MELATONINA.PDF

BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. – XLI, 2008, 3, str. 224–228

Jolanta B. Zawilska

MELATONINA – HORMON O DZIAŁANIU PRO NASENNYM*

Zakład Farmakodynamiki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Czarnecka

Hasła kluczowe: melatonina, szyszynka, rytmy okołodobowe, chronobiologiczne

zaburzenia snu.

Key words: melatonin, pineal gland, circadian rhythms, circadian rhythm sleep dis-

orders.

Głównym źródłem melatoniny u człowieka jest szyszynka, a usunięcie gruczołu

(pinealektomia) prowadzi do zaniku hormonu we krwi (1, 2). Melatonina zsyntety-

zowana w szyszynce jest szybko, pulsacyjnie uwalniania do krwi i płynu mózgowo-

rdzeniowego, skąd jest następnie rozprowadzana do narządów i tkanek całego orga-

nizmu. Ponieważ nie jest ona magazynowana w szyszynce, zmiany w osoczowych

stężeniach hormonu odzwierciedlają aktywność gruczołu. Ponad 90% krążącej

we krwi melatoniny ulega szybkim przekształceniom metabolicznym w wątrobie:

hydroksylacji w pozycji 6, po której następuje sprzęganie 6-hydroksymelatoniny

z kwasem siarkowym lub, w znacznie mniejszym stopniu, glukuronowym. Powstałe

nieaktywne metabolity są wydalane wraz z moczem. Proﬁ l wydalania siarczanu 6-

hydroksymelatoniny z moczem odzwierciedla zmiany osoczowej melatoniny i jest

często wykorzystywany do oceny rytmu hormonu, w szczególności u człowieka

(1). Okres biologicznego półtrwania egzogennej melatoniny u człowieka jest krótki

i waha się w granicach od 10 do 60 min. (1).

Biosynteza hormonu w szyszynce przebiega w rytmie okołodobowym wytwarza-

nym przez endogenny zegar biologiczny. Rytm ten jest zsynchronizowany z warun-

kami oświetlenia środowiska. Nadrzędny zegar biologiczny (ang. master biological

clock ), który wytwarza rytm melatoniny, znajduje się w jądrach nadskrzyżowanio-

wych przedniej części podwzgórza (ang. suprachiasmatic nuclei ; SCN). Informa-

cja o warunkach oświetlenia środowiska dociera do szyszynki złożonym szlakiem

neuronalnym rozpoczynającym się w siatkówce oka: siatkówka

→

szlak siatków-

kowo-podwzgórzowy

SCN

→

jądro przykomorowe

przyśrodkowa wiązka

przodomózgowia

→

pokrywa międzymózgowia

→

jądro pośrednio-boczne rdzenia

pinealo-

cyty szyszynki (1, 2). U ludzi, podobnie jak u zwierząt, stężenia melatoniny we

krwi (a także ślinie) oraz siarczanu 6-hydroksymelatoniny w moczu zmieniają się

rytmicznie w ciągu doby, uzyskując wysokie wartości w nocy, a niskie w dzień.

Najwyższe stężenie melatoniny we krwi to 60 – 70 pg/cm 3 . Stężenie hormonu w śli-

nie jest około 3-krotnie niższe od stężenia osoczowego. Najniższe dzienne stężenia

zwój szyjny górny

→

zazwojowe włókna współczulne

→

* Praca ﬁ nansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi (502-13-770).

→

kręgowego

→

Nr 3

Melatonina – hormon o działaniu pro nasennym

225

melatoniny w obu płynach ustrojowych z reguły nie przekraczają wartości 5 pg/cm 3 .

U większości osób najwyższe stężenia melatoniny we krwi występują pomiędzy

godz. 2 a 4 w nocy. Parametry rytmu melatoniny (amplituda; godziny, w których do-

chodzi do wzrostu i spadku syntezy hormonu; godziny, o których występują najwyż-

sze i najniższe poziomy melatoniny) odznaczają się wysoką stabilnością osobniczą

(„hormonalne linie papilarne”), oraz dużymi różnicami międzyosobniczymi (1, 2).

U zdrowych noworodków, urodzonych o czasie, rytmiczne zmiany stężenia siar-

czanu 6-hydroksymelatoniny w moczu pojawiają się w 5–12 tygodniu życia, na-

tomiast u wcześniaków znacznie później (3). Najwyższe stężenia melatoniny i jej

metabolitu występują najczęściej w wieku ok. 3 lat. Przez pozostały okres dzieciń-

stwa obserwuje się stopniowe zmniejszanie nocnych poziomów melatoniny (łącznie

nawet o ok. 80%). Zjawisko to prawdopodobnie wynika z utrzymania produkcji

hormonu na tym samym poziomie w okresie dynamicznego wzrostu organizmu (1,

2). Badania przeprowadzone w różnych ośrodkach wykazały, że amplituda rytmu

melatoniny osób w podeszłym wieku, w szczególności powyżej 70 roku życia, stop-

niowo zmniejsza się wraz z wiekiem (1, 2, 4). Zmniejszenie produkcji melatoniny

w nocy i towarzyszący mu wzrost syntezy w dzień obserwuje się u pacjentów cier-

piących na chorobę Alzheimera ; zaburzenia te pogłębiają się wraz z rozwojem zmian

neuropatologicznych ocenianych w skali Braaka (4). Przypuszcza się, że zaburzenia

rytmiki dobowej u pacjentów geriatrycznych (przede wszystkim zaburzenia rytmu

sen-czuwanie), w tym z chorobą Alzheimera , mogą częściowo wynikać z osłabie-

nia sygnału melatoninowego. Za główne przyczyny postępującego wraz z wiekiem

spadku produkcji melatoniny uważa się zmiany neurodegeneracyjne w obrębie SCN,

zmniejszenie/funkcjonalne osłabienie unerwienia szyszynki przez zazwojowe włók-

na współczulne oraz niedostateczne oświetlenie wewnątrz pomieszczeń, w których

w ciągu dnia przebywają osoby w podeszłym wieku – dotyczy to w szczególności

domów spokojnej starości (4, 5).

Zaburzenia natężenia biosyntezy bądź rytmu melatoniny opisano w wielu stanach

chorobowych, m. in.:

•

ślepocie – u części osób całkowicie niewidomych występuje tzw. swobodnie

biegnący (ang. free-running ) rytm melatoniny, którego długość cyklu jest różna

(zwykle dłuższa) od 24 godz., lub rytmy o fazach przesuniętych w stosunku do ryt-

mów prawidłowych (7);

•

marskości wątroby – podwyższone stężenia melatoniny we krwi w wyniku

zmniejszonego metabolizmu hormonu (1);

•

końcowym stadium niewydolności nerek – wzrost dziennych stężeń melatoni-

ny i siarczanu 6-hydroksymelatoniny (1, 2);

•

zespole Smith-Magenisa (złożona jednostka chorobowa o podłożu genetycz-

nym, najczęściej spowodowana delecją fragmentu prążka p11.2 chromosomu 17;

odznacza się upośledzeniem umysłowym, dysmorﬁ ą twarzy, zaburzeniami psycho-

neurologicznymi, w tym zaburzeniami snu) – odwrócony o 180 o rytm melatoniny

(8);

•

zespole nagłej śmierci noworodków – małe szyszynki, obniżona produkcja hor-

monu (9).

odnerwieniu szyszynki w wyniku urazów kręgosłupa lub obustronnej sympa-

tektomii na poziomie drugiego zwoju piersiowego – zanik rytmu (1, 6);

•

226

J. B. Zawilska

Nr 3

Sugeruje się, że u części pacjentów cierpiących na depresję zimową występuje

opóźniony rytm melatoniny (10). Ponadto, od kilku lat prowadzone są wieloośrod-

kowe badania nad związkiem pomiędzy zaburzeniami rytmu melatoniny a zwięk-

szonym ryzykiem zachorowania na nowotwór piersi u kobiet pracujących zmiano-

wo (11).

Zmniejszenie nocnej produkcji melatoniny opisano u pacjentów stosujących an-

tagonistów receptorów β-adrenergicznych (propranolol, metoprolol i bisoprolol, ale

nie karwedilol i nebiwolol) (1, 12), a także u osób biorących niesteroidowe leki

przeciwzapalne – aspirynę i ibuprofen (13). Z kolei leki przeciwdepresyjne dezipra-

mina i ﬂ uoksetyna podnoszą nocne stężenia melatoniny we krwi i wydłużają okres

nasilonej syntezy hormonu (1). Leki, które mają wpływ na aktywność wątrobowego

cytochromu P450, a w szczególności izoformy CYP1A2 zaangażowanej w metabo-

lizm hormonu, mogą w istotny sposób zmieniać natężenie sygnału melatoninowego

(1, 2).

Okołodobowa rytmika melatoniny jest ściśle powiązana z rytmem temperatury

ciała oraz rytmem sen-czuwanie. Najwyższym poziomom melatoniny w ciągu doby

towarzyszy z jednej strony najniższa temperatura, a z drugiej – szczyt uczucia znu-

żenia i zmęczenia oraz spadek koncentracji i aktywności psychoﬁ zycznej (1, 2, 14).

Ekspozycja na światło w nocy hamuje biosyntezę melatoniny, podnosi temperaturę

ciała, zwiększa pobudzenie, nasila koncentrację i zmniejsza uczucie senności (1,

2). Z kolei melatonina podana w ciągu dnia wywołuje uczucie senności i obniża

temperaturę ciała (15).

Melatonina: działania pro nasenne i chronobiotyczne

W godzinach wieczornych, po okresie wzmożonej aktywności nazywanym strefą

zakazaną dla snu (ang. „ forbiden sleep zone ”), dochodzi do pogłębiającego się uczu-

cia zmęczenia, niskiej aktywności psychoﬁ zycznej i metabolicznej oraz nasilenia

subiektywnej senności. Mówimy wówczas o otwieraniu się „bram snu”. Zjawisko

to zachodzi w tym samym czasie, w którym następuje stopniowy wzrost biosyntezy

melatoniny (16). Zgromadzone dane kliniczne wskazują, że melatonina pełni rolę

sygnału chronobiologicznego informującego organizm o tym, że nadeszła pora na

sen (działanie chrononasenne). Ponadto, zwiększa skłonność do snu i wzbudzania

snu w godzinach wieczornych (działanie soporyﬁ czne; ang. soporiﬁ c ). U osób nie-

widomych ze swobodnie biegnącymi rytmami okołodobowymi, dzienne drzemki

występują wówczas, gdy w wyniku zaburzeń rytmu melatoniny najwyższe poziomy

hormonu pojawiają się w ciągu dnia (2, 17).

Melatonina zażyta wczesnym wieczorem przyspiesza czas zaśnięcia, zmniejsza

latencję snu i latencję fazy REM snu, a zastosowana o różnych porach dnia daje,

po upływie 2–4 godz., uczucie przejściowej senności i zwiększa skłonność do za-

sypiania (7, 14). W przeciwieństwie do klasycznych leków nasennych, pochodnych

benzodiazepiny, melatonina nie wywołuje zaburzeń czynności poznawczych oraz

w nieznacznym stopniu wpływa na strukturę snu. Działanie melatoniny zależy nie

tylko od dawki (obecnie stosuje się związek w dawkach 0,3–10 mg), ale także od

pory dnia. Zakłada się, że melatonina podana 8–13 godz. przed wystąpieniem najniż-

szej temperatury ciała przyspiesza fazy rytmów biologicznych (snu-czuwania, me-

latoniny, prolaktyny, temperatury ciała), natomiast podana 1–4 godz. po najniższej

Nr 3

Melatonina – hormon o działaniu pro nasennym

227

temperaturze – opóźnia (2, 7). Oprócz wymienionych działań, w warunkach „roz-

strajających” zegar biologiczny (np. praca zmianowa, przebywanie przez dłuższy

okres czasu w jednostajnym oświetleniu) melatonina synchronizuje pracę zegara

biologicznego do ram 24 godz. (2, 7). U osób niewidomych ze swobodnie bieg-

nącymi rytmami okołodobowymi melatonina stabilizuje rytm sen-czuwanie (i rytm

endogennej melatoniny) do 24 godzin, prowadząc do poprawy jakości snu i samo-

poczucia pacjenta (18, 19). Obecnie uważa się, że u wielu osób niskie dawki melato-

niny (0,3–0,5 mg) mogą być bardziej skuteczne od dawek wysokich (2, 18, 19).

Zastosowanie melatoniny w leczeniu chronobiologicz-

nych zaburzeń snu

Chronobiologiczne zaburzenia snu obejmują: zaburzenia rytmu sen-czuwanie po

szybkiej zmianie stref czasowych (choroba trans-atlantycka, jet-lag ) i w przebiegu

pracy zmianowej, zespół opóźnionej fazy snu (ang. delayed sleep phase syndro-

me ; DSPS), zespół przyspieszonej fazy snu (ang. advanced sleep phase syndrome ;

ASPS); zaburzenia snu wynikające z długości cyklu dobowego rytmu sen-czuwanie

różnej od 24 godz. (ang. non 24-h sleep-wake disorder ), zaburzenia snu u pacjentów

geriatrycznych związane z zaburzeniami rytmiki okołodobowej.

Zgromadzone dotychczas wyniki wskazują na korzystne działanie melatoniny

w leczeniu:

•

Choroby transatlantyckiej – podana o odpowiedniej porze przyspiesza resyn-

chronizację rytmów biologicznych do nowej strefy czasowej i zmniejsza (a u niektó-

rych osób nawet znosi) zaburzenia snu. Działanie melatoniny jest silniejsze w przy-

padku lotów na wschód niż lotów na zachód, a także wówczas gdy przestrzega się

zaleceń dotyczących ekspozycji na światło słoneczne i światło sztuczne o dużej in-

tensywności (2, 14, 17).

•

Zaburzeń snu u pacjentów geriatrycznych, przede wszystkim wówczas gdy są

wynikiem zaburzeń rytmów okołodobowych (20). W ubiegłym roku do krótkotrwa-

łego leczenia bezsenności u osób powyżej 55 roku życia został dopuszczony (Com-

mittee for Medicinal Products in Human Use of the European Medicines Agency)

preparat melatoniny o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej (Circadin®;

2 mg melatoniny) (21).

•

Zaburzeń snu u osób niewidomych – dawkowanie melatoniny musi być oparte

o rytm endogennego hormonu (18, 19).

•

Zaburzeń snu u dzieci upośledzonych umysłowo, w tym w zespole Smith-Ma-

genisa , zespole Retta i chorobie Aspergera (22).

Do leczenia bezsenności wprowadzono ostatnio ramelteon (Rozerom®) – agoni-

stę receptorów melatoninowych MT 1 i MT 2 , który (podobnie jak melatonina) skraca

latencję snu oraz nie zaburza koncentracji i funkcji poznawczych (23).

DSPS – melatonina zastosowana pomiędzy godz. 17 a 19 powoduje szybsze

wystąpienie wieczornego zmęczenia i senności, skraca latencję snu, oraz przyspie-

sza godzinę zaśnięcia i wybudzenia się, nie zmieniając całkowitego czasu snu (2,

17).

•

228

J. B. Zawilska

Nr 3

J. B. Zawilska

MELATONIN – A SLEEP-PROMOTING HORMONE

PIŚMIENNICTWO

1. Arendt J .: Melatonin and the Mammalian Pineal Gland. Chapman and Hall, London, 1995. –

2. Arendt J. : Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int., 2006; 23: 21-37. – 3. Kennaway D.J., Stamp

G.E., Goble F.C .: Development of melatonin production in infants and the impact of prematurity. J. Clin.

Endocrinol. Metab., 1992; 75: 367-369. – 4. Wu Y.H., Swaab D.F .: The human pineal gland and melatonin

in ageing and Alzheimer’s disease. J. Pineal Res., 2005; 38: 145-152. – 5. Mishima K., Okawa M., Shimizu

T., Hishikawa Y.: Diminished melatonin secretion in the elderly caused by insufﬁ cient environmental illu-

mination. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 129-134. – 6. Scheer F.A., Zeitzer J.M., Ayas N.T., Brown

R., Czeisler C.A., Shea S.A .: Reduced sleep efﬁ ciency in cervical spinal cord injury: association with

abolished night time melatonin secretion. Spinal Cord, 2006; 44: 78-91. – 7. Skene D.J., Arendt J .: Human

circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin. Ann. Clin. Biochem.,

2006; 43: 344-353. – 8. Zawilska J . B. : Zespół Smith-Magenisa – zaburzenia psychoneurologiczne. Post.

Psych. Neurol., 2006; 15: 165-170. – 9. Sturner W.Q., Lynch H.J., Deng M.H., Gleason R.E., Wurtman R.J .:

Melatonin concentrations in the sudden infant death syndrome. Forensic Sci. Int., 1990; 45: 171-180. – 10.

Lewy A.J., Rough J.N., Songer J.B., Mishra N., Yuhas K., Emens J.S. : The phase shift hypothesis for the

circadian component of winter depression. Dialogues Clin. Neurosci., 2007; 9: 291-300.

11. Schernhammer E.S., Hankinson S.E .: Urinary melatonin levels and breast cancer risk. J. Natl. Can-

cer Inst., 2005; 97: 1084-1087. – 12. Stoschitzky K., Sakotnik A., Lercher P., Zweiker R., Maier R., Lieb-

mann P., Lindner W. : Inﬂ uence of beta-blockers on melatonin release. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999;

55: 111-115. – 13. Murphy P.J., Myers B.L., Badia P.: Nonsteroidal anti-inﬂ ammatory drugs alter body

temperature and suppress melatonin in humans. Physiol. Behav., 1996; 5: 133-139. – 14. Rajaratnam

S.M., Middleton B., Stone B.M., Arendt J., Dijk D.J. : Melatonin advances the circadian timing of EEG

sleep and directly facilitates sleep without altering its duration in extended sleep opportunities in humans.

J. Physiol., 2004; 561: 339-351. – 15. Kräuchi K., Cajochen C., Pache M., Flammer J., Wirz-Justice A.:

Thermoregulatory effects of melatonin in relation to sleepiness. Chronobiol. Int., 2006; 23: 475-484. – 16.

Lavie P .: Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep propensity. J. Biol. Rhythms, 1997; 12: 657-665.

– 17. Arendt J., Skene D.J .: Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med. Rev ., 2005; 9: 25-39. – 18. Skene D.J.,

Arendt J .: Circadian rhythm sleep disorders in the blind and their treatment with melatonin. Sleep Med.,

2007; 8: 651-655. – 19. Sack R.L., Brandes R.W,. Kendall A.R., Lewy A.J .: Entrainment of free-running

circadian rhythms by melatonin in blind people. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1070-1077. – 20. Brzezinski

A., Vangel M.G., Wurtman R.J., Norrie G., Zhdanova I., Ben-Shushan A., Ford I .: Effects of exogenous

melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med. Rev., 2005; 9: 41-50.

21. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N .: Prolonged-release melatonin improves sleep quality and

morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J. Sleep

Res., 2007; 16: 372-380. – 22. Jan J.E., Freeman R.D .: Melatonin therapy for circadian rhythm sleep

disorders in children with multiple disabilities: what have we learned in the last decade? Dev. Med. Child.

Neurol., 2004; 46: 776-782. – 23. Zammit G., Erman M., Wang-Weigand S., Sainati S., Zhang J,. Roth T .:

Evaluation of the efﬁ cacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J. Clin. Sleep Med.,

2007; 3: 495-504.

Adres: 90-151 Łódź, ul. Muszyńskiego 1.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: