LEKI   NEUROLEPTYCZNE

I.                     Mechanizm  działania  leków  neuroleptycznych

II.       Podział   leków  neuroleptycznych  i  różnice  między  nimi:

a)                      typowe

b)                      atypowe

III.   Wskazania   i  przeciwwskazania  do  stosowania  leków  neuroleptycznych

IV.      Działania  niepożądane 

I.                     Neuroleptyki  -  duże  „trankwilizatory”

·         leki  przeciwpsychotyczne

·         wprowadzone  w  1952 r.  -  chlorpromazyna  (Fenactil)

·         siła  działania  neuroleptycznego  dla  chlorpromazyny  jest  równa  1,  siłę  dla  innych  leków  tej  grupy  wprowadzonych  później  ustalono   w  odniesieniu  do  tej  wartości

·         obecnie  siła  działania  jest  ustalana  na  podstawie  powinowactwa  leku  do  receptorów  dopaminergicznych  D2

·         wszystkie  neuroleptyki  z  wyjątkiem  promazyny  mają  podobną  skuteczność  przeciwpsychotyczną;  znoszą  objawy  wytwórcze  i  pozytywne  (omamy,  urojenia,  wrogość, dziwaczność,  zaburzenia  myślenia)  oraz  negatywne  (zahamowanie,  apatię,  zaburzenia  emocjonalne)

·         stosowanie  6  tygodni – poprawa  u  60%  chorych,  leczenie  jednocześnie  2 lub 3 neuroleptykami – poprawa u ponad  90%  chorych

·         niektóre  neuroleptyki  mają  działanie  przeciwdepresyjne – tiorydazyna,  lewopromazyna, chlorprotiksen, flupentiksol, sulpiryd;  inne  działanie  depresjotwórcze – haloperidol,  chlorpromazyna

·         niezależnie  od  siły  działania  przeciwpsychotycznego  neuroleptyki   mogą  działać  sedatywnie  (chlorpromazyna,  klozapina,  lewopromazyna,  tioproperazyna, zuklopentiksol)  lub  pobudzająco  (pipotiazyna,  sulpiryd,  penfluridol,  flupentiksol,  pimozid)

·         formy  klasyczne – tabletkowe,  formy  depot – do  wstrzyknięć  (do  leczenia  długotrwałego  u  pacjentów,  u  których  odstawienie  grozi  nawrotem  lub  nasileniem  objawów;  stosowane  co  2-4  tygodnie) 

II.                   Mechanizm  działania  leków  neuroleptycznych

a.         blokowanie  receptorów  dopaminergicznych;  większe  powinowactwo  do  receptorów  D2  niż  D1

wpływ  na  receptory  D2 – objawy  parkinsonowskie:   zahamowanie  ruchowe,  drżenie  mięśniowe,  sztywność  mięśniowa

wpływ  na  receptory  D1 – mniej  poznane, uważa  się,  że  ich  hamowanie  zmniejsza  powstanie  nadwrażliwości  receptorów  D2  i  związanych  z  tym  działań  niepożądanych - objawów  pozapiramidowych  (dyskinez)

b.         blokowanie  receptorów  alfa 1:  wzmacnia  działanie  przeciwpsychotyczne  neuroleptyków,  odpowiada  za  działanie  uspokajające  i  hipotensyjne

c.          blokowanie  receptorów  cholinergicznych  (M) – odpowiada  za  działania  niepożądane:  suchość  błony  śluzowej  jamy  ustnej,  rozszerzenie  źrenic,  zaburzenia  akomodacji,  wzrost  ciśnienia  śródgałkowego,  trudności  w  oddawaniu  moczu,  zaparcia,  tachykardia  zatokowa

d.         blokowanie  receptorów  5-HT – nie  jest  jasne  znaczenie  tego  działania,  być  może  nasila  wpływ  neuroleptyczny

e.         blokowanie  receptorów  H1 – działanie  uspokajające

f.           zróżnicowany  wpływ  na  stężenie  i  obroty  GABA 

III.                 Podział  neuroleptyków

·         Klasyczne – antagoniści  receptorów  dopaminowych  D2;

Wywołują  objawy  pozapiramidowe,  których  ujawnienie  się  zależy  od  siły  działania  neuroleptycznego;  długotrwałe  stosowanie  i  odstawienie  klasycznych  nlp  - ryzyko  wystąpienia  późnych  dyskinez

·         Atypowe leki  neuroleptyczne – selektywni  antagoniści  receptorów  dopaminergicznych, np. sulpiryd;

Nie  powodują  parkinsonizmu  dystonii  i  późnych  dyskinez,  rzadziej  niż  klasyczne  nlp  wywołują  akatyzje.  Objawy  niepożądane – wzrost  masy  ciala,  hiperprolaktynemia

·         Antagoniści  receptorów  dopaminergicznych  D2  i  serotoninergicznych  5-HT2,  np.  risperidon

Wpływ  na  receptory  5-HT  chroni  przed  wystąpieniem  objawów  pozapiramidowych

·         Antagoniści  wielu  receptorów,  np.  klozapina,  olanzapina

IV.                Nowoczesne  leki  neuroleptyczne

·         Małe  ryzyko  wystąpienia  objawów  pozapiramidowych

·         Skuteczność  u  chorych,  u  których  stosowanie  klasycznych  nlp  nie  przyniosło  spodziewanego  efektu

·         Brak  występowania  co  najmniej  dwóch  poniższych  objawów:

subiektywnej  dysforii

działania  sedatywnego 

     objawów  autonomicznych  lub  działania  kardiotoksycznego

     zwiększonego  wydzielania  prolaktyny

     dysfunkcji  seksualnych

     przyrostu  masy  ciała

·         Korzystny  wpływ  na  zaburzenia  funkcji  poznawczych

·         Chętniej  przyjmowane  przez  chorych  co  wpływa  na  korzystniejszy  przebieg  schizofrenii

V.                  Działania  niepożądane  neuroleptyków

1.                  związane  z  wpływem  na  oun:

-                      obniżenie  progu  drgawkowego – częściej  w  trakcie  leczenia  słabymi  i  niektórymi  nowymi  nlp  (olanzapina,  zotapina);  u  5-20%  chorych  leczonych  klozapiną  napady  drgawkowe  duże,  miokloniczne

czynniki  zwiększające  prawdopodobieństwo  wystąpienia  drgawek:

a.       szybkie  zmniejszanie  dawek  u  pacjentów  długotrwale  leczonych  klozapiną

b.       organiczne  uszkodzenie  oun  lub  współwystępowanie  padaczki

postępowanie:

a.        odstawić  lek  na  24  h,  wrócić  do  stosowania  dawek  o  połowę  niższych

b.        czasem  słuszne  dołączenie  leku  przeciwpadaczkowego:  kwas  walproinowy

-                      sedacja – częściej  podczas  stosowania  słabych  nlp  (chlorpromazyny,  lewopromazyny,  klozapiny);  pacjenci  rozpoczynający  leczenie  powinni  zostać  uprzedzeni  o  upośledzeniu  sprawności  psychofizycznej  (ograniczenie  prowadzenia  samochodu);  zwykle  stłumienie, senność,  pogorszenie  koncentracji  i  pamięci  zmniejsza  się  w  trakcie  leczenia,  ale  jeśli  utrzymuje  się  należy  rozważyć  zmniejszenie  dawki  lub  zmianę  leku.

U  osób  czynnych  zawodowo  i  uczących  się  wskazane  są  raczej  nlp  atypowe:  poprawiają  procesy  poznawcze

-                      pobudzenie,  niepokój – przy  stosowaniu  neuroleptyków  o  działaniu  aktywizującym  (flupentiksol,  sulpiryd,  pimozyd);  objawy  takie  można  opanować  stosując  domięśniowe  benzodiazepiny  (klonazepam,  lorazepam),  w  bezsenności (estazolam,  nitrazepam)

-                      ośrodkowe  działanie  antycholinergiczne (chlorprotiksen,  klozapina,  tioridazina,  lewopromazyna,  zuklopentiksol)  – zaburzenia  świadomości (stany  majaczeniowe,  sopor,  śpiączka),  zaburzenia  pamięci    

-                      depresje – jeśli  depresja  od  początku  choroby  to  lepiej  jest  stosować  neuroleptyk  o  działaniu  przeciwdepresyjnym  niż  kojarzyć  ze  sobą  neuroleptyk  i  lek  przeciwdepresyjny  ;  jeśli  depresja  polekowa / popsychotyczna  to  do  nlp  dołączamy  lek  przeciwdepresyjny  najczęściej  TLPD  rzadziej  inhibitor  wychwytu  zwrotnego  SI 5-HT

-                      objawy  pozapiramidowe

a.             ostre  dyskinezy  wczesne  -  przypominają  ruchy  pląsawicze,  atetotyczne,  balizm

b.    dystonie  -  zazwyczaj  w  ciągu  pierwszych  5  dni  leczenia  napadowe  skurcze  mięśni  połączone  z  usztywnieniem  i  ruchami  mimowolnymi,  dotyczą  przede  wszystkim  karku,  tułowia,  odsiebnych  części  kończyn,  zmuszają  chorego  do  wykonywania  nagłych,  powtarzających  się  ruchów  lub  przyjmowania  nienaturalnej  postawy;  częściej  u  młodych  mężczyzn  leczonych  po  raz  pierwszy  nlp

c.          parkinsonizm  -  akineza,  sztywność  mięśni,  drżenia,  ślinotok,  łojotok,  zlewne  poty,  wzmożenie  napięcia  mięśniowego  typu  koła  zębatego,  przygarbiona  sylwetka,  chód  niepewny  drobnymi  kroczkami,  monotonna,  dyzartyczna  mowa,  spowolnienie  ruchowe,  grubofaliste,  rytmiczne  drżenie  palców  rąk;  pojaiwa  się  w  ciągu  pierwszych  3  m-cy  leczenia,  u  około  20%  pacjentów;

czynniki  zwiększające  ryzyko  wystąpienia  objawów  parkinsonowych:

-                      stosowanie  jednocześnie  kilku  nlp  lub  łączenie  neuroleptyku  z  solami  litu

-                      stosowanie  dużych  dawek,  silnie  działających  leków  nie  mających  powinowactwa  do  receptora  serotoninergicznego

-                      2 x częściej  chorują  kobiety: młode  lub  po  50  r.ż

d.        akatyzje  -  20 – 50%  leczonych,  po  kilku  dniach  leczenia

poczucie  wewnętrznego  niepokoju,  uniemożliwiające  usiedzenie  w  miejscu,  spokojne  stanie,  leżenie,  połączone  z  drażliwością;  jest  stanem  bardzo  uciążliwym,  zniechęca  do  leczenia,  może  być  przyczyną  agresji  i  prób  samobójczych

e.  późne  dyskinezy  -  u  20%  chorych  przyjmujących  nlp  przewlekle,  po  5  latach  leczenia  w  każdym  kolejnym  roku  prawdopodobieństwo  ich  wystąpienia  wzrasta  o  4-5%;  nieregularne,  mimowolne  ruchy  hiperkinetyczne  mięśni  mimicznych,  policzków,  powiek,  ust,  języka  powodujące  układanie  ust  w  ryjek,  chrząkanie,  zgrzytanie  zębami  (bruksizm);  mogą  też  dotyczyć  mięśni  kończyn,  tułowia,  miednicy,  szyi 

czynniki  zwiększające  ryzyko  wystąpienia:

-                      kobiety  w  starszym  wieku,  z  organicznymi  zmianami  oun

-                      przerywane  stosowanie  neuroleptyków 

-                      stosowanie  neuroleptyków  w  dużych  dawkach

2.                  złośliwy  zespół  neuroleptyczny

·         poważne  powikłanie  leczenia  neuroleptykami

·         występuje  u  około  1%  chorych,  w  5-20%  przypadkach  kończy  się  śmiercią

·         obraz  kliniczny:  akineza,  sztywność,  hipertermia,  zaburzenia  układu  autonomicznego:  wzrost  ciśnienia  tętniczego,  tachykardia, ilościowe  zaburzenia  świadomości

·         najczęściej  po  kilku  tygodniach  leczenia,  czasami  po  kilku  latach

·         objawy  narastają  w  ciągu  1-3  dni,  utrzymują  się  ok.  7  dni,  dłużej  jeśli  stosowano  formy  depot

·         częściej  u  młodych  mężczyzn,  w  psychozach  z  zaburzeniami  nastroju,  u  chorych  z  organicznymi  zmianami  w  oun,  schorzeniami  somatycznymi  lub  odwodnieniem,  w  trakcie  leczenia  skojarzonego  z  litem  lub  karbamazepiną, gdy  szybko  zwiększano  dawkę  nlp

·         powikłania  ze  strony  układu  krążenia,  oddechowego  i  nerek  mogą  być  przyczyną  zgonu

3.                  ze  strony  układu  krążenia:

-                      ortostatyczne  spadki  ciśnienia – związane  z  hamującym  wpływem  na  receptory  alfa 1  oraz  na  ośrodkową  regulację  ciśnienia;  częściej:  słabe  nlp, pacjenci  w  starszym  wieku,  osoby  przyjmujące  leki  moczopędne  lub  obniżające  ciśnienie

-                      działanie  kardiotoksyczne – silniej  słabe  nlp:  tioridazyna,,  pimozid,  klozapina,  chlorpromazyna);  większe  prawdopodobieństw  u  osób  z  przebytą  chorobą  układu  krążenia  i  w  podeszłym  wieku;  zapis  EKG  przed  rozpoczęciem  leczenia  i  co  3  m-ce  w  jego  trakcie  

4.                  zaburzenia  hematologiczne:

-                      klinicznie  nieistotna  leukopenia,  eozynofilia

-                      niedokrwistość  aplastyczna  bardzo  rzadko  (remoksyprid)

-                      zaburzenia  krzepliwości  - zarówno  zwiększenie jak  i  zmniejszenie  krzepliwości  krwi

5.                  reakcje  alergiczne

-                      nlp  uczulają  na  światło  słoneczne  -  pęcherze,  obrzęk,  rumień,  przebarwienia  na  odkrytych  częściach  skóry  (ciemnoszare,  niebieskobrązowe)

-                      zmiany  degeneracyjne  siatkówki  i  soczewki  (pogorszenie  widzenia  wieczorem,  zażółcenie / zbrązowienie  obrazu)

-                      żółtaczka,  podwyższenie  wartości  prób  wątrobowych  (zmiana  leku  na  haloperidol  lub  pochodne  tioksantenu) 

6.                  zaburzenia  metaboliczne  i  endokrynne

-                      hiperglikemia

-                      wzrost  uwalniania  prolaktyny

-                      zaburzenia  sprawności  seksualnej:  anorgazmia,  spadek  libido,  zaburzenia  wzwodu  (23-54%)  i  wytrysku  u  mężczyzn, 

VI.                Przeciwwskazania

a. klasyczne  nlp.  -  choroba  Parkinsona,  nowotwory  sutka  z  hiperprolaktynemią,  przebyty  złośliwy  zespół  neuroleptyczny

b.             względne:

-                      przebyta  leukopenia  polekowa  (klozapina)

-                      miastenia,  jaskra  z  wąskim  kątem  przesączania,  przerost  gruczołu  krokowego  (klozapina,  lewopromazyna,  tioridazyna,  zuklopentiksol);  słabe  /  brak  działania  cholinolitycznego:  risperidon,  sulpiryd,  penfluridol,  haloperidol,  pipotiazyna

-                      przebyty  złośliwy  zespół  neuroleptyczny  (bezpieczna – klozapina)

-                      choroby  serca  (tiorydazyna,  pimozyd,  klozapina)

-                      padaczka  (klozapina,  pochodne  fenotiazyny  i  tioksantenu)

-                      uszkodzenie  wątroby

Inne  przeciwwskazania  względne:

Uszkodzenie  nerek

Niewydolność  krążenia

Świeży  zawał  mięśnia  sercowego  i  zaawansowana  choroba  niedokrwienna  serca

Ostra  niedokrwistość

Niewydolność  szpiku

VII.              Charakterystyka niektórych  atypowych  neuroleptyków 

KLOZAPINA

·         słabe  działanie  dopaminergiczne,  działanie  serotoninergiczne  i  cholinolityczne

·         wprowadzona  do  lecznictwa  w  1972 r  (Szwajcaria  i  Austria).

·         szybsze  uspokojenie,  stłumienie  napięcia  psychotycznego,  lepsze  działanie  na  objawy  negatywne

·         od  1992 r.  wskazania  ograniczone  do  psychoz  schizofrenicznych,  w  których  inne  leki  okazały  się  nieskuteczne,  albo  n...