulegają rozluźnieniu. Badania Early Rheumatoid Arthritis dowiodły np. skuteczności etanerceptu we wczesnej postaci choroby. Lek ten został zatwierdzony przez FDA do wczesnego leczenia rzs.
Lekarze, których możliwości wyboru są ograniczone do leków tradycyjnych, zadają sobie pytanie, czy rozpocząć leczenie od monoterapii, czy kilkulekowego skojarzenia. Możliwe terapie złożone to hydroksychlorochina z sulfasalazyną lub metotreksatem, sulfasalazyna z metotreksatem albo skojarzenie wszystkich tych trzech leków.
Wybór początkowej terapii może być trudny. Nie chcemy stosować więcej leków niż to konieczne, ale chcemy działać na tyle zdecydowanie, żeby poprawić sprawność chorego i zapobiec rozwojowi destrukcji stawów, a dzięki temu zminimalizować ich uszkodzenie funkcjonalne i ograniczyć długoterminowe koszty leczenia.
Najczęściej stosowaną dziś strategią jest rozpoczęcie leczenia samym metotreksatem. Aby zminimalizować ryzyko uszkodzenia wątroby, chory musi się jednak zgodzić na abstynencję alkoholową (lub sporadyczne tylko spożywanie alkoholu).
Większość reumatologów nie rozpoczyna monoterapii od hydroksychlorochiny, wyjątkiem może być choroba o łagodnym przebiegu. Ja zazwyczaj łączę hydroksychlorochinę z metotreksatem lub sulfasalazyną. Możliwe jest też rozpoczęcie leczenia od samej sulfasalazyny, choć w Stanach Zjednoczonych podejście takie spotyka się rzadziej niż w Europie.
W przeszłości dawka metotreksatu u opisywanej chorej (7,5 mg tygodniowo) byłaby zwiększana stopniowo w ciągu 6 miesięcy lub nawet roku. Obecnie reumatolodzy podnoszą dawki szybciej: zaczynają od ponad 10 mg tygodniowo i w ciągu 2-3 miesięcy zwiększają do 20 mg lub nawet 25 mg tygodniowo.
Szybkie podnoszenie dawek wymaga częstszej kontroli. Ja szukam objawów niepożądanych w postaci upośledzenia czynności wątroby, owrzodzeń, zmęczenia, mdłości lub dyskomfortu po pierwszych 24 godzinach od przyjęcia leku. Po dwóch tygodniach stosowania można zwiększyć dawkę do 12,5 mg. Potem zazwyczaj chorzy zgłaszają się po czterech tygodniach. Jeśli nie ma istotnej poprawy, dawka leku może zostać podwyższona do 15-17,5 mg. Po czterech kolejnych tygodniach, jeśli chory nadal nie odpowiada na leczenie, dawkę leku zwiększa się do 20-25 mg.
Badania kliniczne wykazują, że ok. 50% chorych odpowiada na monoterapię metotreksatem. Średni stopień poprawy wynosi jednak około 25%. Liczba czułych lub obrzękniętych stawów zmniejsza się np. z 20 do 16.
Kilka lat temu monoterapię prowadzono od sześciu miesięcy do roku i dopiero wtedy, jeśli nie zaobserwowano poprawy, zmieniano lek na inny. Dzisiaj, jeśli odpowiedź na leczenie odpowiednią dawką leku jest niewystarczająca, dodaję następny lek Đ hydroksychlorochinę, sulfasalazynę lub, jeśli to możliwe, etanercept, infliksimab lub leflunomid. Można rozważać zmianę leku na jeden z nowszych, ale jeśli nastąpi pewna poprawa i nie ma objawów niepożądanych, większość reumatologów raczej dodaje nowy lek niż zmienia dotychczasowy.
Można dodać hydroksychlorochinę w dawce 400 mg/24 h lub 2 x 200 mg/24 h. Sulfasalazyna jest zwykle dodawana w dawce początkowej 500 mg raz lub dwa razy na dobę, podwyższanej stopniowo do 2 x 1 g/24 h. Zalecany sposób podwyższania to jedna tabletka na dobę przez pierwszy tydzień, jedna tabletka dwa razy na dobę przez drugi tydzień, jedna tabletka rano i dwie wieczorem przez trzeci tydzień i w końcu dwie tabletki dwa razy na dobę w czwartym tygodniu i następnych.
U chorych leczonych kilkoma lekami zazwyczaj stosuję ten sam schemat monitorowania działań niepożądanych jak przy metotreksacie. Zlecam wykonanie morfologii i oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych i poszukuję oznak mielosupresji. Inne leki nie wymagają tak częstego monitorowania jak metotreksat, ale przy okazji wizyty chorego kontroluję wszystkie parametry.
Opisywana chora odpowiedziała na terapię potrójną. Przy braku istotnej poprawy po trzech miesiącach leczenia skojarzonego lekarz ma dobrą podstawę kliniczną do wdrożenia leczenia antycytokinami, ale może mieć pewne problemy z przekonaniem płatników co do niezbędności zastosowania tych środków.
Jeśli chory dobrze odpowiada na leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, lekarz powinien pomyśleć o zmniejszeniu dawek lub stopniowym wycofywaniu kolejnych leków. Celem jest utrzymanie minimalnej terapii pozwalającej kontrolować chorobę. U opisywanej chorej może to być zmniejszenie lub wycofanie w przyszłości sulfasalazyny lub hydroksychlorochiny.

EDUKACJA I ŚRODKI ZARADCZE

Na pierwszej wizycie reumatolog powinien zapoznać chorego z istotą jego schorzenia. Pacjenci powinni wiedzieć, że reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą na całe życie. Obecnie stosowane leczenie może przynieść znaczną poprawę, ale całkowite wyleczenie jest mało prawdopodobne.
Chorzy powinni wiedzieć, jak ważne jest unikanie urazów i ucisku w obrębie zajętych stawów oraz fizykoterapia i terapia zajęciowa mająca na celu wzmocnienie struktur okołostawowych, co przynosi zmniejszenie bólu stawów i poprawę ich czynności. Konieczne jest także szkolenie na temat leczenia. Chorzy muszą poznać możliwe powikłania i toksyczne działania przyjmowanych leków. Powinni mieć świadomość, jak powolne jest ich korzystne działanie modyfikujące przebieg choroby Đ powtarzam im to tygodniami, a nawet miesiącami, aż do pojawienia się pierwszych efektów i zalecam leki wspomagające. Właściwie wszyscy chorzy na rzs otrzymują na początku działające przeciwbólowo i przeciwzapalnie NLPZ przynoszące krótkotrwałą poprawę. Często stosowane są też niskie dawki glikokortykosteroidów (np. prednizon do 7,5 mg/24 h).
Ze względu na przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych chorym na reumatoidalne zapalenie stawów grożą powikłania żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza że są to przeważnie osoby starsze, z chorobami współistniejącymi, przyjmujące glikokortykosteroidy, niektóre z chorobą wieńcową w wywiadzie. Stosowanie inhibitorów cyklooksygenazy 2 pozwala zmniejszyć to ryzyko, choć nie zawsze bezpieczeństwo dorównuje skuteczności. Żaden z niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie wpływa na przebieg choroby, nie hamuje dostrzegalnego radiologicznie postępu choroby ani nie opóźnia procesu niszczenia stawów. Dlatego nie są stosowane w monoterapii, a tylko wspomagają leczenie.
Wciąż jeszcze spotykam chorych na rzs przyjmujących po dziesięć tabletek kwasu acetylosalicylowego dziennie w celu złagodzenia bólu. Zwykle chorują od 10-20 lat i kiedyś lekarz zalecił im takie leczenie. Kontynuują je na własną rękę, ponieważ przynosi im większą ulgę niż przyjmowanie jakiegokolwiek innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Moi pacjenci przeważnie nie stosują kwasu acetylosalicylowego. Niektórzy próbowali, ale w dawkach niewystarczająco dużych, żeby odczuć działanie przeciwzapalne, ci zaś, którzy stosowali odpowiednio duże dawki, doświadczali działań niepożądanych. Kiedy przepisuję przewlekłe leczenie kwasem acetylosalicylowym lub innym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, często dodaję lek gastroprotekcyjny, np. mizoprostol lub inhibitor pompy protonowej.

Opis przypadku 2
71-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu zaostrzenia przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Od sześciu lat skarżyła się na obustronne bóle kolan i nadgarstków. Rzs rozpoznano u niej przed czterema laty. Przez trzy lata leczenie prednizonem w dawce 5 mg/24 h oraz hydroksychlorochiną przyniosło znaczną subiektywną poprawę. Chora nie przyjmowała żadnych innych leków. Skarżyła się na poranną sztywność trwającą 45 minut, ale choroba nie upośledzała specjalnie jej sprawności.
Podczas ostatniej wizyty lekarz rodzinny zorientował się jednak, że okresowo występuje u chorej wzrost ucieplenia, tkliwość i obrzęk drugiego i trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego obu dłoni, a także obu stawów kolanowych i nadgarstków oraz że niekiedy pacjentka używa szyny nadgarstkowej, aby zmniejszyć ból. Lekarz zrozumiał, że stan chorej nie odpowiada jej subiektywnemu samopoczuciu, i skierował ją do specjalisty w celu ewentualnego uzupełnienia leczenia.
Badanie reumatologiczne wykazało łagodny obrzęk tkanek miękkich i błony maziowej obu nadgarstków, zmniejszony zakres ruchów: zginania do 45Ą, a prostowania do 30Ą. Stwierdzono niewielki obrzęk i bolesność uciskową stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obu dłoni i niewielki wysięk w stawach kolanowych.
Badania laboratoryjne przedstawiały się następująco: liczba krwinek białych 6,4 tys./mm3, hematokryt 39,1%, liczba płytek 288 tys./mm3, BUN 13 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 1,6 mg/dl, AlAT 21 j/l, czynnik reumatoidalny w surowicy nieoznaczalny, odczyn opadania krwinek czerwonych 25 po godzinie.
Zdjęcie rtg wykazało rozległe nadżerki kostne w obrębie stawów śródręczno-paliczkowych i zmiany w kościach nadgarstka prawego oraz w końcach dalszych kości łokciowej i promieniowej. W obrębie lewego ramienia nastąpiło skrócenie bliższego końca kości promieniowej, a w obrębie wyrostka rylcowatego kości łokciowej widoczne są duże nadżerki.
Chora zgłaszała alergię na sulfonamidy.

Przypadek ten wyjaśnia, dlaczego reumatolodzy stali się bardziej rygorystyczni w kontrolowaniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Chora sądziła, że leczenie przyniosło znaczną poprawę, zgodzili się z tym i lekarz pierwszego kontaktu, i prawdopodobnie poprzedni reumatolog. Nikt się nie zorientował, że leczenie było nieadekwatne, i doszło do znacznego zniszczenia stawów.
Ocena stanu chorej dostarcza wyraźnych dowodów, że proces zapalny nadal toczy stawy. Wskazują na to bolesność i obrzęk, wyraźne zmniejszenie zakresu ruchów, przewężenie szpar stawowych i nadżerki kostne. Zmiany radiologiczne są dość znaczne: ostrzegają przed ewentualnymi przyszłymi powikłaniami. Czynnik reumatoidalny w surowicy był nieoznaczalny, ale nie zawsze zapowiada to łagodny przebieg. Mylący może być też odczyn opadania krwinek czerwonych w granicach normy. Prawdopodobnie to leczenie prednizonem i hydroksychlorochiną wpłynęło na jego obniżenie nie hamując procesu chorobowego.
Krótko mówiąc, należy rozważyć dodanie kolejnego leku. Z powodu alergii nie może to być sulfasalazyna. Podwyższone stężenie kreatyniny wyklucza podanie metotreksatu (obawiam się stosowania metotreksatu, przynajmniej w dużych dawkach, u chorych z niewydolnością nerek). To ogranicza możliwości leczenia do leflunomidu lub etanerceptu. Infliksimab stosuję tylko w skojarzeniu z metotreksatem albo innym lekiem modyfikującym przebieg choroby.

Przypadek 2: Leczenie
Rozpoczęto trzydniowe leczenie leflunomidem w dawce nasycającej 100 mg/24 h, potem stosowano dawkę podtrzymującą 20 mg/24 h. Przy dawce nasycającej wystąpiła łagodna biegunka; chorej zalecono loperamid (1-3 mg) po każdym luźnym stolcu. Po następnych 10 dniach biegunka ustąpiła i nie pojawiły się inne powikłania. W ciągu następnych trzech miesięcy nastąpiła poprawa w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Jedną z możliwych strategii postępowania w tym przypadku mogło być zastąpienie hydroksychlorochiny leflunomidem. Ale skoro chora dobrze tolerowała hydroksychlorochię i odczuwała poprawę, wolę dołączyć leflunomid.
Leczenie leflunomidem rzadko powoduje poważne powikłania. Należy zwracać uwagę na ewentualne zmiany skórne, biegunkę lub luźne stolce oraz zapalenie wątroby. Wysypka ma charakter odwracalny, ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zazwyczaj proszę chorych, aby za dwa tygodnie, a potem co 6-8 tygodni zgłaszali się na badanie wątroby. Okresowo zlecam wykonanie morfologii całkowitej, aby sprawdzić, czy nie pogorszyły się parametry, chociaż zdarza się to dość rzadko.
Najczęstszym powikłaniem leczenia leflunomidem jest biegunka. Przyspieszona czynność jelit występuje u około 33% chorych. Biegunka może się pojawić na każdym etapie leczenia, ale najczęściej zdarza się to przy stosowaniu dawek nasycających. Zwykle jest łagodna i ustępuje samoistnie lub po objawowym leczeniu loperamidem. Jednym z atrakcyjnych aspektów leczenia leflunomidem jest fakt, że nie zawsze trzeba podwyższać dawkę. Leczenie można rozpocząć od 20 mg/24 h. W przypadku leczenia złożonego wolę jednak podać leflunomid w dawce nasycającej 100 mg/24 h przez dwa dni, po czym kontynuować leczenie w dawce podtrzymującej 10 lub 20 mg tygodniowo. Dawka leku może być w razie potrzeby podwyższona. W razie wystąpienia objawów niepożądanych lek można odstawić lub stosować dawkę o połowę mniejszą. Cholestyramina wiąże leflunomid w jelitach i umożliwia jego wydalenie.
W ciągu czterech tygodni leczenia zwykle pojawiają się pierwsze oznaki ustępowania objawów, a większość chorych, którzy mają odnieść korzyści, dostrzeże to w ciągu pierwszych 12 tygodni. Oczekuje się, że lek poprawi sprawność i zahamuje dostrzegalny na zdjęciach rtg postęp choroby.

Opis przypadku 3
51-letni mężczyzna został przez lekarza pierwszego kontaktu skierowany do reumatologa z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leczenie. Chory skarżył się na utrzymujący się mimo leczenia metotreksatem ciągły ból i obrzęk stawów dłoni i stóp.
Choroba ujawniła się trzy lata wcześniej obrzękiem, silnym bólem, wzrostem ucieplenia i zaczerwienieniem drugiego stawu międzypaliczkowego bliższego lewej dłoni. Niedługo potem chory zauważył podobne objawy w symetrycznym stawie drugiej dłoni. Kolejno zmiany rozszerzyły się na inne stawy międzypaliczkowe
bliższe, stawy śródręczno-paliczkowe i śródstopno-pa-liczkowe. Przewlekłemu bólowi i obrzękowi tych
stawów towarzyszyła trwająca 30-60 minut sztywność poranna.
Leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym wdrożone na początku przez lekarza pierwszego
kontaktu przyniosło tylko nieznaczną poprawę. Rok później chory został skierowany na konsultację reumatologiczną i rozpoczął leczenie metotreksatem, początkowo w małych dawkach, szybko zwiększanych do 20 mg tygodniowo. Leczenie przyniosło zmniejszenie sztywności porannej, tkliwości w obrębie stawów i obrzęków, ale proces zapalny trwał nadal. Kiedy dawkę metotreksatu zwiększono ponad 20 mg tygodniowo, wystąpiły mdłości, uczucie zmęczenia i osłabienie utrzymujące się przez następne 2-3 dni. Chory nie tolerował wysokich dawek metotreksatu także po zmianie sposobu podawania leku na podskórny i dodaniu kwasu foliowego i folinowego.
Badanie reumatologiczne wykazało znacznego stopnia symetrycznie usytuowane zapalenie błon maziowych i obrzęk w obrębie stawów międzypaliczkowych bliższych obu dłoni. Największe zmiany dotyczyły drugiego i trzeciego stawu międzypaliczkowego bliższego, gdzie oprócz obrzęków zaobserwowano niewielkie zniekształcenie. Stwierdzono także wyraźne powiększenie stawów śródręczno-paliczkowych z niewielką ich ulnaryzacją. Badanie stóp ujawniło niewielką bolesność uciskową i obrzęk stawów śródstopno-paliczkowych.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 4,9 tys./mm3, hematokryt 34%, liczba płytek 197 tys./mm3, BUN 21 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl, AspAT 27 j/l, w surowicy oznaczalny czynnik reumatoidalny, odczyn opadania krwinek czerwonych po godzinie 35.
Na zdjęciu rtg dłoni stwierdzono okołostawową osteopenię i małe nadżerki w obrębie drugiego i czwartego stawu międzypaliczkowego bliższego po stronie lewej oraz trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego obustronnie.
Przypadek ten obrazuje sytuację, którą reumatolodzy, niestety, obserwują zbyt często: mimo rozpoznania o czasie i właściwego leczenia choroba nadal jest aktywna. Aczkolwiek chory do pewnego stopnia odpowiedział na leczenie metotreksatem, stało się jasne, że w jego przypadku lek nie przyniesie już dalszej poprawy. Podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu często występuje uczucie zmęczenia i mdłości. Zmiana sposobu podawania leku z doustnego na podskórny przeważnie zmniejsza nasilenie objawów niepożądanych, ale w tym przypadku ta taktyka zawiodła.
Opisywany chory jest idealnym kandydatem do zastosowania leku z grupy antycytokin. Cytokiny są ogniwem kaskady zapalenia we wszystkich autoimmunologicznych chorobach zapalnych. Najważniejszą rolę w powstawaniu obrzęku, bólu, sztywności i radiologicznej destrukcji stawów odgrywa czynnik martwicy nowotworów (TNF-a) i interleukina 1. Dwa obecnie dostępne inhibitory TNF-a: etanercept i infliksimab mają różną budowę, ale oba wiążąc się z TNF-a zapobiegają jego przyłączeniu do receptorów powierzchni komórek. Obecnie prowadzi się badania nowych leków, wśród nich antagonisty receptora interleukiny 1 oraz przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko TNF-a i może także innym cytokinom.
Często już po kilku pierwszych dawkach etanerceptu lub infliksimabu objawy choroby wyraźnie się zmniejszają. W ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia może dojść do znacznego zmniejszenia tkliwości, obrzęku i sztywności stawów oraz poprawy ich czynności, a po roku leczenia do zahamowania postępu zmian radiologicznych.
W opisywanym przypadku logicznym wyborem wydaje się etanercept z uwagi na to, że jest podawany podskórnie, a chory już podawał sobie podskórnie metotreksat. Mimo to pacjent musi zgłosić się do gabinetu na sesję szkoleniową, podczas której pielęgniarka pokazuje, jak nabierać lek do strzykawki, jak wybierać i zmieniać miejsce podawania leku i jak wstrzykiwać. Chorego informuje się o możliwych powikłaniach. Pokazuje się też szkoleniowy film na wideo zrealizowany przez producenta leku.
Chorzy, którzy nie chcą lub nie są w stanie wstrzykiwać sobie leku podskórnie, akceptują zwykle leczenie dożylnie podawanym infliksimabem. Z początku co dwa, a następnie co osiem tygodni zgłaszają się do szpitala na wlewy dożylne.

Przypadek 3: Leczenie
Rozpoczęto leczenie etanerceptem w dawce 25 mg podskórnie dwa razy w tygodniu. Mimo niewielkiego rumienia, swędzenia i obrzęku w miejscu wkłucia nie przerwano leczenia i po czterech tygodniach nastąpiła wyraźna poprawa kliniczna. Z biegiem czasu miejscowe działania niepożądane pojawiały się rzadziej, po czym zupełnie ustąpiły. Kontrolne zdjęcie rtg wykonane po roku leczenia potwierdziło zahamowanie postępu choroby.

Miejscowe objawy niepożądane obserwowane przy wstrzyknięciach podskórnych etanerceptu są łagodne i mają tendencję do samoistnego ustępowania. Jeśli chory kontynuuje podawanie leku, zwykle zauważa, że reakcje są coraz słabsze, a z czasem zanikają całkowicie.
Innym możliwym działaniem niepożądanym jest upośledzenie układu odpornościowego. Chorzy leczeni etanerceptem nie są bardziej narażeni na zakażenia, ale jeśli dochodzi do poważniejszych zakażeń, należy przerwać podawanie leku do czasu ozdrowienia. Obserwowano trudności z wyleczeniem zakażenia, jeśli nie przerwano podawania etanerceptu, zwłaszcza u osób starszych lub z chorobami współistniejącymi.
Ponieważ opisywany chory nadal przyjmuje metotreksat, wymaga okresowej kontroli czynności wątroby i wykonywania pełnej morfologii. Leczenie etanerceptem nie wymaga dodatkowych kontroli.
Jeśli, tak jak u opisywanego chorego, po 6-9-miesięcznym leczeniu widoczna jest znaczna poprawa, można rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu z 20 do poniżej 15 mg tygodniowo czy nawet zupełne wycofanie leku. Metotreksat należy odstawiać powoli i ostrożnie, ponieważ w pewnych przypadkach zmniejszenie dawki może spowodować ponowne zaostrzenie choroby.

Piśmiennictwo:

1.       Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: A randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 354:1932, 1999.

2.       Matteson EL. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 75:69, 2000.

3.       Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 130:478, 1999.

4.       O'Dell JR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334:1287, 1996.

5.       Pincus T, O'Dell JR, Kremer JM. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A preventive strategy. Ann Intern Med 131:768, 1999.

6.       Strand V et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 159:2542, 1999.

Komentarz

John S. Davis Iv, University of Virginia

Na przykładzie trzech chorych dr Genovese dokonał dobrze uzasadnionego i jasno zarysowanego omówienia współczesnych strategii leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Większość reumatologów i lekarzy pierwszego kontaktu zdaje sobie sprawę z często szybko postępujących zniszczeń spowodowanych chorobą, a co za tym idzie Đ z potrzeby wczesnego wdrożenia środków modyfikujących przebieg choroby. Dostępność co najmniej trzech stosunkowo bezpiecznych leków, które mogą zahamować postęp choroby u wielu chorych poprzednio opornych na leczenie, całkowicie zmieniła podejście do leczenia. Jak słusznie zauważył dr Genovese, w wielu przypadkach główną przeszkodą w leczeniu nie są problemy natury medycznej, lecz finansowej Đ otrzymanie zgody ubezpieczyciela na zastosowanie nowych drogich leków.
Przypadek pierwszej opisanej chorej, 44-letniej kobiety, stanowił diagnostyczny dylemat. Mimo wywiadu klinicznego i odchyleń w badaniu przedmiotowym nie oznaczono w surowicy czynnika reumatoidalnego ani przeciwciał przeciwjądrowych i nie wiemy, czy były jakiekolwiek odchylenia w badaniu rtg. Decyzja o rozpoczęciu leczenia metotreksatem już po pierwszej wizycie była swego rodzaju wyrokiem. Ja spróbowałbym zastosować dostępny na receptę niesteroidowy lek przeciwzapalny w pełnej dawce z dodatkiem kilku miligramów prednizonu każdego ranka i sprawdziłbym zdjęcia dłoni i nadgarstków w kierunku obecności sygnałów osteoporozy okołostawowej. Jeśli zdjęcie rtg byłoby prawidłowe, zadowalające byłoby prawdopodobnie kilkutygodniowe leczenie pełną dawką niesteroidowego leku przeciwzapalnego lub małą dawką kortykosteroidu. Przy minimalnych zmianach na zdjęciu rtg (na przykład łagodna osteoporoza) mógłbym zacząć terapię hydroksychlorochiną z uwagi na jej duże bezpieczeństwo (należy tylko wykonywać kontrolne badania oczu) i niewielkie objawy niepożądane. Jeśli zdjęcia wykazałyby obecność nadżerek, także rozpocząłbym leczenie metotreksatem, z szybkim zwiększaniem dawki w razie potrzeby. Jeśli zapoczątkowane leczenie hydroksychlorochiną okazałoby się nieskuteczne, na każdym etapie można dodać metotreksat lub sulfasalazynę, ale metotreksat wydaje się bardziej skuteczny.
Wielu reumatologów włącza kwas foliowy od początku leczenia metotreksatem. Wydaje się, że poprawia on bezpieczeństwo leczenia tylko w niewielkim stopniu zmniejszając jego skuteczność. Nie można też nie doceniać znaczenia edukacji chorych. Wymaga to od lekarza i personelu czasu, ale jest sprawą zasadniczą.
Dr Genovese słusznie zwraca uwagę na znaczenie inhibitorów cyklooksygenazy 2 i innych leków oszczędzających błonę śluzową żołądka. Jak zauważył, inhibitory cyklooksygenazy 2 nie są skuteczniejsze niż niewybiórcze niesteroidowe leki przeciwzapalne, ale powodują mniejsze szkody w obrębie błony śluzowej żołądka.
Innym doraźnym postępowaniem, o którym należy pamiętać, kiedy zajęte są jeden czy dwa stawy, jest dostawowe podawanie kortykosteroidów. Iniekcje podane raz czy dwa mogą przynieść rewelacyjną poprawę na wiele tygodni lub miesięcy. Należy się zawsze upewnić, czy nie ma zakażenia w stawie.
Drugi przypadek opisany przez dr. Genovese
obrazuje problemy, jakie mogą się pojawić, jeśli u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów nie wykonuje się okresowo kontrolnych badań radiologicznych. Zdjęcia rtg stawów zajętych procesem chorobowym pomagają w ocenie wszystkich chorych z podejrzeniem toczącego się aktywnego procesu chorobowego. Gdyby wykonano je u opisanej chorej, obraz postępującego niszczenia stawów skłoniłby do znacznie wcześniejszej, bardziej zdecydowanej interwencji terapeutycznej.
Zazwyczaj najbardziej podatni na destrukcję stawów są chorzy z czynnikiem reumatoidalnym w surowicy. U opisywanej chorej jednak go nie wykryto. Hematokryt 39,1% był nadzwyczaj dobry jak na osobę z aktywnym zapaleniem stawów, ale może jest ona palaczką. Znaczniki ostrej fazy (leukocyty, płytki krwi, opad i białko C-reaktywne) nie muszą być podwyższone u chorych z aktywnym zapaleniem stawów, zwłaszcza w wieku podeszłym. Czasami pomocne jest pobranie i analiza płynu synowialnego, który powinien wykazywać cechy aktywnej choroby.
Trzeci opisywany przypadek przedstawia specyficzne problemy leczenia metotreksatem. Zmiana sposobu podawania metotreksatu na podskórny często eliminuje niepożądane objawy żołądkowo-jelitowe obserwowane przy leczeniu doustnym, i co zdumiewające Đ ta forma leczenia jest tańsza. (Jak zauważono, chory prawdopodobnie powinien był przyjmować kwas foliowy od początku leczenia).
Opisany chory jest odpowiednim kandydatem do leczenia etanerceptem. Podobnie satysfakcjonujące wyniki mogłoby przynieść zastosowanie infliksimabu. Oba te leki wydają się bezpieczne, chociaż ostatnio pojawiły się doniesienia na temat reaktywacji zakażenia mikobakteriami i możliwości istotnej cytopenii. Pod uwagę należy też brać ewentualność neuropatii. Nie wiadomo, jak długo należy stosować etanercept, ale wydaje się oczywiste, że po jego odstawieniu zapalenie stawów ponownie się uaktywni.
Najpoważniejszą przeszkodą w leczeniu rzs w Stanach Zjednoczonych są koszty. Towarzystwa ubezpieczeniowe z konieczności ograniczają zezwolenia na stosowanie nowszych leków. Coraz bardziej oczywiste są jednak dowody potwierdzające, że lepiej niż wszystkie inne leki hamują one procesy destrukcji stawów. Jeśli zatem w rachunku ekonomicznym uwzględni się ulgę w bólu i zapobieganie niesprawności, koszty te okażą się usprawiedliwione. Oczekuje się także, że dzięki nowym technologiom zmniejszą się koszty produkcji zarówno już dostępnych, jak i dopiero badanych leków.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów nadeszła z pewnością nowa epoka. Ogromne nadzieje stwarzają prowadzone obecnie badania wielu inhibitorów biologicznych, które mogą być stosowane same lub w połączeniach z innymi dostępnymi już lekami. W obecnej dobie, podobnie jak w przypadku dny moczanowej, reumatolodzy powinni być w stanie opanować rzs u większości chorych. Kiedyś może na podstawie profilu genetycznego można będzie już w chwili rozpoznania choroby ustalić optymalne postępowanie.

...