STARZENIE SIĘ A RYTMY BIOLOGICZNE.pdf

PRZEGL¥D MENOPAUZALNY 3/2006

Starzenie siê a rytmy biologiczne

Aging and biological rhythms

Michał Karasek 1,2

1 Zakład Neuroendokrynologii, Katedra Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi;

kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Michał Karasek

2 Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi;

kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński

Przegląd Menopauzalny 2006; 3: 138–141

Streszczenie

Rytmy dobowe dotyczące wielu ważnych czynności fizjologicznych odgrywają ważną rolę w utrzymaniu

właściwej czynności organizmu jako całości, a starzenie się jest często łączone z utratą struktury czasowej

organizmu, opisywanej jako obniżenie zdolności adaptacyjnych dotyczących wielu funkcji organizmu. Starzenie się

jest bardzo często związane ze zmianami synchronizacji rytmiki i redukcją amplitudy wielu rytmów (np. cyklu

sen/czuwanie, temperatura ciała, czy wydzielania wielu hormonów), co prowadzi do ich dezorganizacji zarówno

w zakresie procesów fizjologicznych, jak i behawioralnych. W niniejszym opracowaniu omówiono podstawowe dane

dotyczące zmian rytmów biologicznych związanych z postępującym wiekiem.

Słowa kluczowe: starzenie się, rytmy biologiczne, sen, hormony

Summary

Circadian rhythmicity in many important physiological functions plays an important role in the maintenance

of proper function of the body as a whole. However, advanced age is characterized by deterioration of many

circadian rhythms (e.g. sleep/wake cycle, the core body temperature, and secretion of many hormones), leading

to disorganization of the temporal structure of the organism’s rhythmic physiology and behavior. Aging is often

associated with earlier timing of endogenous circadian rhythmicity and reduced amplitude of many rhythms.

Basic data concerning age-related changes in biological rhythms are presented in this survey.

Key words: aging, biological rhythms, sleep, hormones

Wstêp

ria mogła wytłumaczyć wszystkie mechanizmy starzenia,

powstało ich wiele. Sugeruje się, że starzenie jest uwa-

runkowane genetycznie, lecz także może być m.in. wyni-

kiem uszkodzeń wywołanych przez wolne rodniki, upośle-

dzonej czynności układu immunologicznego, somatycz-

nych mutacji i upośledzenia zdolności naprawy DNA,

nagromadzenia zmienionych białek, skrócenia telomerów

i zmian w układzie neuroendokrynnym (głównie osi pod-

wzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej) [1–3].

Rytmami biologicznymi nazywa się cykliczne zmiany

procesów fizjologicznych. U większości organizmów ży-

Starzenie się organizmu człowieka jest nieuchron-

nym, złożonym procesem fizjologicznym, rozciągniętym

znacznie w czasie, obejmującym wiele układów i wiele

procesów biochemicznych, ze zmianami molekularnymi

występującymi zarówno w pojedynczej komórce, jak

i w całym organizmie. Proces ten odzwierciedla sumę

wszystkich zmian, które zachodzą w organizmie z upły-

wem czasu i prowadzi do osłabienia czynnościowego oraz

nasilenia się procesów patologicznych. Mimo powszech-

ności poglądu, że nie wydaje się możliwe, aby jedna teo-

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. med. Michał Karasek, Zakład Neuroendokrynologii, Katedra Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Czechosłowacka 8/10,

92-216 Łodź, tel./faks +48 042 675 7613, e-mail: karasek@csk.umed.lodz.pl

138

PRZEGL¥D MENOPAUZALNY 3/2006

wych (w tym u człowieka) występuje kilka rodzajów ryt-

mów biologicznych: rytm okołodobowy (zależny od ob-

rotu Ziemi wokół własnej osi, trwający ok. 24 godz.),

rytm okołomiesięczny (zależny od wzajemnego ustawie-

nia Ziemi i Księżyca), rytm sezonowy (zależny od pór ro-

ku) oraz rytm wieloletni [4]. Wprawdzie rytmy te są od-

powiednikiem zmian warunków środowiska (cykl świa-

tło/ciemność i temperatura, określane mianem

synchronizatorów lub dawców czasu – Zeitgebers ), jed-

nak nie stanowią prostej reakcji na te zmiany środowi-

skowe, lecz są generowane przez endogenny system na-

zywany zegarem biologicznym [4–6].

Najistotniejsze znaczenie wydają się mieć najbar-

dziej charakterystyczne i najlepiej poznane rytmy około-

dobowe. Rytmy okołodobowe wykazują 3 charaktery-

styczne cechy: 1. są swobodnie biegnące, z okresem ~24

godz. przy braku informacji z otaczającego środowiska

(synchronizatorów); 2. przestawiają się po zmianach

warunków środowiska (synchronizatorów); 3. długość

okresu pozostaje niezmienna w szerokim zakresie tem-

peratury otoczenia (kompensacja temperaturowa) [7].

Szczególną rolę w mechanizmach zegara biologicznego

pełni jądro nadskrzyżowaniowe podwzgórza (SCN), bę-

dące nadrzędnym oscylatorem i biorące udział w regula-

cji szerokiego spektrum rytmów okołodobowych (fizjo-

logicznych, endokrynnych, behawioralnych) [4, 8, 9]. Po-

za tym nadrzędnym zegarem centralnym istnieje

w organizmie wiele czynnościowych zegarów obwodo-

wych, które są jednak pod bezpośrednią i pośrednią

(za pośrednictwem sygnałów nerwowych, humoralnych

i innych) kontrolą zegara centralnego [6].

Rytmy dobowe, dotyczące wielu ważnych czynności

fizjologicznych odgrywają ważną rolę w utrzymaniu wła-

ściwej czynności organizmu jako całości, a starzenie się

jest często łączone z utratą struktury czasowej (przyczy-

na czy konsekwencja?) organizmu, opisywanej jako ob-

niżenie (jeśli nie zniesienie) zdolności adaptacyjnych,

dotyczących wielu funkcji organizmu [10]. Starzenie się

jest bardzo często związane ze zmianami synchronizacji

rytmiki, redukcją amplitudy i skróceniem okresu wielu

rytmów [8, 11]. Fakt, że podeszły wiek jest związany

z upośledzeniem wielu rytmów (np. cyklu sen/czuwanie,

temperatura ciała, czy wydzielania wielu hormonów)

prowadzi do dezorganizacji struktury czasowej rytmiki

organizmu zarówno w zakresie procesów fizjologicz-

nych, jak i zachowania [12]. Wiadomo, np. że starsze

osoby mają problemy z adaptacją do pracy zmianowej

czy do szybkiej zmiany czasu w przebiegu podróży mię-

dzykontynentalnych [13, 14].

kularne podłoże oscylatora neuronów jądra nadskrzyżo-

waniowego polega na cyklicznej aktywacji genów Period

(Per1,2) i Cryptochrome (Cry1,2) przez heterometryczne

kompleksy CLOCK i BMAL1 i deaktywacji, gdy odpowied-

nie kompleksy białek PER i CRY gromadzą się w jądrach

komórek SCN. Ponowna aktywacja, która daje początek

następnemu cyklowi okołodobowemu, następuje po usu-

nięciu białek PER/CRY z tych jąder [15, 16]. W SCN wykry-

to wiele neuropeptydów, takich jak wazopresyna, wazo-

aktywny peptyd jelitowy (VIP), neuropeptyd-Y (NPY) czy

neurotensyna, a zawartość najobficiej występującej wa-

zopresyny wykazuje bardzo wyraźny rytm okołodobowy

(z niskimi wartościami w nocy i szczytem obserwowa-

nym wcześnie rano). Rytmikę okołodobową stwierdzono

także w aktywności elektrycznej neuronów, syntezie

białka i utylizacji glukozy w SCN. W podeszłym wieku te

różnice dobowe są wyraźnie upośledzone, co prowadzi

do zaburzeń ogólnej struktury czasowej organizmu [8, 17,

18]. Uważa się, że zmiany degeneracyjne w SCN zależne

od procesu starzenia się mogą być odpowiedzialne

za osłabienie wszystkich rytmów okołodobowych u czło-

wieka [19, 20].

Zmiany rytmów biologicznych z wiekiem

Wiele rytmów biologicznych ulega wyraźnym zmia-

nom w procesie starzenia się organizmu. Zmiany te po-

legają na: 1. redukcji amplitudy, fragmentacji rytmów be-

hawioralnych i dezorganizacji struktury czasowej 2.

zmniejszonej reakcji na synchronizatory ( Zeitgebers ) 3.

zmianach w okresie lub jego stabilności [8, 11].

Rytm sen-czuwanie

Starzenie się jest bardzo często związane z zaburze-

niami rytmu sen-czuwanie. Zaburzenia snu wyraźnie

zwiększają się z wiekiem i są jednym z uciążliwych obja-

wów, występujących u osób starszych [21]. Dotyczy to

zarówno długości, jak i jakości snu [22]. Badania epide-

miologiczne wykazały, że aż 40–70% osób po 65. roku

życia zgłasza kłopoty ze snem, a 12 do 25% skarży się

na bezsenność [23, 24]. Wiek ma kluczowe znaczenie

w charakterystyce snu. Osoby w podeszłym wieku mają

tendencję do wcześniejszego zasypiania i wcześniejsze-

go budzenia się, co jest prawdopodobnie wynikiem

związanego z wiekiem przyspieszenia fazy zegara biolo-

gicznego. Ponadto zmniejsza się wyraźnie czas aktyw-

nego snu, sen często nie jest ciągły, z licznymi przebu-

dzeniami w nocy. Zaburzenia snu występują częściej

u kobiet niż u mężczyzn i są szczególnie nasilone

w okresie menopauzalnym [24].

Zmiany w j¹drze nadskrzy¿owaniowym

zwi¹zane z wiekiem

Jądro nadskrzyżowaniowe, będące skupieniem ma-

łych neuronów, zlokalizowane jest w przedniej części

podwzgórza tuż nad skrzyżowaniem wzrokowym. Mole-

Temperatura cia³a i ciœnienie têtnicze krwi

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyraźne

obniżenie amplitudy rytmu okołodobowego temperatury

139

PRZEGL¥D MENOPAUZALNY 3/2006

ciała [25], która jest uznawana za jeden z markerów ze-

gara biologicznego człowieka [26]. Występuje także obni-

żenie amplitudy ciśnienia tętniczego krwi ze zmianą cha-

rakteru rytmu z 24-godzinnego na 12-godzinny [27].

Hormon wzrostu i prolaktyna

Wydzielanie hormonu wzrostu, które ma charakter

pulsacyjny i jest ściśle powiązane ze snem, bardzo wy-

raźnie zmniejsza się z wiekiem. Ponadto obserwuje się

istotny spadek częstotliwości i amplitudy pulsów [33,

34]. Wydzielanie prolaktyny, które także charakteryzuje

rytm okołodobowy ze szczytem w nocy jest zachowane

w podeszłym wieku, chociaż w niektórych badaniach

wykazano zmniejszenie amplitudy pulsów [12].

Wydzielanie hormonów

Wiele hormonów wykazuje wyraźny rytm dobowy

wydzielania (melatonina, hormon wzrostu, prolaktyna,

testosteron, kortyzol, aldosteron), podczas gdy wydzie-

lanie innych nie zmienia się w ciągu doby (TSH, ACTH,

estradiol, progesteron, dehydroepiandrosteron, trijodo-

tyronina, tyroksyna) [12]. Rytmika okołodobowa części

hormonów jest wyraźnie zaburzona u osób w pode-

szłym wieku.

Testosteron

U osób młodych wydzielanie testosteronu wykazuje

zmienność dobową ze znacznie większymi wartościami

rano (ok. godz. 8) niż wieczorem (19–21), która zanika

u mężczyzn w podeszłym wieku [35].

Melatonina

Wydzielanie melatoniny jest uważane na najbardziej

bezpośredni wyraz obwodowy centralnego zegara biolo-

gicznego (melatonina nazywana jest nawet wskazówka-

mi zegara biologicznego ) [26, 28]. Podstawowym regulato-

rem wydzielania melatoniny jest światło, które z siatków-

ki dociera do szyszynki skomplikowaną drogą nerwową,

która rozpoczyna się w siatkówce i poprzez trakt siatków-

kowo-podwzgórzowy, jądra nadskrzyżowaniowe i przyko-

morowe podwzgórza, pęczek przyśrodkowy przodomó-

zgowia, twór siatkowaty i jądro pośrednio-boczne rdzenia

kręgowego dociera do zwojów szyjnych górnych, stano-

wiących główne źródło unerwienia szyszynki. Włókna za-

zwojowe tego zwoju, unerwiające szyszynkę uwalniają

noradrenalinę, która działa na receptory β -adrenergiczne,

a także częściowo na receptory α -adrenergiczne w ko-

mórkach szyszynki. Pobudzenie tych receptorów powodu-

je aktywację układu cyklaza adenylowa – cykliczny AMP,

co zwiększa aktywność N-acetylotransferazy serotoniny

(kluczowego enzymu w procesie biosyntezy melatoniny)

i w następstwie prowadzi do zwiększonej syntezy melato-

niny [29].

Synteza i wydzielanie melatoniny wykazuje bardzo

charakterystyczny rytm dobowy. W ciągu dnia jej stęże-

nia w surowicy są niskie (10–20 pg/mL) i wzrastają kilka-

krotnie w ciągu nocy, osiągając szczyt (80–150 pg/mL)

między godziną 24. a 3. Jest ona z tego powodu często

nazywana hormonem snu . Rytm wydzielania melatoniny

wykształca się całkowicie dopiero ok. 6. mies. życia. Am-

plituda nocnego wydzielania melatoniny osiąga szczyt

między 4. a 7. rokiem życia, a przed okresem pokwitania

następuje jej wyraźny spadek. Wartości osiągnięte

w okresie pokwitania utrzymują się na względnie sta-

łym poziomie do ok. 40.–50. roku życia, by następnie

ulegać systematycznemu obniżaniu. W wieku pode-

szłym amplituda nocnego wydzielania niewiele przekra-

cza wartości dzienne [29–31]. Uważa się, że niedobór

melatoniny w wieku podeszłym może mieć istotne zna-

czenie w powstawaniu zaburzeń innych rytmów

w ustroju [31, 32].

Aldosteron

Wprawdzie rytmika okołodobowa wydzielania aldo-

steronu jest zachowana u osób starszych jednak obniżo-

na jest amplituda jego wydzielania [36].

Podsumowanie

Nasza cywilizacja opiera się na życiu w cyklach

24 godz./7 dni, z pracą zmianową i jet-lag prawie jako

normą, więc badania rytmów biologicznych zaczynają

mieć znaczenie dla zdrowia i jakości życia [37]. Uważa

się ostatnio, że coraz więcej problemów zdrowotnych

człowieka jest wynikiem zaburzenia czynności lub syn-

chronizacji rytmów biologicznych, zwłaszcza rytmu oko-

łodobowego. Dotyczy to m.in. przewlekłych zaburzeń

snu (zwłaszcza przyspieszonej lub opóźnionej fazy snu),

zaburzeń nastroju i psychicznych, sezonowych zaburzeń

afektywnych (depresji zimowej), chorób układu pokar-

mowego, czy chorób układu krążenia [4, 38–40]. Ogrom-

ny postęp, dotyczący poznania komórkowych i moleku-

larnych mechanizmów rytmów biologicznych, jaki doko-

nuje się w ostatnich latach pozwala mieć nadzieję, że

będziemy w stanie skutecznie przeciwdziałać skutkom

desynchronizacji rytmów biologicznych, także tych, któ-

re są charakterystyczne dla procesu starzenia się. Bada-

nia te będą miały także znaczenie dla uzyskującej coraz

większe uznanie chronoterapii.

Piśmiennictwo

1. Troen BR. The biology of aging. Mt Sinai J Med 2003; 70: 3-22.

2. Harman D. Aging: phenomena and theories. Ann N Y Acad Sci 1998; 854: 1-7.

3. Browner WS, Kahn AJ, Ziv E, et al. The genetics of human longevity. Am J

Med 2004; 117: 851-60.

4. Arendt J. Biological rhythms: the science of chronobiology. J R Coll Physi-

cians Lond 1998; 32: 27-35.

5. Hardin PE. From biological clock to biological rhythms. Genome Biol

2000; 1: REVIEWS1023.

6. Hirota T, Fukada Y. Resetting mechanism of central and peripheral circa-

dian clocks in mammals. Zoolog Sci 2004; 21: 359-68.

140

PRZEGL¥D MENOPAUZALNY 3/2006

7. Edery I. Circadian rhythms in a nutshell. Physiol Genomics 2000; 3: 59-74.

8. Hofman M. The human circadian clock and aging. Chronobiol Int 2000;

17: 245-59.

9. Hofman M, Swaab DF. Living by the clock: the circadian pacemaker in ol-

der people. Ageing Res Rev 2006; 5: 33-51.

10. Touitou Y. Effects of ageing on endocrine and neuroendocrine rhythms in

humans. Horm Res 1995; 43: 12-19.

11. Pandi-Perumal SR, Seils LK, Kayumov L, et al. Senescence, sleep, and cir-

cadian rhythms. Ageing Res Rev 2002; 1: 559-604.

12. Touitou Y, Bogdan A, Haus E, et al. Modifications of circadian and circaan-

nula rhythms with aging. Exp Gerontol 1997; 32: 603-14.

13. Akerstedt T, Torsvall L. Age, sleep and adjustment to shiftwork. In: Koella

WP, ed. Sleep. Basel: Karger, 1981: 190-5.

14. Monk TH, Buysse DJ, Carrier J, et al. Inducing jet-lag in older people: direc-

tional asymmetry. J Sleep Res 2000; 9: 101-16.

15. Albrecht U. Invited Review: Regulation of mammalian circadian clock ge-

nes. J Appl Physiol 2002; 92: 1348-55.

16. Hastings MH, Herzog ED. Clock genes, oscillators, and cellular networks

in the suprachiasmatic nuclei. J Biol Rhythms 2004; 19: 400-13.

17. Hofman MA. Circadian oscillations of neuropeptide expression in the hu-

man biological clock. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav

Physiol. 2003; 189: 823-31.

18. Herzog ED, Schwartz WJ. Invited Review: A neural clockwork for enco-

dinmg circadian time. J Appl Physiol 2002; 92: 401-408.

19. Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. The suprachiasmatic nucleus of the hu-

man brain in relation to sex, age and senile dementia. Brain Res 1985;

342: 37-44.

20. Hofman M. Lifespan changes in the human hypothalamus. Exp Gerontol

1997; 32: 559-75.

21. Miles LE, Dement WC. Sleep and aging. Sleep 1980; 3: 119-220.

22. Webb WB. Age-related changes in sleep. Clin Geriatr Med 1989; 5: 275-87.

23. Van Someren EJW. Circadian and sleep disturbances in the elderly. Exp

Gerontol 2000; 35: 1229-37.

24. Pandi-Perumal SR, Zisapel N, Srinivasan V, et al. Melatonin and sleep in

aging population. Exp Gerontol 2005; 40 : 911-25.

25. Touitou Y, Reinberg A, Bogdan A, et al. Age-related changes in both circa-

dian and seasonal rhythms of rectal temperature with special reference to

senile dementia of Alzheimer type. Gerontology 1986; 32:110-8.

26. Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, et al. Comparison of the variabi-

lity of three markers of the human circadian pacemaker. J Biol Rhythms

2002; 17: 181-83.

27. Otsuka K, Kitazumi T, Matsubayashi K, et al. Age-related alterations In

the circadian patter of blond pressure. Am J Noninvas Cardiol 1989; 3:

159-65.

28. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects. J Biol Rhy-

thms 2005; 20: 291-303.

29. Karasek M. Melatonin in humans-where we are 40 years after its disco-

very. Neuro Endocrinol Lett 1999; 20: 179-88.

30. Karasek M. Znaczenie melatoniny u kobiet w wieku menopauzalnym. Prz

Menopauz 2003; 4: 10-14.

31. Karasek M. Melatonin, aging, and age-related diseases. Exp Gerontol

2004; 39: 1723-29.

32. Armstrong SM, Redman JR. Melatonin: a chronobiotic with anti-aging

properties. Med Hypotheses 1991; 34: 300-9.

33. Ho KK, Hoffman DM. Aging and growth hormone. Horm Res 1993; 40:

80-86.

34. Murri L, Barreca T, Cerone G, et al. The 24-h pattern of human prolactin

and growth hormone in healthy elderly subjects. Chronobiologia 1980; 7:

87-92.

35. Marrama P, Carani C, Baraghini GF, et al. Circadian rhythm of testostero-

ne and prolactin in the ageing. Maturitas 1982; 4: 131-8.

36. Haus E, Nicolau G, Lakatua DJ, et al. Circadian rhythm parameters of en-

docrine functions in elderly subjects during the seventh to the ninth de-

cade of life. Chronobiologia 1989; 16: 331-52.

37. Merrow M, Spoelstra K, Roenneberg T. The circadian cycle: daily rhythms

from behaviour to genes. EMBO Rep 2005; 6: 930-5.

38. Rajaratnam SM, Arendt J. Health in a 24-h society. Lancet 2001; 358: 999-

1005.

39. Walters JF, Skene DJ, Hampton SM, et al. Biological rhythms, endothelial

health and cardiovascular disease. Med Sci Monit 2003; 9: RA1-8.

40. Klerman EB. Clinical aspects of human circadian rhythms. J Biol Rhythms

2005; 20: 375-86.

Praca wykonana przy wsparciu finansowym Uniwersytetu Medycznego

w Łodzi (503-50-84-1).

141

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: