Program DRS:
Cel: Właściwe postępowanie w prowadzeniu rodzin z DRS:
a) diagnoza
b) badania okresowe
c) profilaktyka
d) leczenie
Nowotwór sutka:
10% dziedziczny
90% sporadyczny
Cechy dziedziczenia raka sutka (HBC = hereditary breast cancer)
1) znacznie niższy wiek zachorowania (średnio o 15-20 lat)
2) przeważający odsetek raków obustronnych i wieloogniskowych (występują w więcej niż jednym segmencie tego samego sutka)
3) inne guzy u dotkniętych członków rodziny (współistniejące guzy mogą dotyczyć jajnika, jelita grubego, prostaty, endometrium lub być mięsakiem)
Cechy dziedziczenia nowotworu wg Lynch’a:
1) co najmniej 3 nowotwory u krewnych I stopnia
2) przynajmniej 1 nowotwór poniżej 50 roku życia
3) transmisja pionowa
Mutacje konstytucjonalne: przekazywane w momencie powstawania zygoty; po jednym genie zmutowanym i prawidłowym w
każdej komórce; ekspresja tego genu w piersiach, jelicie grubym, endometrium...; jeden gen jest supresorowy → jego
nieobecność powoduje chorobę; zadziałanie czynników środowiskowych → druga mutacja (somatyczna = oba geny
nieaktywne); nowotworzenie.
Za DRS odpowiedzialne są głównie mutacje w genie BRCA1; prawidłowe białko BRCA1 chroni przed rozwojem
komórek nowotworowych (odpowiedzialne jest za regulację cyklu komórkowego).
W przypadku nowotworu dziedzicznego postępowanie jest odmienne niż w nowotworze sporadycznym, np.: nowotwór dziedziczny jelita grubego → całkowite wycięcie jelita; nowotwór sutka → całkowita mastektomia.
W przeważającej liczbie przypadków obserwuje się autosomalny dominujący tor dziedziczenia:
a) u każdego osobnika bez względu na płeć
b) rodowód pionowy (z pokolenia na pokolenie)
c) ryzyko dziedziczenia przez potomstwo 50%
10% choroba jednogenowa – ryzyko u krewnych 50%
30% choroba wielogenowa – ryzyko u krewnych 10%
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE:
I. Definitywna diagnoza – spełnione wszystkie 3 kryteria:
1) Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem sutka; 1 z nich jest krewnym I° dla 2 pozostałych
2) Dotknięci są członkowie przynajmniej 2 kolejnych pokoleń (pionowa transmisja choroby)
3) Przynajmniej u 1 z krewnych rak sutka jest obustronny lub wieloogniskowy, lub wystąpił przed 50 r.ż.
II. Diagnoza wysoce prawdopodobna – spełnione 2 kryteria
III. Grupa zwiększonego ryzyka – nie spełniają powyższych, przynajmniej 1 z poniższych kryteriów:
1) Rak sutka zdiagnozowany poniżej 35 r.ż. (40 r.ż.)
2) Rak rdzeniasty lub atypowo rdzeniasty (w rozpoznaniu histopatologicznym)
3) Rak sutka u mężczyzny
4) Rak sutka i rak jajnika u tej samej osoby w dowolnym wieku
5) Obustronny rak piersi, przy czym 1 z nich zdiagnozowany przed 50 r.ż.
Typy DRS:
1) miejscowo specyficzny DRS (HBC)
2) zespół rak sutka-jajnika (HBOC)
3) inne schorzenia sprzężone z rakiem sutka
- zespół Li-Fraumeni (rak sutka, mięsaki, guzy mózgu, białaczki, rak nadnerczy)
- choroba Cowden’a
- zespół Lynch typ II (rak jelita grubego, odbytu, innych organów + rak sutka)
- zespół Peutz-Jeghers
- zespół Ruvalcaba-Myhre-Smith
- ataxia teleangiectasia
- nosiciele mutacji genu ATH
- zespół Klinefeltera
Gen BRCA1 odkryty w 1991
Gen BRCA2 odkryty w 1992
Metoda SSCP wykrywa (w Polsce) 4 najczęstsze mutacje:
C61G
4154 del A
5382 ins C
185 del AG
Skala problemu: HBC – definitywna diagnoza 2,5%
HBC – wysokie prawdopodobieństwo 7,5%
Polska: 0,5 – 1 mln nosiciele zmutowanych genów
BRCA1, BRCA2 rak sutka
MSH2, MLH1 rak jelita grubego, trzonu macicy
APC rak jelita grubego
VHL rak nerek, guzy mózgu, nadnerczy, oka
Rb-1 siatkówczak
BRCA1 (17q21) ich mutacje rak sutka medullarny
BRCA2 (13q12-13) predysponują do DRS rak sutka u mężczyzn, lobularny, tubularny
Mutacja w BRCA1 – cechy guza:
- ↑ raków medullarnych
- ↑ aneuploidii duża dynamika
- ↑ indeksu mitotycznego
- ↓ nawrotów
Ryzyko rozwoju nowotworu u nosiciela mutacji w BRCA1 z rodzin z DRS:
rak sutka – 80%
rak jajnika – 70%
Ryzyko raka prostaty: ↑ 3x
raka jelita grubego: 4x
drugiego raka sutka: 65%
Co 5 rak jajnika (15-20%) jest dziedziczny i związany z mutacją w genie BRCA1.
Diagnostyka molekularna HBOC: SSCP, sekwencjonowanie DNA/RNA, ASA-PCR (primer wykrywający mutacje)
Profilaktyka u osób ze stwierdzoną mutacją:
Piersi: badanie od 20 r.ż. systematycznie
USG od 25 r.ż. co 6 miesięcy
mammografia od 30 r.ż. co 12 miesięcy
Drogi rodne: USG przezpochwowe + CA125 – 35 r.ż. co 12 miesięcy (lub 20-35 r.ż. co 6 miesięcy, jeżeli rak w rodzinie)
Prostata: badanie fizyczne + USG + PSA – 50 r.ż. co 24 miesiące
Jelito grube: kolonoskopia + „barium enema”
Profilaktyka:
- doustna antykoncepcja i okołomenopauzalna hormonalna terapia zastępcza są przeciwwskazane
- nie nadużywać alkoholu
- należy unikać promieniowania radiacyjnego
- należy rozważyć chemoprewencję tamoxifenem (antagonista receptora estrogenowego w sutku (nie w jajniku)) szczególnie w rodzinach z rakami sutka ER+
- należy rozważyć profilaktyczną mastektomię i/lub oopheroktomię
Czynniki modyfikujące ryzyko raka sutka (RS) / raka jajnika (RJ) u nosicieli mutacji BRCA1:
antykoncepcja RS ↑1,5 x →10%
usunięcie jajowodów RJ 40%→10%
adnexektomia RJ 40%→5%; RS 80%→40%
tamoxifen RS 80%→40%
tamoxifen + adnexectomia: RS 80%→15%
mastektomia profilaktyczna: RS 80%→1-2%
otyłość/dieta ?
Czynniki warunkujące 10-letnie przeżycie: adnexectomia ↑2x; obustronna mastektomia ↑2x
Leczenie:
- radykalna mastektomia (a nie leczenie konserwatywne, tj. lumpektomia, radioterapia) u chorych z DRS
- chirurgiczna owarektomia (a nie radiacyjna ablacja jajników) u chorych z DRS z ER+ lub z rodzin z zespołem sutek-jajnik
Opieka onkologiczno-genetyczna zapobiega nowotworom lub wykrywa je we wczesnym stadium.
Wskazania do konsultacji genetyczno-onkologicznej:
1) zachorowanie co najmniej 3 krewnych na nowotwory
2) zachorowanie co najmniej 1 krewnego na nowotwór poniżej 50 r.ż.
3) zachorowanie krewnej na raka jajnika w dowolnym wieku
4) planowane stosowanie środków hormonalnych (doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej)
Najczęstszy rak sutka: Ca ductale
Średni wiek zachorowań na raka sutka: 55-60 lat
45 lat DRS
Mammografia wydłuża życie tak naprawdę dopiero po 50 roku życia; do tego czasu dużo w niej nie widać, bo pierś jest gęściej utkana.
kasiula264