8 Prawdziwe źródfo nowotworów.pdf

Prawdziwe źródło

nowotworów?

Michael F Clarke i Michael W. Becker

Zdolność komórek macierzystych do przemiany w ztośliwe komórki nowotworowe

to poważny problem. Ich namierzanie i niszczenie może jednak okazać się

skutecznym sposobem walki z nowotworami

JEDNA Z TYSIĘCY komórek rakowych

może być rakową komórką macierzystą,

odpowiedzialną za rozwój choroby.

ojna, jaką od 30 lat prowadzimy z rakiem, przyniosła kilka waż-

nych zwycięstw. Rozpoznanie niektórych nowotworów wieku

dziecięcego, niegdyś tożsame z wyrokiem śmierci, dziś ozna-

cza 85-procentową szansę na całkowite wyleczenie. Coraz lepiej radzimy

sobie także z nowotworami dorosłych - nowoczesne leki ograniczają ich

rozwój, znacznie przedłużając życie chorych . Na przykład imatynib (Gli-

vec), dopuszczony w 2001 roku do leczenia przewlekłej białaczki szpiko-

wej (CML - chronic myelogenous leukemia), okazał się wielkim sukcesem

klinicznym. Dzięki niemu wielu chorym udało się osiągnąć stan remisji .

Wyniki badań świadczą jednak o tym, że trudno ich uznać za w pełni wy-

leczonych - pula złośliwych komórek nowotworowych odpowiedzialnych

za podtrzymywanie CML nie została wypleniona .

Przez wiele lat onkolodzy uważali, że każda komórka nowotworowa,

która ostała się w ciele pacjenta, może doprowadzić do wznowy choroby .

Dlatego celem leczenia było przede wszystkim zniszczenie jak najwięk-

szej ich liczby . Sukcesy odnoszone tą metodą są jednak w dużej mierze

przypadkowe, a rokowania u pacjentów z zaawansowanymi postaciami

najczęstszych guzów litych pozostają złe .

Ostatnio stało się jasne, że w przypadku CML oraz kilku innych no-

wotworów tylko niewielki odsetek komórek odpowiada za wytwarzanie

i wzrost guza. Ich namierzenie i zniszczenie powinno być zatem skutecz-

nym sposobem leczenia. Ponieważ to one są źródłem nowych komórek

nowotworowych, a prawdopodobnie w ogóle przyczyną powstania choro-

WYDANIE SPECJALNE 2009

ŚWIAT NAUKI 39

by, nazywamy je komórkami macierzystymi nowotworów .

Niegdyś były najpewniej zwyczajnymi komórkami macie-

rzystymi lub ich niedojrzałym potomstwem, które przeszło

transformację w komórki złośliwe .

Myśl, że wystarczy bardzo mała liczba nowotworowych

komórek macierzystych, by spowodować raka, nie jest wcale

nowa . Za początek poważnego naukowego zainteresowania

komórkami macierzystymi uważa się podjęte w latach pięć-

dziesiątych i sześćdziesiątych badania nad nowotworami .

Wiele reguł powstawania

i rozwoju nowych tkanek

odkryto właśnie wtedy.

Dziś role się odwracają :

to badania nad komórka-

mi macierzystymi rzucają

nowe światło na przebieg

procesów nowotworowych.

Od 50 lat naukowcy poznawali mechanizmy regulujące

zachowanie komórek macierzystych i ich potomstwa . Do-

prowadziło to do odkrycia podobnych procesów w nowo-

tworach i opisania swoistej hierarchii rodowej komórek

guza. Tym samym wsparcie zyskała teoria, według któ-

rej zdradzieckie, podobne do macierzystych, komórki sta-

ją się zaczątkiem nowotworów . Skuteczna walka z nimi

wymaga zrozumienia, jak porządna komórka macierzysta

schodzi na złą drogę.

Zdolność komórek macierzystych

biega w ściśle regulowanych etapach, w których z każdym

pokoleniem komórek potomnych wzrasta specjalizacja .

Organizację takiej produkcji świetnie ilustruje przebieg

hematopoezy, czyli powstawania komórek krwi i układu

odpornościowego. Wszystkie one wywodzą się z hemato-

poetycznych komórek macierzystych (HSC - hematopoietic

stem cells), stanowiących mniej niż 0.01 % komórek szpiku

kostnego dorosłego człowieka . Każda z nich daje początek

większej populacji pośrednio zróżnicowanych komórek

progenitorowych . Te z ko-

lei dzielą się dalej i stop-

niowo przekształcają, czyli

różnicują, w dojrzałe ko-

mórki przeznaczone do,

powiedzmy, obrony przed

zakażeniami czy transpor-

tu tlenu [ramka na stronie

sąsiedniej] . Różnicowanie komórek wiąże się z zawęża-

niem ich przeznaczenia i słabnięciem zdolności prolifera-

cji . W końcu wstrzymują podziały i przybierają ostateczną

postać - stają się krańcowo zróżnicowane .

Komórki macierzyste pozostają tymczasem niezmienio-

ne . By rozpocząć produkcję tkanki, komórka macierzysta

dzieli się na dwie potomne, z których tylko jedna różnicuje

się dalej, druga natomiast przejmuje rolę rodzicielki . Dzię-

ki temu wielkość puli komórek macierzystych pozostaje

stała, dalsze podziały (proliferacja) pośrednich komórek

progenitorowych pozwalają zaś szybko dostosować liczbę

różnych typów komórek potomnych do zmiennych potrzeb

organizmu.

Zdolność samoodnowy jest najważniejszą cechą komórek

macierzystych, wręcz je definiującą . Zapewnia ich populacji

teoretycznie nieskończone życie oraz możliwość nieograni-

czonej proliferacji. To odróżnia komórki macierzyste od pro-

genitorowych. One też mają pewną zdolność samoodnowy,

lecz limitowaną przez wewnętrzny system kontrolny, który

pozwala im tylko na ściśle określoną liczbę podziałów . Zdol-

ność namnażania się potomstwa komórek progenitorowych

maleje ze wzrostem stopnia zróżnicowania .

Praktyczne konsekwencje tych różnic widać, gdy porów-

namy efekty transplantacji HSC oraz ich komórek potom-

nych do organizmu myszy, której szpik kostny zniszczono

promieniowaniem. Przeszczepione komórki progenitorowe

dzielą się i podtrzymują hematopoezę tylko od czterech

do ośmiu tygodni, potem giną . Natomiast przeszczepienie

pojedynczej HSC może na resztę życia zwierzęcia odtwo-

rzyć cały układ krwiotwórczy.

Hierarchiczną organizację układu krwiotwórczego po-

znano ponad 30 lat temu, ale dopiero niedawno odkry-

to podobne zróżnicowanie komórek w ludzkim mózgu,

piersi, gruczole krokowym, jelicie i skórze . Również za-

sady regulacji działania komórek macierzystych, w tym

mechanizmy kontrolowania ich liczby oraz sterowania

kierunkiem różnicowania ich poszczególnych komórek po-

tomnych, są wspólne dla wszystkich tych tkanek . Zarządza

tym kilka genów, m .in. Bmil, Notch, Sonic hedgehog i Wnt,

których aktywność uruchamia kluczowe szlaki sygnałowe

i programy genetyczne . Co ciekawe, większość tych genów

została zidentyfikowana nie przez naukowców zajmujących

się komórkami macierzystymi, lecz przez badaczy nowo-

odróżnia je od

innych .

Porządek musi być

CIAŁO CZŁOWIEKA to niezwykle złożony system, który two-

rzą różne narządy i tkanki pełniące funkcje niezbęd-

ne do podtrzymania życia organizmu przez kilkadziesiąt

lat . Poszczególne jego komórki na ogół jednak żyją znacz-

nie krócej . Skóra dziś okrywająca nasze ciała nie jest tą

samą skórą, która pokrywała nas miesiąc wcześniej, ponie-

waż jej górna warstwa złuszczyła się i została zastąpiona

nowymi komórkami. Nabłonek wyściełający jelito wymie-

niany jest co kilka tygodni, a płytki krwi biorące udział

w jej krzepnięciu co około 10 dni.

Mechanizm odpowiedzialny za utrzymywanie stałej liczby

sprawnych komórek jest taki sam we wszystkich tkankach,

a co więcej - chroniony w ewolucji i u wszystkich złożonych

organizmów podobny. Jego podstawę stanowi mała pula

komórek macierzystych odgrywających rolę fabryk uzupeł-

niających populacje innych komórek. Ich produkcja prze-

Pr eelad / Komórki macierzyste raka

•

Kiedyś sądzono, że wszystkie komórki nowotworu mają tę samą

zdolność do proliferacji i taki sam wptyw na rozwój choroby .

Jednak w niektórych przypadkach cechami tymi obdarzona jest

jedynie ich niewielka subpopulacja .

•

Komórki odpowiedzialne za rozwój guza mają wiele wspólnego

z komórkami macierzystymi, w tym nieograniczoną dtugość życia

i zdolność wytwarzania wielu innych typów komórek. Dlatego

są uważane za „komórki macierzyste nowotworu" .

•

Te ztośliwe komórki progenitorowe powstają najpewniej z komórek

macierzystych z uszkodzeniami mechanizmów regulacyjnych lub

z ich bezpośredniego potomstwa. Ich zniszczenie jest warunkiem

skutecznego leczenia nowotworów.

40 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

DRZEWO RODOWE KOMÓREK KRWI

Zasady rządzące aktywnością komórek macierzystych w różnych tkankach dobrze ilustruje przyktad macierzystych komórek krwio-

twórczych, czyli hematopoetycznych (HSC - hematopoietic stem cells). W szpiku kostnym jest ich niewiele, ale to z nich powstają

wszystkie typy komórek krwi i uktadu odpornościowego . HSC rezydują w niszy, otoczone przez komórki stromalne dostarczające im

niezbędnych sygnatów. Gdy potrzebne są nowe komórki, komórka HSC dzieli się na dwie komórki potomne . Jedna z nich pozostaje

w niszy, przejmując rolę i tożsamość komórki rodzicielskiej, druga natomiast staje się krótko żyjącą multipotencjalną komórką

progenitorową (MPP - multipotent progenitor cell) . Dzieląc się, wytwarza prekursory komórek linii mieloidalnej oraz limfoidalnej .

W kolejnych podziatach powstają komórki o coraz większej specjalizacji i równocześnie coraz mniejszej zdolności proliferacji, aż

do zatrzymania podziatów i ostatecznego zróżnicowania . Tylko komórki macierzyste nigdy nie tracą potencjatu proliferacyjnego,

co wynika z nielimitowanej zdolności samoodnawiania się przez podziat, po którym nie następuje różnicowanie .

Szpik kostny

Granulocyt

obojętnochtonny

Komórka prekursorowi

linii ganulocytarno-

-monocytarnej

Granulocyt

zasadochtonny

PMki krwi

Komórka

prekursorowi

linii megakariocytarno-

-erytrocytarnej

S Erytrocyt

Nisza

Limfocyt B

produkujący

przeciwciata

(plazmocyt)

Komórka prekursorowi

limfocytów B

Komórka

prekursorowi

linii limfoidalnej

Limfocyt T

Komórka prekursorowi

limfocytów T

Limfocyt NK

Pluripotencjalna komórka macierzysta

Prekursory linii komórkowych

SAMOODNOWA

ZDOLNOŚĆ DO PODZIAtóW

tworów, ponieważ są one zaangażowane także w procesy

kancerogenezy.

Zauważono też wiele innych podobieństw między komór-

kami macierzystymi i nowotworowymi . Klasyczna definicja

„złośliwości" obejmuje nieśmiertelność i zdolność do nie-

ograniczonej proliferacji, umiejętność kolonizowania sąsia-

dujących tkanek oraz możliwość migrowania do odległych

części ciała (tworzenia przerzutów) . Nasuwa się oczywista

analogia: komórki macierzyste tez_ są wyłączone spod ścisłej

kontroli czasu życia i proliferacji . Mają ponadto możliwość

różnicowania się w komórki różnych typów, co pozwala im

na tworzenie rozmaitych elementów dowolnej tkanki lub

narządu. Ciekawe, że urozmaicenie budowy cechuje także

wiele guzów nowotworowych, które sprawiają wrażenie,

WYDANIE SPECJALNE 2009

ŚWIAT NAUKI 41

jakby były nieco chaotyczną wersją kompletnego narządu .

Jeśli zaś chodzi o migrację, to komórki hematopoetycz-

ne, podobnie jak nowotworowe, mogą przemieszczać się

do odległych części ciała (robią to w odpowiedzi na sygnały

o uszkodzeniu).

Olbrzymi potencjał wzrostu i różnicowania zdrowych ko-

mórek macierzystych utrzymywany jest w ryzach przez ści-

słe ograniczenia programów

genetycznych . Nietrudno

sobie wyobrazić skutek ich

usunięcia: przypominałby on

do złudzenia nowotwór zło-

śliwy. Te podobieństwa, a tak-

że rosnąca liczba dowodów

doświadczalnych sugerują,

że zaburzenia funkcjonowania komórek macierzystych

są podstawą powstawania nowotworu, stałego podtrzymy-

wania jego wzrostu i być może także rozprzestrzeniania

choroby w organizmie.

Udato się wskazać

prowadzących

do ztośliwienia komórek.

pierwszego mutacje pojawiają się w komórkach macierzy-

stych, a ich skutkiem jest utrata kontroli nad samoodno-

wą, co prowadzi do powstania dużej puli komórek macie-

rzystych z predyspozycją do złośliwienia . Kolejne mutacje

zapoczątkowujące intensywną proliferację i rozwój guza

mogą powstać w komórkach macierzystych lub w ich po-

tomstwie, czyli w komórkach progenitorowych konkretnej

linii rozwojowej . W drugim

modelu zakłada się, że muta-

cje początkowo pojawiają się

w komórkach macierzystych,

ale końcowe etapy złośliwej

transformacji zachodzą tylko

w komórkach progenitoro-

wych konkretnej linii rozwo-

jowej. Ten scenariusz implikuje reaktywację utraconej zdol-

ności samoodnowy w komórkach progenitorowych .

W rzeczywistości mamy dowody potwierdzające trafność

obu modeli, pochodzące z badań różnych nowotworów.

Przynajmniej w jednym przypadku oba procesy odgrywa-

ją rolę w różnych stadiach tej samej choroby. Przewlekła

białaczka szpikowa to nowotwór leukocytów powstający

na skutek nieprawidłowego połączenia (fuzji) dwóch genów.

Wbudowanie takiego fuzyjnego genu do normalnej hemato-

poetycznej komórki macierzystej powoduje jej transforma-

cję w białaczkową komórkę macierzystą. Nieleczona CML

zazwyczaj przechodzi po pewnym czasie w formę ostrą

nazywaną przełomem blastycznym . Catriona Jamieson

i Irving Weissman, pracujący wówczas w Stanford Univer-

sity School of Medicine, wykazali, że za powstanie przeło-

mu blastycznego odpowiedzialne były dodatkowe zmiany

genetyczne prowadzące do uzyskania zdolności samoodno-

wy przez pewien typ komórek progenitorowych.

Pięta Achillesa

NA PIERWSZY RZUT OKA sięganie po komórki macierzyste

podczas odnowy tkanek w takich narządach, jak jelito

czy skóra, w których tempo wymiany uszkodzonych lub

starych komórek jest duże, to niepotrzebna komplikacja

zmniejszająca wydajność procesu . Czy nie lepiej byłoby,

gdyby każda komórka mogła rozmnażać się według po-

trzeb, by zastąpić zniszczonych sąsiadów? Pozornie tak

- ale wtedy każda komórka ciała mogłaby łatwo stać się

komórką nowotworową .

Do transformacji nowotworowej dochodzi, gdy w po-

jedynczej komórce nagromadzi się dostatecznie dużo on-

kogennych mutacji, by umożliwić jej nienormalny wzrost

i zmianę niektórych właściwości. Mutacje powstają zazwy-

czaj na skutek bezpośredniego uszkodzenia komórek przez

promieniowanie czy związki chemiczne lub po prostu jako

przypadkowe błędy podczas kopiowania DNA przed podzia-

łem komórki. Ponieważ w narządach, w których rozwija się

większość nowotworów, jedynymi długo żyjącymi komór-

kami są nieliczne komórki macierzyste, tylko w nich może

dochodzić do gromadzenia mutacji . Zmniejsza to znacznie

liczbę komórek podatnych na transformację nowotworową,

a więc i ryzyko choroby. Niestety, kij ma dwa końce: gdy

już dojdzie do nagromadzenia mutacji, najpewniej stanie

się to właśnie w komórce macierzystej, która ma szczególne

właściwości.

Rzeczywiście, długowieczność komórek macierzystych

tłumaczyłaby, dlaczego od napromieniowania do rozwoju

wielu nowotworów mijają często dziesiątki lat - począt-

kowe uszkodzenie może być jedynie pierwszą z serii mu-

tacji prowadzących do transformacji zdrowej komórki

w złośliwą. Ogromna zdolność komórek macierzystych

do proliferacji oraz do gromadzenia wszelkich defektów

genetycznych sprawia, że są one idealnym celem dla zło-

śliwej transformacji nowotworowej . Ponieważ natura tak

starannie reglamentuje samoodnawianie się, komórki już

do tego zdolne potrzebują do przemiany mniejszej liczby

mutacji niż pozostałe.

Mając na uwadze te względy, można wyobrazić sobie dwa

zasadnicze modele transformacji nowotworowej . Według

I& w stogu siana

WIELE DOWODÓW zgromadzonych przez ostatnie 10 lat po-

twierdziło możliwość transformacji komórek macierzystych

w złośliwe oraz podobieństwo niektórych komórek nowo-

tworowych do macierzystych . Tym samym wzmocniło kon-

cepcję, że siłą napędową rozrostu nowotworowego może

być subpopulacja komórek o pewnych cechach komórek

macierzystych. Nie jest to nowa koncepcja, jednak udo-

wodnienie jej nie było wcześniej możliwe z powodu braku

odpowiednich metod badawczych.

Już w latach sześćdziesiątych niektórzy naukowcy ob-

serwowali, że komórki tego samego guza nowotworowe-

go różniły się tempem wytwarzania tkanki nowotworowej .

W 1971 roku C.H. Park i jego współpracownicy z University

ofToronto wykazali, że w jednej próbce pobranej z pierwot-

nego ogniska szpiczaka (nowotworowego rozrostu grupy

plazmocytów produkujących przeciwciała jednego rodzaju)

znajdowały się komórki znacznie różniące się zdolnością

proliferacji. Grupa Parka nie była w stanie jednoznacznie

zinterpretować zaobserwowanego zjawiska . Badacze nie

wiedzieli, czy wszystkie komórki były zdolne do podziałów,

ale w hodowli robiły to przypadkowo tylko niektóre z nich,

czy też guz cechowała pewna hierarchia : z komórek ma-

cierzystych powstawały pozostałe komórki nowotworowe,

które szybko traciły zdolność podziałów i dlatego w hodow-

li nie namnażały się.

42 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: