MELATONINA.PDF
(
62 KB
)
Pobierz
makieta 1-15 kopia.indd
BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. – XLI, 2008, 3, str. 224–228
Jolanta B. Zawilska
MELATONINA – HORMON O DZIAŁANIU PRO NASENNYM*
Zakład Farmakodynamiki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. n. med.
E. Czarnecka
Hasła kluczowe: melatonina, szyszynka, rytmy okołodobowe, chronobiologiczne
zaburzenia snu.
Key words: melatonin, pineal gland, circadian rhythms, circadian rhythm sleep dis-
orders.
Głównym źródłem melatoniny u człowieka jest szyszynka, a usunięcie gruczołu
(pinealektomia) prowadzi do zaniku hormonu we krwi (1, 2). Melatonina zsyntety-
zowana w szyszynce jest szybko, pulsacyjnie uwalniania do krwi i płynu mózgowo-
rdzeniowego, skąd jest następnie rozprowadzana do narządów i tkanek całego orga-
nizmu. Ponieważ nie jest ona magazynowana w szyszynce, zmiany w osoczowych
stężeniach hormonu odzwierciedlają aktywność gruczołu. Ponad 90% krążącej
we krwi melatoniny ulega szybkim przekształceniom metabolicznym w wątrobie:
hydroksylacji w pozycji 6, po której następuje sprzęganie 6-hydroksymelatoniny
z kwasem siarkowym lub, w znacznie mniejszym stopniu, glukuronowym. Powstałe
nieaktywne metabolity są wydalane wraz z moczem. Profi l wydalania siarczanu 6-
hydroksymelatoniny z moczem odzwierciedla zmiany osoczowej melatoniny i jest
często wykorzystywany do oceny rytmu hormonu, w szczególności u człowieka
(1). Okres biologicznego półtrwania egzogennej melatoniny u człowieka jest krótki
i waha się w granicach od 10 do 60 min. (1).
Biosynteza hormonu w szyszynce przebiega w rytmie okołodobowym wytwarza-
nym przez endogenny zegar biologiczny. Rytm ten jest zsynchronizowany z warun-
kami oświetlenia środowiska. Nadrzędny zegar biologiczny (ang.
master biological
clock
), który wytwarza rytm melatoniny, znajduje się w jądrach nadskrzyżowanio-
wych przedniej części podwzgórza (ang.
suprachiasmatic nuclei
; SCN). Informa-
cja o warunkach oświetlenia środowiska dociera do szyszynki złożonym szlakiem
neuronalnym rozpoczynającym się w siatkówce oka: siatkówka
→
szlak siatków-
kowo-podwzgórzowy
SCN
→
jądro przykomorowe
przyśrodkowa wiązka
przodomózgowia
→
pokrywa międzymózgowia
→
jądro pośrednio-boczne rdzenia
pinealo-
cyty szyszynki (1, 2). U ludzi, podobnie jak u zwierząt, stężenia melatoniny we
krwi (a także ślinie) oraz siarczanu 6-hydroksymelatoniny w moczu zmieniają się
rytmicznie w ciągu doby, uzyskując wysokie wartości w nocy, a niskie w dzień.
Najwyższe stężenie melatoniny we krwi to 60
–
70 pg/cm
3
. Stężenie hormonu w śli-
nie jest około 3-krotnie niższe od stężenia osoczowego. Najniższe dzienne stężenia
zwój szyjny górny
→
zazwojowe włókna współczulne
→
* Praca fi nansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi (502-13-770).
→
→
kręgowego
→
Nr 3
Melatonina – hormon o działaniu pro nasennym
225
melatoniny w obu płynach ustrojowych z reguły nie przekraczają wartości 5 pg/cm
3
.
U większości osób najwyższe stężenia melatoniny we krwi występują pomiędzy
godz. 2 a 4 w nocy. Parametry rytmu melatoniny (amplituda; godziny, w których do-
chodzi do wzrostu i spadku syntezy hormonu; godziny, o których występują najwyż-
sze i najniższe poziomy melatoniny) odznaczają się wysoką stabilnością osobniczą
(„hormonalne linie papilarne”), oraz dużymi różnicami międzyosobniczymi (1, 2).
U zdrowych noworodków, urodzonych o czasie, rytmiczne zmiany stężenia siar-
czanu 6-hydroksymelatoniny w moczu pojawiają się w 5–12 tygodniu życia, na-
tomiast u wcześniaków znacznie później (3). Najwyższe stężenia melatoniny i jej
metabolitu występują najczęściej w wieku ok. 3 lat. Przez pozostały okres dzieciń-
stwa obserwuje się stopniowe zmniejszanie nocnych poziomów melatoniny (łącznie
nawet o ok. 80%). Zjawisko to prawdopodobnie wynika z utrzymania produkcji
hormonu na tym samym poziomie w okresie dynamicznego wzrostu organizmu (1,
2). Badania przeprowadzone w różnych ośrodkach wykazały, że amplituda rytmu
melatoniny osób w podeszłym wieku, w szczególności powyżej 70 roku życia, stop-
niowo zmniejsza się wraz z wiekiem (1, 2, 4). Zmniejszenie produkcji melatoniny
w nocy i towarzyszący mu wzrost syntezy w dzień obserwuje się u pacjentów cier-
piących na chorobę
Alzheimera
; zaburzenia te pogłębiają się wraz z rozwojem zmian
neuropatologicznych ocenianych w skali
Braaka
(4). Przypuszcza się, że zaburzenia
rytmiki dobowej u pacjentów geriatrycznych (przede wszystkim zaburzenia rytmu
sen-czuwanie), w tym z chorobą
Alzheimera
, mogą częściowo wynikać z osłabie-
nia sygnału melatoninowego. Za główne przyczyny postępującego wraz z wiekiem
spadku produkcji melatoniny uważa się zmiany neurodegeneracyjne w obrębie SCN,
zmniejszenie/funkcjonalne osłabienie unerwienia szyszynki przez zazwojowe włók-
na współczulne oraz niedostateczne oświetlenie wewnątrz pomieszczeń, w których
w ciągu dnia przebywają osoby w podeszłym wieku
–
dotyczy to w szczególności
domów spokojnej starości (4, 5).
Zaburzenia natężenia biosyntezy bądź rytmu melatoniny opisano w wielu stanach
chorobowych, m. in.:
•
ślepocie – u części osób całkowicie niewidomych występuje tzw. swobodnie
biegnący (ang.
free-running
) rytm melatoniny, którego długość cyklu jest różna
(zwykle dłuższa) od 24 godz., lub rytmy o fazach przesuniętych w stosunku do ryt-
mów prawidłowych (7);
•
marskości wątroby – podwyższone stężenia melatoniny we krwi w wyniku
zmniejszonego metabolizmu hormonu (1);
•
końcowym stadium niewydolności nerek – wzrost dziennych stężeń melatoni-
ny i siarczanu 6-hydroksymelatoniny (1, 2);
•
zespole
Smith-Magenisa
(złożona jednostka chorobowa o podłożu genetycz-
nym, najczęściej spowodowana delecją fragmentu prążka p11.2 chromosomu 17;
odznacza się upośledzeniem umysłowym, dysmorfi ą twarzy, zaburzeniami psycho-
neurologicznymi, w tym zaburzeniami snu) – odwrócony o 180
o
rytm melatoniny
(8);
•
zespole nagłej śmierci noworodków – małe szyszynki, obniżona produkcja hor-
monu (9).
odnerwieniu szyszynki w wyniku urazów kręgosłupa lub obustronnej sympa-
tektomii na poziomie drugiego zwoju piersiowego – zanik rytmu (1, 6);
•
226
J. B. Zawilska
Nr 3
Sugeruje się, że u części pacjentów cierpiących na depresję zimową występuje
opóźniony rytm melatoniny (10). Ponadto, od kilku lat prowadzone są wieloośrod-
kowe badania nad związkiem pomiędzy zaburzeniami rytmu melatoniny a zwięk-
szonym ryzykiem zachorowania na nowotwór piersi u kobiet pracujących zmiano-
wo (11).
Zmniejszenie nocnej produkcji melatoniny opisano u pacjentów stosujących an-
tagonistów receptorów β-adrenergicznych (propranolol, metoprolol i bisoprolol, ale
nie karwedilol i nebiwolol) (1, 12), a także u osób biorących niesteroidowe leki
przeciwzapalne – aspirynę i ibuprofen (13). Z kolei leki przeciwdepresyjne dezipra-
mina i fl uoksetyna podnoszą nocne stężenia melatoniny we krwi i wydłużają okres
nasilonej syntezy hormonu (1). Leki, które mają wpływ na aktywność wątrobowego
cytochromu P450, a w szczególności izoformy CYP1A2 zaangażowanej w metabo-
lizm hormonu, mogą w istotny sposób zmieniać natężenie sygnału melatoninowego
(1, 2).
Okołodobowa rytmika melatoniny jest ściśle powiązana z rytmem temperatury
ciała oraz rytmem sen-czuwanie. Najwyższym poziomom melatoniny w ciągu doby
towarzyszy z jednej strony najniższa temperatura, a z drugiej – szczyt uczucia znu-
żenia i zmęczenia oraz spadek koncentracji i aktywności psychofi zycznej (1, 2, 14).
Ekspozycja na światło w nocy hamuje biosyntezę melatoniny, podnosi temperaturę
ciała, zwiększa pobudzenie, nasila koncentrację i zmniejsza uczucie senności (1,
2). Z kolei melatonina podana w ciągu dnia wywołuje uczucie senności i obniża
temperaturę ciała (15).
Melatonina: działania pro nasenne i chronobiotyczne
W godzinach wieczornych, po okresie wzmożonej aktywności nazywanym strefą
zakazaną dla snu (ang. „
forbiden sleep zone
”), dochodzi do pogłębiającego się uczu-
cia zmęczenia, niskiej aktywności psychofi zycznej i metabolicznej oraz nasilenia
subiektywnej senności. Mówimy wówczas o otwieraniu się „bram snu”. Zjawisko
to zachodzi w tym samym czasie, w którym następuje stopniowy wzrost biosyntezy
melatoniny (16). Zgromadzone dane kliniczne wskazują, że melatonina pełni rolę
sygnału chronobiologicznego informującego organizm o tym, że nadeszła pora na
sen (działanie chrononasenne). Ponadto, zwiększa skłonność do snu i wzbudzania
snu w godzinach wieczornych (działanie soporyfi czne; ang.
soporifi c
). U osób nie-
widomych ze swobodnie biegnącymi rytmami okołodobowymi, dzienne drzemki
występują wówczas, gdy w wyniku zaburzeń rytmu melatoniny najwyższe poziomy
hormonu pojawiają się w ciągu dnia (2, 17).
Melatonina zażyta wczesnym wieczorem przyspiesza czas zaśnięcia, zmniejsza
latencję snu i latencję fazy REM snu, a zastosowana o różnych porach dnia daje,
po upływie 2–4 godz., uczucie przejściowej senności i zwiększa skłonność do za-
sypiania (7, 14). W przeciwieństwie do klasycznych leków nasennych, pochodnych
benzodiazepiny, melatonina nie wywołuje zaburzeń czynności poznawczych oraz
w nieznacznym stopniu wpływa na strukturę snu. Działanie melatoniny zależy nie
tylko od dawki (obecnie stosuje się związek w dawkach 0,3–10 mg), ale także od
pory dnia. Zakłada się, że melatonina podana 8–13 godz. przed wystąpieniem najniż-
szej temperatury ciała przyspiesza fazy rytmów biologicznych (snu-czuwania, me-
latoniny, prolaktyny, temperatury ciała), natomiast podana 1–4 godz. po najniższej
Nr 3
Melatonina – hormon o działaniu pro nasennym
227
temperaturze – opóźnia (2, 7). Oprócz wymienionych działań, w warunkach „roz-
strajających” zegar biologiczny (np. praca zmianowa, przebywanie przez dłuższy
okres czasu w jednostajnym oświetleniu) melatonina synchronizuje pracę zegara
biologicznego do ram 24 godz. (2, 7). U osób niewidomych ze swobodnie bieg-
nącymi rytmami okołodobowymi melatonina stabilizuje rytm sen-czuwanie (i rytm
endogennej melatoniny) do 24 godzin, prowadząc do poprawy jakości snu i samo-
poczucia pacjenta (18, 19). Obecnie uważa się, że u wielu osób niskie dawki melato-
niny (0,3–0,5 mg) mogą być bardziej skuteczne od dawek wysokich (2, 18, 19).
Zastosowanie melatoniny w leczeniu chronobiologicz-
nych zaburzeń snu
Chronobiologiczne zaburzenia snu obejmują: zaburzenia rytmu sen-czuwanie po
szybkiej zmianie stref czasowych (choroba trans-atlantycka,
jet-lag
) i w przebiegu
pracy zmianowej, zespół opóźnionej fazy snu (ang.
delayed sleep phase syndro-
me
; DSPS), zespół przyspieszonej fazy snu (ang.
advanced sleep phase syndrome
;
ASPS); zaburzenia snu wynikające z długości cyklu dobowego rytmu sen-czuwanie
różnej od 24 godz. (ang.
non 24-h sleep-wake disorder
), zaburzenia snu u pacjentów
geriatrycznych związane z zaburzeniami rytmiki okołodobowej.
Zgromadzone dotychczas wyniki wskazują na korzystne działanie melatoniny
w leczeniu:
•
Choroby transatlantyckiej – podana o odpowiedniej porze przyspiesza resyn-
chronizację rytmów biologicznych do nowej strefy czasowej i zmniejsza (a u niektó-
rych osób nawet znosi) zaburzenia snu. Działanie melatoniny jest silniejsze w przy-
padku lotów na wschód niż lotów na zachód, a także wówczas gdy przestrzega się
zaleceń dotyczących ekspozycji na światło słoneczne i światło sztuczne o dużej in-
tensywności (2, 14, 17).
•
Zaburzeń snu u pacjentów geriatrycznych, przede wszystkim wówczas gdy są
wynikiem zaburzeń rytmów okołodobowych (20). W ubiegłym roku do krótkotrwa-
łego leczenia bezsenności u osób powyżej 55 roku życia został dopuszczony (Com-
mittee for Medicinal Products in Human Use of the European Medicines Agency)
preparat melatoniny o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej (Circadin®;
2 mg melatoniny) (21).
•
Zaburzeń snu u osób niewidomych – dawkowanie melatoniny musi być oparte
o rytm endogennego hormonu (18, 19).
•
Zaburzeń snu u dzieci upośledzonych umysłowo, w tym w zespole
Smith-Ma-
genisa
, zespole
Retta
i chorobie
Aspergera
(22).
Do leczenia bezsenności wprowadzono ostatnio ramelteon (Rozerom®) – agoni-
stę receptorów melatoninowych MT
1
i MT
2
, który (podobnie jak melatonina) skraca
latencję snu oraz nie zaburza koncentracji i funkcji poznawczych (23).
DSPS – melatonina zastosowana pomiędzy godz. 17 a 19 powoduje szybsze
wystąpienie wieczornego zmęczenia i senności, skraca latencję snu, oraz przyspie-
sza godzinę zaśnięcia i wybudzenia się, nie zmieniając całkowitego czasu snu (2,
17).
•
228
J. B. Zawilska
Nr 3
J. B. Zawilska
MELATONIN – A SLEEP-PROMOTING HORMONE
PIŚMIENNICTWO
1. Arendt J
.: Melatonin and the Mammalian Pineal Gland. Chapman and Hall, London, 1995. –
2.
Arendt J.
: Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int., 2006; 23: 21-37. – 3.
Kennaway D.J., Stamp
G.E., Goble F.C
.: Development of melatonin production in infants and the impact of prematurity. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1992; 75: 367-369. – 4.
Wu Y.H., Swaab D.F
.: The human pineal gland and melatonin
in ageing and Alzheimer’s disease. J. Pineal Res., 2005; 38: 145-152. – 5.
Mishima K., Okawa M., Shimizu
T., Hishikawa Y.:
Diminished melatonin secretion in the elderly caused by insuffi cient environmental illu-
mination. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 129-134. – 6.
Scheer F.A., Zeitzer J.M., Ayas N.T., Brown
R., Czeisler C.A., Shea S.A
.: Reduced sleep effi ciency in cervical spinal cord injury: association with
abolished night time melatonin secretion. Spinal Cord, 2006; 44: 78-91. – 7.
Skene D.J., Arendt J
.: Human
circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin. Ann. Clin. Biochem.,
2006; 43: 344-353. – 8.
Zawilska J
.
B.
: Zespół Smith-Magenisa – zaburzenia psychoneurologiczne. Post.
Psych. Neurol., 2006; 15: 165-170. – 9.
Sturner W.Q., Lynch H.J., Deng M.H., Gleason R.E., Wurtman R.J
.:
Melatonin concentrations in the sudden infant death syndrome. Forensic Sci. Int., 1990; 45: 171-180. – 10.
Lewy A.J., Rough J.N., Songer J.B., Mishra N., Yuhas K., Emens J.S.
: The phase shift hypothesis for the
circadian component of winter depression. Dialogues Clin. Neurosci., 2007; 9: 291-300.
11.
Schernhammer E.S., Hankinson S.E
.: Urinary melatonin levels and breast cancer risk. J. Natl. Can-
cer Inst., 2005; 97: 1084-1087. – 12.
Stoschitzky K., Sakotnik A., Lercher P., Zweiker R., Maier R., Lieb-
mann P., Lindner W.
: Infl uence of beta-blockers on melatonin release. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999;
55: 111-115. – 13.
Murphy P.J., Myers B.L., Badia P.:
Nonsteroidal anti-infl ammatory drugs alter body
temperature and suppress melatonin in humans. Physiol. Behav., 1996; 5: 133-139. – 14.
Rajaratnam
S.M., Middleton B., Stone B.M., Arendt J., Dijk D.J.
: Melatonin advances the circadian timing of EEG
sleep and directly facilitates sleep without altering its duration in extended sleep opportunities in humans.
J. Physiol., 2004; 561: 339-351. – 15.
Kräuchi K., Cajochen C., Pache M., Flammer J., Wirz-Justice A.:
Thermoregulatory effects of melatonin in relation to sleepiness. Chronobiol. Int., 2006; 23: 475-484. – 16.
Lavie P
.: Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep propensity. J. Biol. Rhythms, 1997; 12: 657-665.
– 17.
Arendt J., Skene D.J
.: Melatonin as a chronobiotic.
Sleep Med. Rev
., 2005; 9: 25-39. – 18.
Skene D.J.,
Arendt J
.: Circadian rhythm sleep disorders in the blind and their treatment with melatonin. Sleep Med.,
2007; 8: 651-655. – 19.
Sack R.L., Brandes R.W,. Kendall A.R., Lewy A.J
.: Entrainment of free-running
circadian rhythms by melatonin in blind people. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1070-1077. – 20.
Brzezinski
A., Vangel M.G., Wurtman R.J., Norrie G., Zhdanova I., Ben-Shushan A., Ford I
.: Effects of exogenous
melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med. Rev., 2005; 9: 41-50.
21.
Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N
.: Prolonged-release melatonin improves sleep quality and
morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J. Sleep
Res., 2007; 16: 372-380. – 22.
Jan J.E., Freeman R.D
.: Melatonin therapy for circadian rhythm sleep
disorders in children with multiple disabilities: what have we learned in the last decade? Dev. Med. Child.
Neurol., 2004; 46: 776-782. – 23.
Zammit G., Erman M., Wang-Weigand S., Sainati S., Zhang J,. Roth T
.:
Evaluation of the effi cacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J. Clin. Sleep Med.,
2007; 3: 495-504.
Adres: 90-151 Łódź, ul. Muszyńskiego 1.
Plik z chomika:
lulubulu
Inne pliki z tego folderu:
GENETYCZNY TEST NA 100 - LATKÓW.pdf
(60 KB)
ŻYCIE CAŁODOBOWE.pdf
(95 KB)
W ZGODZIE ZE SOBĄ I NATURĄ.PDF
(371 KB)
W RYTMIE CIEMNOŚCI.PDF
(484 KB)
UKŁAD HORMONALNY A OŚWIETLENIE.PDF
(606 KB)
Inne foldery tego chomika:
Zgłoś jeśli
naruszono regulamin