cukrzyca typ 1.PDF

Adam Ktowski

tjrpu 1 wytlywa si przeciwciala przeciwo s-lty8ercE wysp

b-zustkowych [7-9|. Przi'wleHy proces olszczea Lomrek p

stpowo znniojsza ilo wydzielalei insuliny, prowadzc

w koosekwencji do iei deficytL KliDiczue bja!9y cboroby po'

iawiai si zwylte przy rrszkodzeniu 8tHo96 tomrelp (przy

wsplistnieuiu insulinoopomoci Dawet pr'y Enieiszyrd aisz-

czeniu). okres przedtlinicay nalczciejtrwa kjlla' Lil}ana.

cie lar' powoduic wyspieD.ie oto.u &ieci w wieku

5-15 lat (cutityca typu 1A)- Autodestntlcia wysp tt-tustko

wych moz tate bw.a zoacaie .tlui.ptowadz4c do ujaw.

DieEia 6i choroby u osb po 35. rolu j'cia (cu}r.yca 8uto.

inaqq6togiae

dqp5l)rch ;IrrD,on!

oul',im.r^e dio.

.tes o/odu'ts) (1o, 11l.lub podtpor.bardzo szyblo ftilla

a.-r'i g"a i p.;a^i a"-i""-1i Lonre.rf przed

(o&4fc

-l- ---:

uasa|@.nEk p

t00{

Mddtovrc porinty *at{

olrdE.'c pieilsai Ey

3.ls!C hsdity

objawy

tric-r'le

cuk lycytypu I

I Ptwou c

u* (v!o*.{e)

irya...r.t.l. ra'y .:",oiu o/klycytyw 1ttdlu!n'odc!.6gt..a (anodyfd(otrJp

tzl)

.fn

-r-

--L

{(\

7.1.2.

lnicjacia

autoagresii

orazpo polczeniuczstecfki87 zanty8enemCD28 (ryc' 7.1.3 ).

Jedn z wlaciwoci

aktywnych limfocytw T jest produkcia

i sekrecja limfokin' za porednictwem ktrych w}.wieraione

dzialanie cytotoksycznena komrki p [14]' Przy udziale tych

mediatorw [glwnie interferon 7 (IFN'y]' IL.z] aktyrvujone

take inne komrki immunolo8iczne do mi8racji Imakrofa3i'

komrki NK {notural kjller))i produkcji cytokin: cz}.nnika

martwicy guzaa (TNF-i7, lumor necrosis foctor a),IL-12,IL-18

(makrofagi' komrki p] lub bezporednic8odzialania c]lotok-

yczne8o(limfocyty cytotoksyczneCDB+' kom.ki NKJ, co

potgujcstopieniszczeniakomrek p. Ponadtoaktyr,;ne

Ze wzg|c1una bezobjawowy okres przedkliniczny, brak

moliwoci pobrania do badamaterialuz wysp trzustkowych

in yiyo natufaczynnik!.inicjujcychprocesautoa8resjioraz

mechanizmy powoduiqce wybi(ircze nisfczenie komrek p

u chorych na cukrzyc typu 1 nie sdo koca znane.

Klasyczny ',kopen-raski model'' pato8enezy cukrrycy t}pu 1

(ryc' 7.1.2)suBeruje,earrtofeaktywne

limfocytyT i autoprze-

cira'cialapojawiaisidopieropo uszkodzeniuwf/sptrzustko.

wych przez czynniki inicjuice [12l' Wedlu8 tlvrcw tei teo.

rii ._ Jorna Nerupa i wsp. ze Steno Diabetes Cenle. w proce-

sie indukowania autoantygenwna powierzchni komrek p

mrlgq bra udzial zarwno cz1mnikipochodzenia \,l'ewn|rz.

ne8o (cytokiny' wolne rodniki), jak izewntrzne8o(np' wiru.

sy,toksyny' skIadnikipo''wienia)'Autodestrukciakomrekp

wysp trzustkowych nie jr:st spowodorvana poiedynczym pato-

genem, lecz jest skutkiem dynamicznei nier]'l'nowagiwielu

czynnikw J13]' Uwolniony autoant}'8en

lim'

foc}'ty T zwrotnie stymuluj komrki prezentujce ant}'8endo

ekspresjiczsteczekIl klasy MHC. W efekciedochodzi do na-

cieku w],sptfzustkou'vchkomrkami mononuklearnvmi (ln.

su/ilrs) [12].

',Model kopenhaski.' zakada,e proces autoimmunologicz.

ny jest inicjowany rt'komrkach p wysp trzustkowych' Inni

badacze ulvaai'eobecnoautoreakt}.wnych

limfocytw

jest skutkiem defektu mechanizmw regulacyinych ukiadu

immunoiogicznego iub nieprawidlowej negat!'wnej selekcji

autoanty8enww 8rasicy [15, 16l'

Wedlu8 hipotezy Ha-frisona i Hone]rmana kluczorv rol

w rozwoiu cukrzycy t}?u 1 moeod8rywa take 8enet},cznie

uwarunkowany defekttolelancji antygenw pokarmolrrych'spo.

wodowany nieprawidlow funkcj ukladu irrrmunologicznego

bonluzorr1chprzelvodu pokarmowego (MAIT' mucoso.osso.

ciated ]ymphoid tissue] {13' 17l. U osb posiadaicych okelo-

ne allele ukladu HI.A czcieipoiawia si nieprawidlowa odpo'

wied immunologiczna na anty5iny doustne' w prypadku

iest nastpnicprze.

clr\'yt}.wanyi przetwarzany przez immunokompctentne ko.

m.ki prezentuice antygen (Arc, ontiqen prcsenting cel]s),

glwnie przez makofagi i komrki dendrlyczne. odby.wa si

to plzy udziale obecnych na powierzchni APC anty8enw II

klasy HLA (ryc. 7.1'3).Decydujqcrol w rozwoiu komrko-

wej odpo!!'iedzi immunologiczne;. odgrywajq limfocyty pomoc.

nicze T {6]. Rozpoznajone przy8otowanyprzez komrki APC

anty8en za pomoc receptor$' TcR (T ce,1,1

lcepro.), co pro.

wadzi do ich akt}.wacii.Kostymulacja sygnatu odby'wa si dzi.

ki intefakcii anty8nu cD40 na APc z cD154 na limfocycie T

LrmlocytyTlrI

tas L <--------) Fas

tL_2

Afilygen

INF-1

Ceramidy

MAP knaza

OO\

-------.

lL-1P

tL-12

tL-18

Apoptoza

-..._.

TNF-a

NO.T

ril

lNFl

-f @)

t]s.kodf

?|. la.UchaD|lA

r NAD

\,/

LinrlocWC08

J akonilafy. J ATP

Nekoza

pre\senting

cells| -komrki prezent!ice

RYcina7.t'2.Polencja|ne

mechanizmy

induk!ice

apoptoz/nekroz

komrekpwysptlustkowych'

APc (anl'oen

antygen;

.- iniede|ony|INF'<, |tumor necrosls|aclord) -

|NF1 Iin|efler1l,

czynnikmaltwicyguzaa

221 |

clr(tzYc

MHC

r.".n

-----------:s_-

turtoantygen:

insulioa

ll.

gtl 4

t_,t-

Urnlocyt T

il*@

,<'w;-t

PrPN2z

typu .| iest warunkowan'prrez

polbfpla)' pnyczyn.

e|ehdalaniawielu oenw (p.edyspozycla

do rozwoiu

cukr.ycy

nyc|na7.1.3.Prdyspofycl.oenetycma

v|tlR qen'

T (geny

||ldy ttt c1L^-4.

prezenfuicych

(APc)orau

lim|ocyt|v

antygen

geny koduice

tiajkazwi{aner aldywaci

komrek

rotoogryw4

louczow

bsuliny, PIPN22)

apoptoz, insttlooporno oraz rbatcia autoimmunolgicz

na skierowana przeciwkoantySenom wysp trzustkowych

czynBikiem iliciujcym i niezbdnym do rozwoju tych pro

cesw iest wedlug Wilkina nadmiema masaciala, a rnica

midzy typem t a t}Tem 2 crrkrzycy wyni}.a Jedyoie z temp"

destrukcii komrek p wysp trzustkouacb.w podgnrpieosl.]

genetyczniedo tego predysponowanych proces destrukcii Lo'

mfekB jest przyspieszony ptzez tozwi reakcjiautoimmuno'

logicznei' przyczyniajcsido ujawnienia obrazuklinicznegcl

charakterystyczne8o dla cukrzycy typu 1.wedlu8 tj hipotez]

insulinoopomo zwizar|az nadmiaremtkanki tiuszcf o.l!e

wczesnei eksporycii na obce Satunkowo antygeny (mleko kro'

wie' bialka rolime) nieprawidlowo fuciouuicy' aiedojrzaly

uktad MALT moe generowa realcj immunizacyin [17].

A]ternat}.\^'na

hipoteza sugenrie nieswoisty lt?}'w rnych

czynoikw inicju;cych na zaburzenie immunologicznej kon.

troli tolerancii h'lasnych antygenw {b-vso

nder activotion) po.

przez oddzial1"wanie na rwnowa8 cytokino!v, nies\voistq

aktywacj komrek cytotoksyczlych czy hamowarlie limfocy.

tw re8ulatorow]rch [1' 18' 19].

Innym sposobem wyianienia mechanizmw inicio\lania

autoa8lesji jest teoria molekularnej mimiky, opie.ajca si na

istnieniu Lrzyoi'eiodpowiedfi immunolo3icznej ReaLcia

immunologiczna, pierwotnie skiero!vana przeciivko obcemu

Pato8enolvi' na s|utek podobiestwa epilopd!v palo8Pnu do

anty8cnw komrek B tlzustki prowadfi rt'efekciedo niszcze.

nia n.l.'rsnych komrek [1B-20]'

tV ostatninrokresie co.az r,!igcelz\(olennik\\' zyskujetd]'i0

,,hipotoza akceleaalora" zaproponowana przez Tecence'a l\'il_

kina, sugerujca',r'splne podloepatogenet}'cznecukrz!'cy

t}Tu 1 oraz cukrzyc y typu 2 |zo' 21]-zaklada ona. etrz1' pro.

cesy prolvadz do -przyspieszenia', apoptozy kom.ekB 1r}'sp

trzustkowych, pyczynia|c si do niedoboru irrsuliny i uiaw-

Dinia

ju nabardzowczesn}'Tn

etapie!ciJ

wisceralnej,wystpujca

i./lubnoworodkowe8o)'iest niezbdnym czynni.

kiem rozwoiutake cukrzycy t}Tu1 [2' 21l.

(podowego

nikw genetycznych

RoIa czyn

7.1.3.

Pierwszych dolt'odw na i5tnienie predyspozycii 8enet}'cz

neido cuLrzycy typu I dostarczyly obserwacieo 2-10-Lrolni

czstszym jej wystpowaniu u oboj8a blinit jednoiajo$-a'ch

w porwnaniu z blinitami dwujajow]'Tni oraz badania uJka

zuice wiksz zachorowalno na t chorob u krewn\'ch

chotoby: konstytucjorralna podatnokomrek p na

,/---

''---^1

?.8 .--''.'-'---.:

moP^ToGENzA qJKFzYqY

I stopnia osb z cukJzyc tj.pu 1 [6, 22]. Ryzyko zachorowania

,,drugiego'' z blinit jest cile uzalenione od czasu ujawnie-

nia si choroby u -pierwsze8o' z nich (probanda). Jeeli cu.

krzyca tJrpu1 t.rystpi u jednego z blinitprzed 5 rokiem ycia,

to ryzyko zachorowania drugiego przekracza 5096,podczas gdy

rozpoznanie po 25 roku ycia zmniejsza to ryzyko do ,yo I22l.

Dane epidemiologiczne wykazuj, e w populacji oglnej

ryzyko zachorowania wynosi 0,2-0,496, u dzieci matek z t

chorob okoo 2-3%, zwiksza'c si w przjryadku cukrzycy

u ojca do 5_s%. Naley jednak podkeli, e zlaczrla wik-

szo (ponad 85.) osb, u ktrych rozwija si cu}rz'rca t)rpu l.

nie ma w wlrwiadzie rodzinnym tei choroby, a predyspozycia

8enetycznaiest w}'nikiem,,skojazenia''prodiabelogennych

alleli pochodzcych od oboiga rodzicw.

obecnie wiadomo, esklorurodo rozwoju cukrzycy t}pu 1

jest uwarunkowana dziedziczeoiem poligenowym - badania

cale8o Senomu przeprowadzone pod koniec lat 90. XX wieku

sugerowaly okolo 20 'loci wykazuicych zwizek z ryzyk|em

chofoby(tab.7'1.1),przy czym zaobserwowaooistotnerni'

ce midzy badanymi populaciami [23-26]. Wsplna brytyjsko.

-amerykaska ana|iza sptz'e6blisko B00 rodzin multiplek.

sowych (t|.z dwjk dzieci chorych i dzieckiem zdrow1.rn)po.

twierdzila znacfe[ie 7 regionw w genomie wykazuicych

zwizek z cukrzyc t}Tu 1 zlokalizowanych na: chlomosomie 6

- tDDMl (LOD = 65,8)oraz IDDMIs (LOD = 2,36),chromo-

somie 11 w ,locusgenu insuliny (LOD = {,28), chromosomie

1qa2 {LoD = 2,2), chromosomie 2 w rcgionie 8enu cfl.4

(LOD = 2,621,chromosomie10 - IDDM'10(LOD = 2,8)i chro-

mosomie 20 w lousD16s3098 {LoD = ,13) |2a|,

7.1.4.Rola ukladuHLA

Nie ulega wqtpliwoci. edominujc rol w dziedzicze.

niu predyspozycji do rozwoju cukrzycy tJTu 1 odgD,.waregion

Hl.A na chromosomie 6 (1ocusDDM1)' Uwaa si, e 8eny DR

i DQ II klasy HLA sodpowiedzialne w oko|o o_1oyoza ryzy.

ko wystpieniachoroby |z5 27).

Naibardziej prawdopodobnymi .,genami kandydatami" tego

regionu sgeny DQA1 i DQBl' kodu;.qceczqsteczk (sklada-

j4c si z 2 acuchw: a i p) uczestniczcq w procesie rozpo-

aawania i prezentacji antygenw limfoc}'tom T [28, 29].Istotn

cech genw ukladu HI-, utrudniajc lokalizacj rzeczywi.

stego locus choroby {8enu, ktre8o defekt funkcjonalny warun'

ilat*abca,'

r00Ml

IDDM2

IDDM3

t00M4

t00M5

IDOM6

tD0Nt7

r00M8

IDOM9

t00M10

i00M11

toDM12

lD0Mr3

IDDM15

IDDMl6

l0Drlt17

100M18

Lolali!.ci.Y lcnomic

6p21

t1p15.5

wst'nil L00

landydaci'

HLA.OO.

"Geny

65,8

4,28

2:5

DR, DP

VMH{inuinsuliny,

lGF2

15q26

'11q13.3

FAOD,

GALN,LRPs

2q32

6q25-q27

3q13

10p11-q1t

14q21-q31

2q33

2q31'q35

6q21

1.96

1,2

2.62

1.8-3.6

1,1

2.8-3,6

3,22

1,2

2,36-4,8

1,1

IUSP

zNF236

Neuro/BEfA2,

GALNT3,

lL-1

c080, cD86

GAD2

ENsA'

sL.1

cTL,

{. cDzB

tA,2

tGti

r0q25

5q33-q34

16q22-q24

1q42

1725

1,56

2,16

tL-128

2,2

1.81

19q11

1,8

22Bl

Cc ':l',:roL;,, r' ,i ujr\vi5i. n 'i 1r -r1)i1':r:tI

sprzew obrbie badanegoregioou,polegajcena wspl.

nym dziedziczeniu 8enw zlokalizorvanychw ',bliskiej'' odle-

8oci (analizowany fra8ment DNA rzadko podlega rekombi.

nacji genetycznet) 130j.

Patomechanizm,,protekcyjncgo

^L.jepredysp..',1r:;r-

cho-r ch n'r r--'rknce t\Du 1 ai Lr32o./.ohserlvo!."'ano

dlowoci metabolizmu wglowodanw (IFG' IGT),

jednak nie z obecnocia!rtoprzeciwcial' ale z

ci {ocenian na podsta!'iel^.skanikaHot!-R) |50].

oceniajc rol dot}'chr;zas

poznanych genw ukladu

w warunkowaniu pred},spozycji do cuk-rzycytypu 1' nale\

pamita o tak z||anyfi ,.eIekcie rodzinn',m DR3DR4,, (rekrrj

ve DR3/DRa pomdoxl [51]. Posiadanie haplottpu wysokieg'r

ryzyka cukrzycy typu 1, to jest DRBl'04'DQ8,DRB t *0301.

.DQ2, pez bliskie8o krelnego osoby chorei wiesi z 1o.Ljot

nie wiksz}'mryzykiernchclrobyniu osb Z |ymi s.]]j..'n]i

lelami DR i DQ rvpopuLacji oglnej.Najnorvszebadania sug..

rui' e jes( to wynik posiadaniaprzez czionkw rodziny t;l

kiclr samych ll'ariantw genetycznych take lv obrbie inrrycl:

8enw re8ionu Hl-{ (np' 8enu DP' tvIICA cz}'genw koduja

cych cytoklnyl [52 5{].

W wielu badaniachlwkazano rwnie. e r1'zyko gene

t}czoe roz\l'ojucukrzyc}rtypu1 (!vtym stopieekspresji allir|.

regionw DR i DQJ moetr-'-modulowane przez allele zmien

ne j liczb-!' tandemo$J'ch porvtrze ( \,i.l'.I.R.roriob1e nurn.:;

of tandem.epeots)zlokalizowanena chromosomic 11pt_

(IDDNI2]lv obrbie reqionu koduiqcego insulio oraz p.zt]:'

poiimorfizm /G rr,eksonie ,l senu CTLA'{ na chromosonri

2q33 (lDD\l12) 122. ss-s81.

lub,.pro-diabetogennego'

wpl}1!u poszczegdnych a[d) nie iel! jednak do kDca znany'

Badaflia midzy innymi Celuka i !\'sp'oraz Nepoma i wsp.

sugcrujqzaleno

zdolnociwizania frag.nentwautoanty-

genrv przez bialka lI klasy lI1-A z predyspozycj do cukrzycy

typu 1 lub ich wacirvociami

protekc\'jnymi I3,l 33],

!vielu zwolennikw ma takehipotezasuge.uica,iallele

wykazujce ',diabeto8enne'' waciwoci

kodui w pozycii 57

lacuchap aminoku'as neutralny' na przykad alanin (przv nie.

obecnocikrvasuaspala8inowego - non.Asp.57),i.ubwarun'

kuiq obecno

ar8ininyw pozycji 52 lacuchaa [3.1. 35],zale'

nocitej' obserwo\\.anej

rv przypadku allelu DQL]1.0602,nie

potr'ierdzaj

allelu DQB1.0402'

ktry jest allelem rvysokiegoryzyka oraz allelu DQBl.0303'

w1lywajr:egrr

llyniki bada asoc|ac1jn-vch

na zrvikszerlie pred1spozyciiu, stopniu umiar.

korvanym. oba allelekoduiAsp rr'pozycji 57 I36-38]'

Badaniaprowadzonew.rn1'chregionachgeograficznych

lvykazaly,cistniejodmicnnocih.rplotvporvedotyczcedia.

betogennejroli pclszczeglnych alleli ukladu HL, zwizane

z rnicami raso\}miipopulacyjnr,mi 139' 40]' Naley jed.

nak podkrcli'ew populacii kaukaskiej efekt 8enetyczny jest

uwarunkowany posiadaniem tych sa]nvch lub zblionych ukla.

dw haplotpowych [.11' 42]'

lV dotychczasowych badaniach polskich najwiksze ry.

zyko cukrzycy lyptl l spordgenorv regionu DQ HLA wa

runkowala obecnoaIleIuDQB1.0302 oraz wystpowanie

haplotypw DQB1.02-DQA1.0301 i DQB1.0302'

-DQ41.0301, a dzialanie protekc)'jnewykazywaly allele

DQB 1 .0602 i .0603 o.azDQA1.0l02 [43 -{5]. spord alleli

genu DRBl najsilniejszecechy p.odiabetogenneposiadal ha-

pIotyp DRB1.03'DRB1.0{ [przy obecnoci allelu

DRBl'04011, podczasgdy allele DRBl'0.103 i DRBl'1501

wystpowaly stat}'stycznieczciej!v populitcji kontrolnej'

rr'arunku|ceiekt p.otekcyj.ny [- ] .5]'

Podobnic rv wielu krajacheuropejskich oraz !v badaniach

arncr1'kirskichw populacjikaukaskiejnajrviksze rvzvkocho.

roby wizaosi z posiadanienlhaplotypw DRB1.03o1.

.DQA1"0501.DQB 1.0201 (DR3.DQ]] orazDRB1.0..DQ,\1.03o

powtrze

7.1'5.PoIimor|izm

tandemowych

promolora

genu

insuliny

w okolo 1Oyoprzypadkrvpredyspozycia do rozwoju cu

krzycy typo 1 jest warunkolvanaprzez lacus lDDN12, zident)

fikowany na chrommomie 11p15.5 jako poiimoriiczny frar

ment sek\^'eocjiminisatelitarnych(VNTR) poprzedzajcy 8el.

insuliny 126' 59].Polimorfizmtegofragmentuwynika z rne

liczby tandemowych powt.ze nukleotydowych' Poloeni.'

!'sdsiedztl^'ie

promolora 8enu insuliny su8eruje''cmoileo|

rtplywa na ekspresjgenuinsuliny lub gen'v ssiadujcyc}:

(h] droks! Laz-l t).roz)n}.insulinopodobnego cz\.nnika ll.zrostu :

[60_62]. u'-vkazano' e polimoriizm tande roivvch po!.trzcI

(\ .'-TR)klls'v I (26-63 po(.trze) jest z$'iaZan-\'z ryzykiell

rorrvoju cukrzlcv typu I, podczas gdl,allele VNTR klasy II;

(1.0 210 powtrze)majwlacirvoci

',ochronne''. JedI).,

z hipotez su3erllje, cpredyspozycjado cukrz\'cy t}'pu1 zwi.r

zlna z IDD\12 moe bi !t,}'nikiemlvpyrru poLinrorfiznll

\'\TR na transir! pcjVinsulin)'rr'grasicr,,grlzierr czasie roz

v'oju zaro 1llcrve3o

.DQB1'0302 (DR{ DQl]]'a na'silniejszerviacirr'oci

ochronne

posiadaly alleleDQ.\1 '0102 i DQB I '0n02 l3 '1, ..16-491.

All,ilochfonn! DQil1 '0G01 \11rid,:uje

d.)minLL,.1cv

ef,:ktnad

i,lubrr'eu'cz':snynl dziccijt!\ i.]ob{)cno

\ \TR klaj.'IIlrrarunl.;jezrrikszonqtr.lnjIrJ'pjj

alI.ll.lni r1zvk;

\!'\s1':i)uiic

Z niilli \r'splnl: n.'j.Il lr'.rluniu'

tljnu i1]

i.l Ir:niejsz':

prllrrl.lprxIlllie"trro

cI.lrob-r'.

pr.:i !l\'m ni'-'j.jst

sllin\' i !1'z.ojl ekspresjimR\:\ in.;ulin!'

l']:]l str!.)ruj.r

si'f

to j'rLlnrk o(rhf,)l)r

jt')Ili.r

crllol!ita, brr(r':r:rolrecrrr)i,]

hrplott'puDQ,i

p ld.'r'y'z.-lli':

proinsulin\'i insulin] u sIitsicy mo:

l < 1 '!) clr]|\.-hnJ cul'rz., (]

5t\\ il]|dZJ 5i'iu nit\ i.lliri,l3ood;r:t)r.r

j,? r\'obec tc,t.)ant) 3 .nu i l;rlk r-'kspanr,

I1]julinosptc\,licZnych linlfoc}.t!t' T' od3r1rvajc1,ch zasllJ

nl 'f rol \1 |ozN'UlucuLrz}'Lr

indukou..ll tol..-rarla

t\ lILl 1' ol)|]cnoc

tl]3'lIraplot.' 1lu ni':rr1'Llul:fd ndlolni.]jlobfjc'

nr;ci

inn1'chfornrcukrzyc;'. lv trdlcie skJi:lin3u do badania

DI).f.1!v 8rupie osb posiadajc}'ch hapLot-i'pochronny

DQ-\1 .0102iDQB 1.0602' bdc}'chbliskimi kr,lwnymi osb

l\ lJu l'

Aktualnie nic mona1yLlLlczy'e 1ocu5[unkcionaln.

!! tym re3ionieznajduje si !,rinnej pozy(]ji'lvykazano mir'

lzzo

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: