MODELOWANIE_4
13. Modele 2-kompartmentowe 25
14. Modele wielokompartmentowe 27
15. Modele nieliniowe 28
16. Uogólniony opis transportu substancji w ustroju 29
17. Wielokrotne podawanie leków 30
W tym przypadku wyróżniamy:
° Kompartment centralny - to obszar rozmieszczenia krwi w ustroju (krwiobieg, wątroba, serce, nerki i ewentualnie mózg).
° Kompartment peryferyjny (tkankowy) - to tkanki o mniejszym stopniu ukrwienia (mięśnie, skóra, tłuszcz).
Schemat modelu:
Opisujące go równania:
Rozwiązanie metodą operatorową daje:
Równanie charakterystyczne ma 2 pierwiastki - rzeczywiste i ujemne. W badaniach kinetyki przyjęło się stosować tzw. stałe prędkości zdefiniowane następująco:
Składowe związane ze stałą zanikają szybciej. W przypadku znacznych różnic uzasadnione jest pominięcie składnika bardzo szybko zanikającego w porównaniu z drugim - jest to równoważne z uproszczeniem modelu do 1-kompartmentowego.
Wyznaczenie przebiegów czasowych mas (stężeń) wymaga ustalenia sposobu pobudzania, tj. postaci . Rozważmy 2 podstawowe przypadki - wlew i iniekcję dożylną.
° Iniekcja dożylna dawki
Po obliczeniach otrzymujemy:
° Wlew naczyniowy o stałej szybkości
Uogólniony opis n-kompartmentowego systemu w postaci macierzowej:
gdzie A to tzw. macierz układu o wymiarze nxn, B (nxn) to diagonalna macierz wejściowa, W (nxn) to diagonalna macierz odwrotności objętości. Stosując do powyższego przekształcenie Laplace'a otrzymujemy:
Wprowadza się transmitancję operatorową G(s) którą definiuje się dla zerowych warunków początkowych:
Jest to macierz kwadratowa nxn której element 'ij' wiąże i-te wejście z j-tym wyjściem:
Jeśli znamy tę macierz (wyznaczaną na podstawie eksperymentu, o czym później) to możliwe jest wyznaczenie przebiegu zmian stężenia w dowolnym, nawet niedostępnym pomiarowo kompartmencie, na pobudzenie o zadanej postaci, mianowicie:
Przeprowadzenie wszystkich powyższych obliczeń dla modelu 3-kompartmentowego prowadzi do następujących rezultatów:
° Równanie charakterystyczne :
.
° Ogólna postać rozwiązania jest następująca:
Na tej podstawie możliwe jest wyznaczenie zmian stężenia w każdym kompartmencie w obecności (do) 3 pobudzeń. W szczególności, gdy pobudzany jest tylko 1-szy kompartment np. sygnałem to zmiany stężenia obserwowane także w 1-szym kompartmencie opisane są funkcją:
Zestawmy otrzymane rezultaty:
rodzaj modelu otwartego
iniekcja naczyniowa
wlew naczyniowy
1-kompartment
2-kompartmenty
3-kompartmenty
n-kompartmentów
Przy pozanaczyniowym podaniu substancji wyrażenia mają o jeden składnik exponencjalny więcej,. ponieważ wyróżniamy wtedy dodatkowy kompartment źródłowy.
Ogólna postać równań opisujących zmiany ilości substancji w i-tym kompartmencie nie zmienia się i jest taka sama jak w przypadku liniowym, jednak strumienie są teraz funkcjami nieliniowymi:.
° Strumienie typu donorowego, współczynniki przepływu nie są stałe:
° Strumienie typu akceptorowo-donorowego:
° Strumienie zależne od ilości wolnej substancji w kompartmentach:
Pewne substancje podawane w procesach terapeutycznych są także wytwarzane w ustroju, np. hormony, insulina, inne. Zatem :
° Oprócz strumienia dawkowania (Bidi) należy uwzględnić strumień endogenny (Fgi).
° Równolegle ze strumieniem eliminacji (koi) może istnieć strumień zużycia (Fzi) gdy substancja jest "konsumowana" w tkankach.
Strumienie endogenny i zużycia są na ogół nieliniowymi funkcjami masy badanej substancji i niekiedy zależą dodatkowo od obecności innych substancji.
Równanie opisujące dynamikę zmian masy ma teraz postać:
Rozważmy 2 szczególnie ważne grupy przypadków:
I-Strumienie wymiany oraz strumienie eliminacji zależą od ilości wolnej substancji. Znajduje tu zastosowanie tzw. frakcja wolnego leku . Równanie przyjmuje postać:
koi - to suma stałych szybkości eliminacji liniowej i ewentualnie nieliniowej zależnych od frakcji wolnego leku, kij, kji - to współczynniki wymiany które mogą nie być stałe i mogą zależeć od wolnego leku.
II-Strumienie zależą od całkowitej masy leku. Powyższe równanie przyjmuje postać:
Stałe szybkości z dodatkowym indeksem dotyczą części procesu zależnej od masy całkowitej.
Opis kinetyki w przypadku przerywanego wlewu pozanaczyniowego i w przypadkach pochodnych
Rozważmy model:
Zakładamy liniowe wchłanianie z kompartmentu źródłowego i liniową eliminację z centralnego, V1 i V2 =const. Lek podawany jest następująco:
Zachodzi:
Przedstawmy superpozycję:
W czasie trwania wlewu:
co można przedstawić w postaci:
a to pozwala podać wzór na przebieg stężenia w czasie I-szej przerwy:
Szczegółowe obliczenia prowadzą do wzoru opisującego stężenie w czasie liczonym od zakończenia N-tego wlewu:
Ten ostatni, ogólny wzór pozwala na rozważenie przypadków pochodnych:
a) Przejście do wlewu ciągłego pozanaczyniowego wymaga przyjęcia: N=1, tw staje się czasem bieżącym, traci sens fizyczny - staje się =0, co prowadzi do wzoru .
b) Przejście do pozanaczyniowego, wielokrotnego dawkowania typu można uzyskać wyznaczając granicę przy :
c) Przy naczyniowym podaniu leku we wzorach (*1) i (*2) należy przyjąć:
co oznacza bardzo szybkie, natychmiastowe wchłanianie leku.
d) Dla uzyskania opisu modelu 1-kompartmentowego należy przyjąć:
Dla bliższej ilustracji rozważmy graniczny przypadek wlewu przerywanego gdy , czyli wielokrotne wstrzyknięcie dawki D1 z okresem powtarzania Tc. Dla większej prostoty weźmy model 1-kompartmentowy. Dla tego przypadku (podobnie jak dla każdego innego) wyznaczyć można dolną i górną obwiednię przebiegu stężenia :
Ilustruje to rysunek:
Stan stacjonarny oscyluje pomiędzy:
...
kuciNEO