Angiogeneza i immunosupresja jin i jang progresji nowotworów.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2009; 63: 598-612

e-ISSN 1732-2693

www. phmd .pl

Review

Angiogeneza i immunosupresja: jin i jang progresji

nowotworów?*

Received: 2009.10.15

Accepted: 2009.11.16

Published: 2009.12.08

Angiogenesis and immune supression: yin and yang of

tumor progression?

Stanisław Szala

Zakład Biologii Molekularnej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

Streszczenie

Podczas progresji nowotworowej powstają swoistewarianty komórek nowotworowych, które

majązdolnośćrekrutowaniazeszpikuizkrwiobieguniektórychkomórekhematopoetycznych

imezenchymalnych.Wśródrekrutowanychkomórekhematopoetycznychsąm.in.monocyty,ma-

krofagi,granulocyty,komórkituczne,komórkidendrytyczneimieloblastycznekomórkisupre-

sorowe.Komórkinowotworowe rekrutują takżewywodzące się zkomórekmezenchymalnych

komórkiibroblastów.Podwpływemkomóreknowotworowychniektórezrekrutowanychkomó-

rek(zwłaszczamakrofagiiibroblasty)podlegająfenotypowemuprzeprogramowaniu:swoistej

„edukacji”.Wwynikutakiej„edukacji”powstającharakterystycznedlanowotworówmakrofa-

gi(TAM)orazibroblasty(CAF).KomórkiTAM,CAF,pozostałekomórkizrekrutowaneoraz

macierzpozakomórkowa(ECM)tworząswoistemikrośrodowiskonowotworowe.Komórkimi-

krośrodowiskawrazzkomórkaminowotworowymibiorąudziałwdwóch,ściślezesobąpowią-

zanych,nierozerwalnychprocesach:angiogenezieiimmunosupresji.Powstającepodczasangio-

genezyniesprawnenaczyniakrwionośneizwiązanyznimizmiennyprzepływkrwipowodują

powstawanieniedotlenienia,któremaistotnywpływnametabolicznyproilkomóreknowotwo-

rowych(np.niskiezużycietlenu).Wniedotlenowanychkomórkachzachodzątakżeinneprocesy

korzystnedladalszejprogresji:np.wzmożona,nasilonaangiogeneza,przejścieepitelialno-me-

zenchymalne,dziękiktóremukomórkinowotworowenabywajązdolnościsamodzielnegoprze-

mieszczaniasię.Niedotlenowaniewpływatakżenawzrostgenetycznejniestabilnościkomórek

nowotworowych.Komórkimikrośrodowiskamajątakżeswójudziałwpowstaniuśrodowiskaim-

munosupresyjnego,umożliwiającegoucieczkękomóreknowotworowychspodnadzoruimmuno-

logicznego.Tworzącwysoceswoisteotoczenieselekcjonująceodpowiedniekomórkinowotwo-

rowe(mającefenotypangiogennyiimmunosupresyjny)komórkimikrośrodowiskamająistotny

wpływnaprogresjękomóreknowotworowych.Zahamowanieangiogenezyumożliwiapowsta-

nieodpowiedziodpornościowej(zarównoswoistejjakinieswoistej).Spostrzeżeniatemogąpo-

służyćdozaprojektowanianowychrozwiązańterapeutycznych,wktórychlekiantyangiogenne

będąkojarzonezlekamiimmunomodulacyjnymi.

Słowa kluczowe:

angiogeneza • immunosupresja • progresja nowotworowa

Summary

Specialized variants of neoplastic cells that appear in tumors during cancer disease progres-

sionpossess theability torecruitcertainkindsofhematopoieticandmesenchymalcellsfrom

thebonemarroworbloodstream.Thesetumor-recruitedhematopoieticcellsincludemonocytes,

*PublikacjazostałasinansowanazgrantuMinisterstwaNaukiiSzkolnictwaWyższegonrNN401034736.

598

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Szala S. – Angiogeneza i immunosupresja: jin i jang progresji nowotworów?

macrophages,granulocytes,mastanddendriticcells,aswellasmyeloblasticsuppressorcells.

Fibroblastsderivedfromundifferentiatedmesenchymalcellsarealsorecruited.Someofthese

cells(especiallymacrophagesandibroblasts)thenundergo“education-like”phenotyperepro-

grammingundertheinluenceoftheneoplasticcellpopulation,resultingintheappearanceoftu-

mor-associatedmacrophages(TAM)andibroblasts(CAF).Togetherwiththeextracellularma-

trix(ECM)aswellwiththeremainingtypesofrecruitedcells,theycontributetotheformation

ofaspeciictumormicroenvironment.Boththecellsformingthetumormicroenvironmentand

neoplasticcellsengageinthetwointimatelylinkedprocessesofangiogenesisandimmunesup-

pression.Thenetworkofdefectivebloodvesselsformedduringtumorangiogenesisandthere-

sultingluctuationsinbloodlowleadtounder-oxygenationofthesurroundingneoplasticcells

andhavesubstantialimpactontheirmetabolicproile.Anumberofprocessestriggeredinthese

under-oxygenatedneoplasticcellsappeartostronglyfavorfurthertumorprogression.Suchpro-

cessesresultinloweroxygendemand,enhancedangiogenesis,andepithelial-mesenchymaltrans-

ition,owingtowhichtheneoplasticcellsacquiretheabilitytotranslocate.Under-oxygenation

alsoleadstoaugmentedgeneticinstabilityoftheneoplasticcells.Thetumorenvironment-for-

mingcellsalsohavetheirshareintheestablishmentofanimmunosuppressiveenvironmentwhich

enablestheneoplasticcellstoescapeimmunesurveillance.Byprovidingasophisticatedmilieu

fortheselectionofincreasinglymalignantneoplasticcells(i.e.withproangiogenicandimmu-

nosuppressivephenotypes),thetumormicroenvironment-formingcellssubstantiallycontribute

totheprogressionofaneoplasm.Inhibitedangiogenesisthusmakesanimmuneresponse,both

nonspeciicandspeciic,possible.Theremarkspresentedheremayprovehelpfulindevisingno-

velanticancerstrategiesinvolvingantiangiogenicincombinationwithimmunomodulatorydrugs.

Key words:

angiogenesis • immune suppression • tumor progression

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=900108

Word count:

5864

Tables:

Figures:

References:

109

Adres autora:

prof. dr hab. Stanisław Szala, Zakład Biologii Molekularnej, Centrum Onkologii – Instytut

im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44-101 Gliwice; e-mail: sszala@io.gliwice.pl

Jin wg tradycyjnej kosmologii chińskiej: żeńska,

negatywna zasada zawarta np. w pasywności, głębinach,

ciemności, zimnie i wilgoci w przyrodzie, łącząca się

i współpracująca ze swym przeciwieństwem jang.

komórkami tucznymi.Komórki tworzące swoistewięzi

z komórkami nowotworowymi, nazywa się komórkami

zrębu( stroma )[79,92]lubkomórkamimikrośrodowiska

nowotworowego[8].

W.Kopaliński„Słownikwyrazówobcychizwrotówob-

cojęzycznych.”WP,Warszawa,1989

Komórkimikrośrodowiskabiorąudziałwdwóch,ściśleze

sobąpowiązanychprocesach:powstawaniunaczyńkrwio-

nośnych(angiogenezie)orazwhamowaniuodpowiedziim-

munologicznej (immunosupresji).Komórkiuczestniczą-

cew tychprocesach(np.komórkiśródbłonkowenaczyń

nowotworowych,makrofagi,ibroblasty)od latstanowią

oczywisteceleterapeutyczne[26,42,69,97].

1. W stęp

Podczasprogresji,lubteżinaczejmówiąc:swoistejewolu-

cjikomóreknowotworowych,powstająkomórkioróżnych

charakterystycznychwłaściwościach(tab.1)[40,58,108].

Niektóreztychwłaściwości:opornośćnaegzogenneinhi-

bitorywzrostu,apoptozę,nieograniczonypotencjałrepli-

kacyjny,zdolnośćwytwarzaniawłasnychsygnałówwzro-

stowych czy ucieczka spod nadzoru immunologicznego

pozwalają komórkom nowotworowym uzyskać swoistą

autonomię.Taniezależnośćodsystemówkontrolnychgo-

spodarza jestwynikiemzerwaniapewnychwięzisocjal-

nychzniektórymikomórkamigospodarza.Natomiastpo-

wstawanienaczyńkrwionośnychiprzerzutów,toprocesy

wktórychodgrywająrolęnowesocjalnerelacjekomórek

nowotworowych(tab.1).Komórkinowotworowenawią-

zują swego rodzaju „dialog”m.in.: z komórkami śród-

błonkowymi,ibroblastami,makrofagami,granulocytami,

Niektóredanewskazują,żekombinacjastrategiiantyan-

giogennejzimmunoterapiąmożesięokazaćskutecznym

rozwiązaniemterapeutycznym[47].Zwrócenieuwagina

tegotyputerapeutycznąmożliwośćbyłocelempracy.

2. R ekRutacja pRzez komóRki noWotWoRoWe komóRek

hematopoetycznych i mezenchymalnych

W powstawaniu swoistegomikrośrodowiska nowotwo-

rowegowiodącą rolęodgrywająkomórkinowotworowe.

Niektóre z tzw. „wczesnychwariantów genetycznych”

(zwłaszczate,wktórychsąaktywneonkogeny RAS , RET ,

MYC )mają zdolnośćwytwarzania różnych cząsteczek

599

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2009; tom 63: 598-612

Tabela 1. Siedem podstawowych właściwości komórek nowotworowych*

izkrwiobiegukomórkireakcjizapalnejm.in.:różnegoro-

dzajumonocyty,mieloidalnekomórkisupresoroweMDSC

(myeloid-derivedsuppressorcell,umyszyokreślanesym-

bolem:CD11b + Gr1 + ),granulocyty,komórki tuczne (ryc.

1)[66,73].Niektóreztychkomórek,„edukowane”przez

komórkinowotworowe,stająsiękomórkami„swoistymi”

nowotworów(np.charakterystycznedlanowotworówma-

krofagiczyibroblasty).

Zerwane więzi „socjalne”,

autonomia komórek

nowotworowych

Nowe więzi „socjalne”

• Tworzenie naczyń

krwionośnych i limfatycznych

• Własne sygnały wzrostu

• Oporność na egzogenne

inhibitory wzrostu

• Inwazyjny wzrost, przerzuty

SwoistedlanowotworówmakrofagiTAM(tumorassocia-

tedmacrophages)mogąstanowićdo50%masynowotwo-

ru[72].Różniąsięoneswymfenotypemodmakrofagów

występującychwnarządachprawidłowych.Makrofagiwy-

stępującewnarządachprawidłowych(określanejakoM1)

pełniągłówniefunkcjeimmunostymulujące(wytwarzają

IL-12).Jakokomórkireakcjizapalnejbiorąudziałwfa-

gocytozie.NatomiastmakrofagiTAM,określanejakoM2,

pełnią głównie funkcje immunosupresyjne (wytwarzają

IL-10)idziękiwytwarzanymprzezsiebieproangiogennym

czynnikom(głównie:VEGF)biorąudziałwpowstawaniu

naczyńkrwionośnych (ryc.1).Czynnikamiaktywujący-

mimakrofagiM1są:lipopolisacharydpochodzeniabak-

teryjnegoLPSiinterferong(IFN-g).Natomiastczynnika-

mistymulującymimakrofagiM2sącytokiny:IL-4,IL-10,

IL-13iTGF-b.MonocytarneprekursorykomórekTAM

sąrekrutowanezkrwiobieguprzezkomórkinowotworowe

zapomocąchemokinCCL2(MCP-1)iCCL3(MIP-1a),

orazczynnikówwzrostowychVEGF,PlGF[73].Wtabe-

li2.przedstawionoomawianewtejpracycytokiny,che-

mokinyiczynnikiwzrostowebiorąceudziałwprogresji

nowotworów.

• Oporność na apoptozę

• Nieograniczony potencjał

replikacyjny

• Ucieczka spod nadzoru

immunologicznego

* Siedem głównych właściwości komórek nowotworowych [40,108]

można przedstawić nie tylko jako „socjalne” cechy charakteryzujące

komórki nowotworowe. Można je zinterpretować także jako„metaboliczne

cechy komórek nowotworowych”. Na przykład zahamowanie oksydacyjnej

fosforylacji może mieć wpływ na wzrost oporności na apoptozę; aktywacja

HIF-1 może mieć wpływ na inwazyjność i powstawanie przerzutów itd.

(zob. [58]). Siedem podstawowych właściwości komórek nowotworowych

można również przedstawić jako cechy mające wpływ na odpowiedź

immunologiczną. Na przykład zmutowane białko P53, które ma swój

udział w powstaniu nieograniczonego potencjału replikacyjnego, jest także

antygenem charakterystycznym dla nowotworów; zdolność wytwarzania

własnych sygnałów wzrostu może być powiązana z wytwarzaniem przez

komórki nowotworowe niektórych cytokin (np. IL-4, IL-6, IL-10) biorących

udział np. w różnicowaniu limfocytów T (np. Th2) (zob. [108]). Limfocyty

Th2 to limfocyty wytwarzające interleukiny: 4, 5, 10 i 13.

KomórkiTAM tworzązłożonerelacjezkomórkamino-

wotworowymi,śródbłonkowymiikomórkamiukładuod-

pornościowego.TAMwydzielająwieledziałającychnako-

mórkiśródbłonkoweczynnikówproangiogennych(m.in.:

VEGF, bFGF, IL-1b,TNF-a,CXCL8 (IL-8), PDGFb)

sygnalnych(cytokin,chemokin,prostaglandyn)[10].Zaich

pośrednictwemkomórkinowotworowerekrutujązeszpiku

TAM (M2)

 Angiogeneza

 Macierz

pozakomórkowa (ECM)

 Wzrost komórek

nowotworowych

 Immunosupresja

Komórki

makrofagów (M1)

Immunosupresja

Angiogeneza

Komórki iDC

Monocyty

Monocyty TEM

Angiogeneza

Prekursory

EPC

Angiogeneza

CAF

Komórki

fibroblastów

Granulocyty

neutrofilowe

Angiogeneza

 Angiogeneza

 Macierz

pozakomórkowa

 Mobilizacja

prekursorów EC

 Immunosupresja

Granulocyty eozynofilowe

Angiogeneza

Komórki tuczne

Angiogeneza

Mieloidalne

komórki MDSC

(CD11b + Gr1 + )

Hemangiocyty

(HPC)

Angiogeneza

Immunosupresja

Nisza

premetastatyczna

Ryc. 1. Komórki nowotworowe rekrutują ze szpiku i z krwiobiegu szereg różnych komórek. Zrekrutowane komórki pełnią głównie rolę w stymulacji

angiogenezy i indukcji immunosupresji

600

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Szala S. – Angiogeneza i immunosupresja: jin i jang progresji nowotworów?

Tabela 2. Lista omawianych czynników wzrostu, cytokin, chemokin oraz ich receptorów (wg [73,101])

Czynniki wzrostu

Receptory

· VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń)

VEGFR1, 2

· PlGF (czynnik wzrostu łożyska)

VEGFR1

· PDGF (płytkopochodny czynnik wzrostu)

PDGFRα, β

· bFGF (zasadowy czynnik wzrostu ibroblastów)

FGFR1-4

· EGF (czynnik wzrostu naskórka)

EGFR

IGF (insulinopodobny czynnik wzrostu)

IGF-I/IIR

· HGF (czynnik wzrostu hepatocytów)

c-Met

· Ang1, Ang2 (angiopoetyna 1 i 2)

TIE-2

· Osteopontyna

CD44, VLA-4, α v β

Chemokiny

Receptory

· CCL2 (MCP-1, białko chemotaktyczne dla monocytów)

CCR1, 2

· CCL3 (MIP-1a, białko zapalne makrofagów)

CCR1, 5

· CCL5

CCR1, 3, 4, 5

· CCL8

CCR1, 2, 3, 5

· CCL11

CCR3, 5

· CCL22

CCR4

· CXCL1 (MIP-2, białko zapalne makrofagów)

CXCR1, 2

· CXCL2

CXCR2

· CXCL3

CXCR2

· CXCL5

CXCR1, 2

· CXCL6

CXCR1, 2

· CXCL8 (interleukina 8)

CXCR1, 2

· CXCL12 (SDF1, czynnik pochodzący z komórek zrębowych)

CXCR4, 7

· SCF (KIT) (czynnik komórek macierzystych)

CD117 (KIT)

Cytokiny

Receptory

IL-1β

IL-1R1

IL-3

IL-3R (CD123)

IL-4

IL-4R

IL-6

IL-6R

IL-10

IL-10R

IL-12

IL-12R

IL-13

IL-13R

· TNF-α (czynnik martwicy nowotworów α)

TNFR1

· TGF-β (transformujący czynnik wzrostu β)

TGF-βR I/II

IFN-γ (interferon γ)

IFNAR1

· G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów)

G-CSFR

· M-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów)

M-CSFR

· GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów)

GM-CSFR

· TRAIL (zbliżony do TNF ligand indukujący apoptozę)

TRAILR1, 2

· BV8

EG-VEGFR1, 2

601

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2009; tom 63: 598-612

[73].Wytwarzają czynnikiwzrostowe działające na ko-

mórki nowotworowe (EGF, IL-6,CXCL8) [2], czynniki

immunosupresyjne(VEGF,IL-10,TGF-b,prostaglandynę

PGE2).Zapomocąenzymów(MMP7,MMP9,MMP12,

uPA)komórkiTAMprzekształcająmacierzpozakomór-

kową(ECM).WytwarzająbiałkaECM,takiejakibryna

ikolagen[2,73].

CzynnikproangiogennyVEGFhamujedojrzewanieiDC

[73].WpływnadojrzewanieiDCmajątakże:TGF-b,PGE2,

kwasmlekowy,osteopontyna.Niedotlenienieindukujewy-

dzielanieprzezkomórkiiDCczynnikówVEGFiCXCL8,

którezkoleihamujądojrzewanieinnychkomórekiDC.

Jednązgłównychrólwprocesiekształtowaniamikrośrodo-

wiskanowotworowegoodgrywająmieloidalnekomórkisu-

presoroweMDSC(CD11b + Gr1 + )[92].Komórkitesąrekru-

towanezeszpikuzapośrednictwemBV8,CCL2,CXCL12,

SXCL5,SCF(ligandKIT)[73].KomórkiCD11b + Gr1 + są

prekursoramitrzechliniikomórkowych.Zpierwszejwywo-

dząsięmonocytyimakrofagi,zdrugiejneutroile,ztrze-

ciejkomórkidendrytyczne.Wróżnicowaniuszpikowych

komórekprogenitorowychdokomórekCD11b + Gr1 + iwy-

wodzącychsięznich:makrofagów,neutroilów ikomó-

rekdendrytycznychbiorąudziałgłówniecytokinyG-CSF

iGM-CSFwydzielanem.in.przezkomórkinowotworowe

ikomórkiibroblastów.NiedojrzałekomórkiCD11b + Gr1 +

orazwywodzącesięznichmakrofagiiniedojrzałekomór-

ki dendrytyczne iDCmają zarównowłaściwości proan-

giogennejakiimmunosupresyjne[92].Istotnąrolęwin-

dukcji angiogenezy odgrywają proangiogenne cytokiny

VEGFiBV8,wydzielaneprzezneutroile,atakżeenzym

MMP9,któryuwalniaVEGFzmacierzypozakomórkowej

(ECM).Niektóredanewskazująnamożliwość„transróż-

nicowania”komórekCD11b + Gr1 + dokomórekEC [92].

ImmunosupresyjnewłaściwościkomórekCD11b + Gr1 + są

związanegłówniezaktywnościątakichenzymówjakiNOS

iarginaza1,którychproduktyhamująaktywnośćlimfocy-

tówTiNK.Wbezpośrednichkontaktach:komórkaMDSC

–limfocytkomórkiMDSCdziękiwydzielanemuNOini-

trozylacjiinaktywująreceptorTCRznajdującysięnako-

mórkachlimfocytówT[74].CzynnikVEGFwydzielany

przezpowstałezkomórekCD11b + Gr1 + makrofagiineu-

troilehamujedojrzewaniekomórekiDC[92].

Komórkinowotworowerekrutujązeszpikutakżeinneko-

mórkireakcjizapalnej(ryc.1).MonocytyTEM(TIE-2–

expressingmonocytes), to subpopulacjamonocytów za-

wierającychreceptoryTIE-2angiopoetyny1i2(Ang1i2)

[73].Komórkitesąrekrutowanezeszpikuprzezchemo-

kinyCCL3,CCL5,CCL8, takżeprzezAng2.TEMwy-

dzielająproangiogenneczynnikibFGFiAng2.Czynnik

Ang2 hamujewydzielanie przezTEM antyangiogennej

cytokinyIL-12.

HemangiocytytokomórkizawierającereceptoryVEGFR1,

CXCR4,TIE-2imarkery,takiejakSCA1iCD117[73].

Komórkitesąrekrutowaneprzezkomórkinowotworowe

zapośrednictwemCXCL12iVEGF.Hemangiocytymają

wszelkie cechy hematopoetycznych komórek progenito-

rowych(HPC)(receptoryVEGFR1,zdolnośćdowydzie-

laniaMMP9)imogąodgrywaćrolęwpowstawaniutzw.

niszypremetastatycznej[49].

Granulocytyneutroilowesąrekrutowanezeszpikuzudzia-

łemchemokin:CXCL8(IL-8),CXCL1,CXCL3,CXCL5,

CXCL6 [73].PodwpływemTNF-a granulocyty te ule-

gają degranulacji i uwalniająVEGF,CXCL8,MMP9.

RekrutacjaprzezchemokinęCCL2makrofagówhamuje

rekrutacjęneutroilów[80].Natomiastzahamowanarekru-

tacjamakrofagówzwiększainiltracjęguzównowotworo-

wychprzezneutroilewydzielająceMMP9.

Granulocytyeozynoilowesąrekrutowaneprzezchemokinę

CCL11[73].Chemokinatajestwydzielanaprzezkomór-

kinowotworowe,atakżeprzezibroblastyikomórkiśród-

błonkowe.Eozynoilezawierająwswychziarnistościach

VEGF, bFGF, IL-6,CXCL8,GM-CSF, PDGF,TGF-b

iMMP9.PodobniejakkomórkiTAM,eozynoileulegają

degranulacjiwrejonachniedotlenowanychimartwiczych.

Wnowotworachwystępujątakżekomórkipochodzeniame-

zenchymalnego,swoistedlanowotworówibroblasty(car-

cinomaassociatedibroblasts–CAF)(ryc.1).Komórkite

mająkilkacharakterystycznychmarkerówm.in.:wimenty-

nę,a-aktynęwystępującąwmięśniachgładkich,białkoak-

tywująceibroblasty(FAP)[48].Zewzględunaobecność

a-aktynyibroblastyCAFokreślasięczęstomianemmio-

ibroblastów.PodwpływemVEGFibroblasty, komórki

śródbłonkoweorazkomórkinowotworowewydzielajączyn-

nikaktywującymetaloproteinazyMMP,tzw.EMMPRIN,

któryindukujeróżnicowanieibroblastówdomioibrobla-

stów[44].Komórkiśródbłonkowe(EC)mogą takżeulec

tzw.przejściuendotelialno-mezenchymalnemu(EndMT).

Wwynikutegoprzejściazkomórekśródbłonkowychpo-

wstająkomórkipodobnedomioibroblastów[106].Wnowo

powstałychkomórkachpojawiasiębiałkoswoistedlaibro-

blastówFSP1(ibroblastspeciicprotein1),orazmalejeeks-

presjabiałkaCD31/PECAMcharakterystycznegodlaEC.

KomórkitucznesąrekrutowanezeszpikuprzezSCF(li-

gandKIT)(stemcellsfactor),IL-3,CCL11iadrenomedu-

linę[73].Ziarnistościkomórektucznychzawierająm.in.:

VEGF,bFGF,MMP9,TNF-a,TGF-b,CCL2,CXCL8,he-

parynę ihistaminę.Niedotlenieniepowodujedegranula-

cjęiwydzielanieproangiogennychczynnikówichemokin.

Niedojrzałemieloidalnekomórkidendrytycznetzw.iDC

(immaturedendriticcells)pochodzązeszpikuisąrekru-

towaneprzezkomórkinowotworowezapomocąCXCL12,

CXCL8,b-defensyny iVEGF [73].Komórki iDC biorą

udziałwangiogenezie(wydzielająTNF-a,CXCL8,oste-

opontynę,którauwalniaIL-1bzmonocytów).Wydzielane

przeztekomórkichemokiny:CXCL1,CXCL2,CXCL3,

CXCL5rekrutujądodatkowozeszpikugranulocytyneu-

troilowe.PodwpływemVEGFionkostatynyMkomór-

ki iDCulegająprawdopodobnie„transróżnicowaniu”do

komórekśródbłonkowych(EC).„Zróżnicowane”komór-

kimającharakterystycznemarkerykomórekEC:VEka-

dherynęiczynnikvonWillebranda.

FibroblastyCAFwytwarzająwiele czynnikówwzrosto-

wych,m.in.:EGF,PDGF,FGF,HGF,IGF.Wydzielająen-

zymydegradującemacierzpozakomórkową,m.in.:MMP2,

MMP3,MMP9.WytwarzająbiałkaECMtakiejakkolagen

typIitenascynę.Aktywowaneibroblastywytwarzający-

tokinęIL-1b,chemotaktycznebiałkomonocytówMCP-1,

atakżebiałkoSDF1(CXCL12),któremobilizujezeszpi-

ku progenitorowe komórki śródbłonkowe (endothelial

602

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: