Przewodnik Lekarza.doc

http://termedia.pl/magazine.php?magazine_id=8&article_id=1314&magazine_subpage=FULL_TEXT

Do klasycznych objawów reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs) należą objawy zapalenia wielostawowego o symetrycznej dystrybucji, poranna sztywność stawów, guzki reumatoidalne, bóle i obrzęki stawów. Najczęściej zajęte są stawy międzypaliczkowe bliższe. U 70 proc. chorych stwierdza się we krwi czynnik reumatoidalny, u 1/3 chorych można wykryć obecność przeciwciał przeciwjądrowych. Badania radiologiczne wykazują cechy postępującej destrukcji stawów z przynasadową osteoporozą, nadżerkami, zmniejszeniem szpary stawowej oraz zmianą obrysów stawów.

Już w pierwszym roku trwania choroby u 15–30 proc. badanych radiologicznie chorych stwierdzić można typowe nadżerki, zlokalizowane zazwyczaj w stawach śródręczno-palcowych i międzypaliczkowych bliższych, zaś ponad 90 proc. chorych ma radiologicznie stwierdzane nadżerki w ciągu pierwszego roku od rozpoznania schorzenia.
W ostatnich latach udowodniono, że proces zniszczenia struktur stawowych zaczyna się bardzo wcześnie, a losy chorego zależą w znacznym stopniu od intensywności leczenia w pierwszych miesiącach trwania choroby. Badania kości przy zastosowaniu rezonansu magnetycznego dowiodły, że już u 45 proc. chorych nadżerki można stwierdzić w ciągu pierwszych 4 mies. od rozpoznania.

Zasady postępowania leczniczego u chorych z rzs zależą od okresu choroby. We wczesnej fazie (definiowanej zazwyczaj jako trwająca do 3 mies. od wystąpienia objawów klinicznych) celem leczenia jest zahamowanie odczynu zapalnego w celu zapobieżenia uszkodzeniu stawów. W fazie późnej, w której objawy aktywnego procesu zapalnego przygasły, leczenie skoncentrowane być musi przede wszystkim na walce z bólem oraz zachowaniu funkcji stawu. Właściwe leczenie chorych z rzs zależeć musi od szczegółowej analizy klinicznej pacjenta. Pacjenci z poważną (źle rokującą) postacią mają zazwyczaj kilka z poniższych objawów klinicznych:
- zajęcie >20 stawów lub szybko postępującą dysfunkcję stawów,
- podwyższony odczyn Biernackiego lub znacznie podwyższony poziom białka C-reaktywnego,
- wtórną niedokrwistość,
- hipoalbuminemię,
- czynnik reumatoidalny (często o wysokim mianie),
- nadżerki w badaniu radiologicznym,
- pozastawowe zmiany o typie zapalenia naczyń.

Wszyscy pacjenci, którzy spełniają kryteria rozpoznawcze rzs powinni być leczeni aktywnie od chwili rozpoznania. Chorzy z cechami klinicznymi wysokiej aktywności procesu zapalnego powinni być leczeni bardziej agresywnie niż chorzy z mniej aktywną postacią choroby. Nie zawsze jednak jest możliwe, zwłaszcza na początku trwania choroby, przeprowadzenie analizy czynników prognostycznych. Ponadto nierzadkie są przypadki o przebiegu łagodnym, dolegliwościach niewielkich i bagatelizowanych przez chorego, w których w krótkim czasie 1–2 lat trwania choroby dochodzi do znacznych, nieodwracalnych zmian stawów. Wynikają stąd próby aktywnego podejścia terapeutycznego u większości chorych już w pierwszych miesiącach od rozpoznania.
Leczenie podzielić można na zalecenia ogólne, farmakoterapię oraz leczenie chirurgiczne.

Zalecenia ogólne
Edukacja oraz czynniki emocjonalne
Edukacja ma na celu wyjaśnienie istoty choroby pacjentowi oraz rodzinie chorego. Lekarz pierwszego kontaktu może zapewnić stosowne informacje, mające na celu wyjaśnienie zasad i celów farmakoterapii, fizjoterapii i leczenia chirurgicznego. Plan edukacji obejmować powinien otwartą, wspólną dyskusję dotyczącą rokowania, różnych metod leczenia, zasad współpracy pacjent – lekarz, metod zapobiegania postępującej destrukcji stawów. Chory powinien otrzymywać informacje nie tylko od lekarza, lecz również od organizacji zajmujących się propagowaniem informacji medycznych, pracowników socjalnych. Takie wspólne działanie ma na celu zmniejszenie bólu, osamotnienia, poczucia depresji, zapobieżenie kalectwu.

Odpoczynek i ćwiczenia
Ponieważ samo rzs powoduje poczucie zmęczenia, wykonywanie wielu zazwyczaj prostych do wykonania czynności sprawić może duże trudności. Odpoczynek dotkniętych stanem zapalnym stawów jest jednym z elementów terapii. Powinien być przeplatany ćwiczeniami stawów. Ból oraz sztywność zmienionych zapalnie stawów często wymuszają ich oszczędzanie. Prowadzi to do dalszego upośledzenia funkcji stawów, powstawania przykurczów, zaników mięśni, destabilizuje układ ruchu, nasila poczucie zmęczenia. Długość trwania odpoczynku zależy od stopnia nasilenia zapalenia stawów i powinna być dozowana przez pacjenta wg wskazówek lekarza lub fizjoterapeuty.

Fizykoterapia
Celem fizykoterapii jest zniesienie bólu, zmniejszenie objawów zapalenia, utrzymanie struktury i funkcji stawów. Obejmuje to aplikację ciepła lub oziębiania tkanek bardzo niskimi temperaturami (krioterapia) w celu zniesienia bólu oraz sztywności stawów. Hydroterapia jest idealnym sposobem fizykoterapii, pozwalającym na maksymalne wykorzystanie możliwości prowadzenia ćwiczeń izometrycznych i izotonicznych w odciążeniu. Dla dużych stawów korzystne i często stosowane są ćwiczenia na podwieszeniach. Aplikacja łusek na dotknięte stanem zapalnym palce zapobiega deformacji oraz utracie funkcji drobnych stawów rąk. Techniki relaksacyjne pozwalają na zmniejszanie przykurczów mięśni.

Odżywianie oraz leczenie dietetyczne
Aktywne rzs może być związane z utratą apetytu oraz upośledzonym odżywianiem.
W takim wypadku wysiłki zespołu leczącego powinny być nakierowane na zapewnienie właściwej diety, zapewniającej wydatek energetyczny związany z prowadzeniem ćwiczeń stawów. Pacjenci z nadwagą powinni być zachęcani do redukcji wagi ciała, ponieważ nawet niewielka nadwaga znacznie zwiększa obciążenie maziówki stawów i powoduje nasilenie destrukcji. Nie jest całkiem pewne, czy rodzaj pożywienia ma wpływ na przebieg rzs, ale wyniki niektórych obserwacji przemawiają za korzystnym wpływem spożywania ryb. Można również uzupełniać w diecie zawarte w rybach nienasycone kwasy tłuszczowe omega, przyjmując je w formie skondensowanej w kapsułkach.

Zapobieganie osteoporozie
Rzs powoduje stopniową utratę gęstości kości, nawet jeśli pacjent nie jest leczony sterydami. Osteoporoza nie jest ograniczona jedynie do struktur zajętych zapaleniem lecz jest procesem uogólnionym, proporcjonalnym do stopnia niedomogi ruchowej. Zaawansowanie osteoporozy uzależnione jest od całkowitej dawki sterydów zastosowanych w leczeniu.
Jej nasilenie zmniejsza przyjmowanie preparatów wapnia (1,0–1,5 g węglanu wapnia dziennie), przyjmowanie witaminy D najlepiej w aktywnej postaci w dawce 400 j. do 800 j. dziennie oraz systematyczne prowadzenie ćwiczeń fizycznych. Chorzy szczególnie narażeni na osteoporozę powinni przyjmować profilaktycznie dwufosfoniany, np. alendronian albo kalcytoninę.

Leczenie farmakologiczne
Historycznie już przyjęto klasyfikować to leczenie na stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby oraz leków łagodzących objawy choroby (analgetyki oraz niesterydowe leki przeciwzapalne). Największy postęp dokonał się ostatnio na polu terapii lekami modyfikującymi przebieg rzs.

Farmakoterapia lekami modyfikującymi przebieg rzs
Metotreksat (Mtx)
Choć lek ten jest klasyfikowany jako antagonista syntezy kwasu foliowego, jego skuteczność w leczeniu rzs opiera się na wpływie na adenozynę, przez co osłabia procesy energetyczne komórek biorących udział w procesie zapalnym. Jako lek przeciwzapalny stosowany jest w leczeniu rzs w dawkach 1 000-krotnie mniejszych od niektórych dawek przyjętych w leczeniu nowotworów. Dawki stosowane w rzs nie wywołują efektu immunosupresyjnego. Niemniej w związku z leczeniem rzs metotreksatem jest nadal wiele nieporozumień. Lekarze znają ten lek jako bardzo toksyczny cytostatyk, dlatego u wielu chorych ma miejsce przerywanie kuracji Mtx przez lekarzy innych specjalności, głównie lekarzy pierwszego kontaktu. Wielu przestraszonych opinią lekarza chorych odmawia ponowienia kuracji tą trucizną. Dzieje się to zwykle z ogromną szkodą dla chorego, bowiem jest to obecnie kuracja, która daje największą szansę poprawy losu chorych. Jeden z największych autorytetów leczenia rzs E.D. Harris junior twierdzi, że wyzwaniem millenium dla współczesnego lekarza nie powinno być pytanie czy zastosować Mtx u chorego z trwającymi 2–3 mies. objawami reumatoidalnego zapalenia maziówki, lecz czy są jakieś powody, że chory nie otrzymuje tego leku. Mtx zalecany jest w jednorazowej dawce wstępnej 10 mg tygodniowo. Jeśli nie obserwuje się efektu klinicznego, dawkę leku należy zwiększyć stopniowo do 20 mg, rzadziej 25 mg tygodniowo (doustnie lub podskórnie) lub do wystąpienia objawów niepożądanych. Celowo przedstawiamy ten lek jako pierwszy, ponieważ:

- przyjmuje go największy odsetek chorych spośród wszystkich leków modyfikujących przebieg schorzenia po 2–5 latach od jego pierwszego zastosowania,
- jest jednym z najtańszych, a więc powszechnie dostępnych leków,
- opóźnia pojawianie się nowych nadżerek kostnych,
- nawet po 20 latach stosowania nie stwierdza się u większości chorych poważnych objawów niepożądanych.

Jednocześnie z Mtx należy podawać kwas foliowy w dawce 15 mg tygodniowo, jednorazowo, w następnym dniu po przyjęciu Mtx, w celu ograniczenia występujących niekiedy po podaniu leku nudności lub wymiotów oraz objawów niepożądanych, wynikających z hamującego wpływu leku na reduktazę tetrahydrofoliową. Chociaż nawet małe dawki, rzadko przekraczające 20 mg/tydzień, wywołują często zwyżkę aktywności aminotransferaz, to groźba marskości wątroby wskutek wieloletniego stosowania jest niewielka. Zwyżka aktywności transaminaz ponad 2-krotną górną wartość graniczną normy jest wskazaniem do czasowego zmniejszania dawki Mtx, ponad 3-krotną do czasowego przerwania leczenia. Próbę stosowania Mtx można ponawiać kilkakrotnie. Najcięższym powikłaniem jest możliwość wywołania nacieków zapalnych w płucach pod postacią śródmiąższowego zapalenia płuc lub zapalenia oskrzelików płucnych, dlatego wystąpienie kaszlu, gorączki lub duszności wymaga wzmożenia czujności lekarza.
Leczenie Mtx stało się standardem postępowania u wszystkich chorych z rzs, u których nie ma przeciwwskazania do ich stosowania. Wyniki leczenia rzs z zastosowaniem Mtx są punktem odniesienia wyników leczenia ogromnej większości badań klinicznych nowych leków w rzs.

Sulfasalazyna
Mechanizm działania leku opiera się na przeciwzapalnym działaniu samego leku oraz jego metabolitu kwasu 5-aminosalicylowego. Sulfasalazyna w dawce 2 000 mg/dobę (2 razy po 1 000 mg, zaczynając od 2 razy po 500 mg w dawkach wzrastających) jest często stosowana w leczeniu rzs. Efekty kliniczne pojawiają się po 1–2 mies. od początku stosowania. Jest ona mniej skuteczna od Mtx, bardziej skuteczna od leków przeciwmalarycznych, wyraźnie bardziej skuteczna niż placebo. Do najpoważniejszych, choć rzadko występujących objawów niepożądanych należą: anemia aplastyczna i agranulocytoza, zapalenie pęcherzyków płucnych, uszkodzenie nerek, wątroby. Najczęściej przyczyną przerwania leczenia są objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego (nudności, poczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, bóle głowy, zawroty głowy). Częstość oraz nasilenie objawów niepożądanych można zmniejszyć zaczynając od małej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. Po 5 latach stosowania lek przyjmuje ok. 20 proc. pacjentów. Część lekarzy uważa sulfasalazynę za lek pierwszego wyboru, modyfikujący przebieg rzs, zaczynając zwykle od niego leczenie tej choroby. Jednak jedynie wybitna poprawa usprawiedliwia kontynuację tego leczenia. Jeśli po 2 mies. leczenia utrzymują się obrzęki i wysięki należy zastosować Mtx lub inny lek tej grupy.

Leki przeciwmalaryczne (chlorochina, hydroxychlorochina) (Arechin, Plaquenil)
Kliniczne wskaźniki poprawy w czasie leczenia środkami przeciwmalarycznymi pojawiają się od kilkunastu tyg. do 6 mies. od początku stosowania. Leki zalecane są w dawkach 250 mg dziennie chlorochiny oraz 400 mg dziennie hydroxychlorochiny. Leczenie powoduje poprawę u ok. 2/3 leczonych nimi pacjentów. Choć leki nie należą do najskuteczniejszych środków w leczeniu rzs, leczenie nimi jest bezpieczne, zaś monitorowanie objawów niepożądanych niedrogie. Z uwagi na możliwość wystąpienia retinopatii, każdy pacjent poddany leczeniu powinien być poddany kontroli okulistycznej co 6 mies. Rzadziej powodują objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego lub zawroty głowy. Leki te są nadal szeroko stosowane w USA. Chlorochina znajduje zastosowanie szczególnie w przypadkach o małej aktywności, w razie braku wystarczających dowodów na rozpoznanie rzs, w przypadkach różnicowania pomiędzy rzs a toczniem rumieniowatym układowym (t.r.u.) i w zespołach nakładania rzs/t.r.u.

Penicylamina (Cuprenil)
Lek stosowany dość często przed 20–30 laty, dziś używany jest jeszcze przez nielicznych lekarzy. Skuteczność jego jest wątpliwa, a toksyczność stosunkowo duża. Może wywołać białkomocz oraz objawy zespołu nerczycowego, cytopenię we krwi obwodowej, a także reakcje skórne i śluzówkowe, utratę poczucia smaku, nudności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej. Po 5 latach tylko 25 proc. chorych pozostaje przy leczeniu penicylaminą. Z powodu dużej częstości występowania objawów niepożądanych wydaje się, że zastosowanie penicylaminy można rozważać jedynie u chorych nie odpowiadających na leczenie metotreksatem, sulfasalazyną, lekami przeciwmalarycznymi, solami złota i cyklosporyną.

Chryzoterapia (Tauredon, Solganal B deosum)
Pomimo że sole złota stosowane były przez wieki w leczeniu rzs, jednak ich pozycja na giełdzie środków służących leczeniu tej choroby systematycznie spada. Sole złota hamują aktywność wielu układów enzymatycznych, obniżają poziom immunoglobulin oraz miana czynnika reumatoidalnego. Jednak dokładny mechanizm ich działania w rzs pozostaje niewyjaśniony. Skuteczność preparatów złota stosowanych parenteralnie jest wysoka, niestety – toksyczność znaczna. Stosowanie złota związane jest z wystąpieniem poważnych objawów niepożądanych, stwierdzanych u ponad 40 proc. leczonych (zapalenie skóry oraz śluzówek jamy ustnej, białkomocz, uszkodzenie nerek, poważne uszkodzenia szpiku kostnego z obniżeniem wartości płytek krwi, leukocytów, anemią oraz pancytopenią z objawami zagrażającej życiu aplazji szpiku). Białkomocz, zapalenie skóry, jak również małopłytkowość pojawiają się najczęściej u chorych z ekspresją antygenu HLA-DR-3. Doustne preparaty złota charakteryzują się mniejszą częstością wystąpienia objawów niepożądanych, jednakże są również mniej skuteczne niż sole złota stosowane w iniekcjach domięśniowych. Leczenie solami złota wymaga stałego monitorowania obrazu krwi obwodowej, analizy moczu oraz wskaźników wydolności nerek. Pomimo stosunkowo wysokiej skuteczności i zaufania, jakim się cieszy, zwłaszcza w pokoleniu doświadczonych reumatologów, wprowadzenie Mtx do leczenia rzs spowodowało gwałtowny spadek zainteresowania chryzoterapią, zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych.

Cyklosporyna
Cyklosporyna A (Neoral) należy do nowoczesnych metod leczenia rzs. Stosowana w dawce 3–5 mg/kg masy ciała/dobę wskazuje silne działanie przeciwzapalne, zmniejszając liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów. Z powodu nefrotoksyczności i indukowania nadciśnienia nie znalazła szerokiego zastosowania w leczeniu rzs, niemniej jest chętnie stosowana w przypadkach bardzo aktywnych, nie reagujących odpowiednio na inne metody leczenia. Często stosowana w leczeniu skojarzonym z Mtx w dawce 2–3,5 mg/kg wagi ciała. Konieczne jest częste monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, pomiar poziomu kreatyniny oraz monitorowanie osadu moczu.

Azatiopryna, cyklofosfamid
Azatiopryna należy do grupy antymetabolitów. Cyklofosfamid działa zarówno na komórkową, jak i humoralną odpowiedź immunologiczną. Zazwyczaj podawany jest dożylnie w dawkach 200 mg co drugi dzień do dawki sumarycznej 2–3 g. Po 10 dniach przerwy lek można podawać doustnie w dawce 100 mg/dziennie przez 10 kolejnych dni każdego miesiąca. Można stosować go pulsacyjnie (600–1 000 mg leku w roztworze soli fizjologicznej raz w tyg.). Konieczne jest monitorowanie obrazu morfologicznego krwi, transaminaz i analizy moczu (krwinkomocz). Zarówno azatiopryna, jak i cyklofosfamid stosowane są szczególnie w przypadkach zapalenia naczyń lub reaktywnej amyloidozy. Dożylne stosowanie cyklofosfamidu jest leczeniem z wyboru w zapaleniu naczyń u chorych z rzs. Wykazuje on natomiast mniejszą skuteczność w hamowaniu aktywności zapaleń stawów, większą w leczeniu powikłań pozastawowych.

Leczenie kombinowane (wielolekowe)
Ponieważ, nawet jeśli leczenie rozpoczyna się we wczesnej fazie choroby, długoterminowe wyniki leczenia monoterapią chorych z rzs są ciągle niezadowalające. Stosowanie kilku leków modyfikujących jednoczasowo przebieg choroby staje się coraz bardziej powszechne. Leczenie to bywa zwykle rozważane u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie monoterapią, lecz coraz częściej stosowane jest od początku wystąpienia objawów choroby. Skojarzone leczenie Mtx, hydroksychlorochiną i sulfasalazyną z prednisonem lub tylko kombinacja pierwszych trzech leków jest bardziej skuteczne niż monoterapia Mtx. Podobnie kombinacja cyklosporyny oraz Mtx wydaje się być bardziej skuteczna od monoterapii Mtx. Wszystkie układy leczenia kombinowanego rzs wiążą się z większą częstością występowania objawów niepożądanych. Prowadzone są nowe próby kliniczne, które mają wykazać, jakie kombinacje leków wywierając synergistyczny wpływ na zahamowanie postępu choroby nie powodują addycyjnego efektu na częstość oraz rodzaj działań niepożądanych.

Glikokortykosteroidy
Z uwagi na znaczne działanie przeciwzapalne leki te zajmują ważną pozycję w leczeniu rzs. W USA większość chorych przyjmuje doustnie niewielkie dawki kortykosterydów (odpowiedniki 5–10 mg prednisonu). Jednakże za błąd w sztuce należy uznać przewlekłe zastosowanie dużych dawek kortykosterydów, prowadzące do wystąpienia objawów hiperkortycyzmu. Wyjątek od tej reguły stanowią przypadki reumatoidalnego zapalenia naczyń i innych poważnych powikłań narządowych. W okresach zaostrzeń można rozważyć jedno-, dwukrotne podanie pulsu kortykosterydowego. Za najbardziej racjonalne, odpowiednio ukierunkowane, należy uznać podawanie dostawowe preparatów depot kortykosterydów. Wstrzyknięcie do stawów objętych wysiękiem można ponowić po upływie kilku tyg., a jednorazowa dawka leku nie powinna przekraczać odpowiednika 60 mg prednisonu. U chorych leczonych wstrzyknięciami dostawowymi doustne podawanie tych leków można uważać za zbędne. Niewielkie doustne dawki kortykosterydów są wskazane szczególnie i długotrwale w aktywnych przypadkach.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
Wskazane w każdym aktywnym przypadku i na początku leczenia. U osób starszych i obciążonych ryzykiem choroby wrzodowej należy stosować koksyby (Vioxx, Celebrex) lub preferencyjne inhibitory cyklooksygenazy-2 (Movalis, Relifex, Nimesulid).
   Istnieją dowody na hamującą rolę prostaglandyn w procesie immunologicznym w rzs, a więc na niekorzystną rolę NLPZ, która może polegać na podsycaniu zjawisk immunologicznych. W przypadkach, w których nie ma konieczności tłumienia bólu i ostrych objawów zapalenia należy zaniechać stosowania NLPZ.

Synowiortezy
Przewlekły wysięk, którego nie można opanować dostawowym podawaniem glikokortykosteroidów, jest wskazaniem do zastosowania dostawowo środka o działaniu niszczącym ziarninę. Synowiortezę izotopową stosuje się obecnie rzadziej. Dobre efekty daje synowiorteza chemiczna polidokanolem (Aetoksysklerol), szczególnie połączona z wypłukaniem stawu z materiału włóknikopodobnego i ciał ryżowych.

Leczenie operacyjne
   W każdym przypadku utrzymywania się reumatoidalnej ziarniny zapalnej w stawie, zagrażającej postępem destrukcji, należy rozważyć celowość wykonania zabiegu operacyjnego synowektomii, którego celem jest usunięcie ziarniny i profilaktyka zniszczeń. Synowektomii nie wykonuje się w stawach biodrowych.
   Celem zapobieżenia zniszczeniom ścięgien wykonuje się tenosynowektomię. Znaczne zniszczenia stawów, szczególnie biodrowych i kolanowych z istotną dysfunkcją kończyn dolnych, mogą być wskazaniem do endoprotezoplastyki lub artrodezy.



Uwagi końcowe
Rok 2000 charakteryzował się poczuciem zadowolenia u klinicystów, wywołanym sukcesami leczenia inhibitorami TNF. Maini oraz Feldman otrzymali nagrodę Crafoorda w wysokości 500 tys. $ za prace nad hamowaniem TNF w rzs. Przerwało to passę sukcesów wielu prób klinicznych, po których do leczenia wprowadzano coraz to nowe leki, z których prawie każdy wykazywał wyższość nad uprzednio stosowanym, lecz nie wpływał w sposób znaczący na długoterminowe wyniki leczenia. Wprowadzenie rezonansu magnetycznego do oceny zajętych procesem reumatoidalnym tkanek, rozpowszechnienie leczenia metotreksatem, a także wprowadzenie wielu nowych leków wyraźnie poprawiło wyniki leczenia. Sukcesy te okupione zostały obawami o dostępność takiego leczenia dla chorych z rzs spowodowanymi wysokimi kosztami leczenia. Czas pokaże czy analogicznie do odwrócenia tradycyjnej piramidy w filozofii leczenia rzs nie będzie konieczne pokonanie nowej piramidy – wysokich kosztów leczenia.