LEKI STOSOWANE W SKAZACH KRWOTOCZNYCH:
Skazy krwotoczne – nabyte, wrodzone; proste (zab. funkcji jednego składnika hemostazy), złożone (kilku).
Leczenie skaz krwotocznych ma na celu zatrzymanie krwawienia i utrzymanie prawidłowej hemostazy do czasu zagojenia rany:
- leczenie miejscowe
- substytucja brakującego czynnika krzepnięcia (osocze, krew, koncentraty płytkowe)
- podanie leku hamującego fibrynolizę lub działanie heparyny i antagonistów wit. K.
Leki działające na naczynia krwionośne:
Skazy naczyniowe spowodowane są wrodzonymi zaburzeniami naczyń, zwiększeniem kruchości i przepuszczalności w starszym wieku, w chorobach zakażnych, małopłytkowości. Stosuje się hemostatyki.
Kwas askorbinowy – bierze udział w wielu procesach metabolicznych, np. hydroksylacja zw. aromatycznych (np. przemiana kw. foliowego w folinowy, utlenianie Phe), regulacja cyklu oddechowego w mitochondriach.
Niezbędny do tworzenia kolagenu i subst międzykomórkowej (prawidłowy rozwój chrząstek, kości, żębów, gojenia ran, utrzymanie mechanicznej wytrzymałości naczyń włosowatych).
Zastosowanie: Prewencja i leczenie szkorbutu (gnilca). Także met hemoglobinemia, niedobory Fe i podczas suplementacji (zw. wchłanianie).
Etamsylat – mechanizm bliżej niewyjaśniony. Powoduje zwiększenie adhezji płytek i odporności naczyń włosowatych. Skraca czas krwawienia u osób chorych na skazy płytkowe i naczyniowe i zdrowych. Brak wpływu na ilość osoczowych czynników krzepnięcia, PLT, trombelastogram, retrakcję skrzepu, ciśnienie.
Zastosowanie: plamica naczyniowa, nadmierna miesiączka, dializa otrzewnowa. Przed zabiegami operacyjnymi.
Dobesylan wapnia – pokrewny z etamsylatem. Hamuje krwawienie przez zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych. Skazy krwotoczne naczyniowe, retinopatia cukrzycowa i nadciśnieniowa, pomocniczo przy zabiegach operacyjnych.
Rutozyd – glukozyd flawonowy z grupy wit. P. Zmniejsza kruchość i przepuszczalność naczyń włosowatych na skutek hamowania hialuronidazy i autooksydacji adrenaliny i kw. askorbinowego. Hamuje również utlaniania kw. arachidonowego – spadek syntezy PGs.
Trokserutyna – podobnie jak rutyna wpływa na naczynia. Ponadto hamuje zlepianie PLT i RBC poprawiając mikrokrążenie. Poza skazami stos. w niewydolności krążenia żylnego, miażdżycy tętnic kończyn dolnych, zespół pozakrzepowy.
Leki stosowane w skazach płytkowych:
Spowodowane zmianą ilości PLT (małopłytkowość lub nadpłytkowość) lub zaburzeniem ich czynności.
Małopłytkowowść: - centralna – aplazja lub hipoplazja szpiku i zaburzenia dojrzewania
- obwodowa – zw. niszczenie, zużycie, zab. dystrybucji PLT.
Najczęstsza jest samoistna wywołana autoprzeciwciałami płytkowymi. Stosuje się kortykosteroidy (prednizon) – zmniejszenie wytwarzanie autoprzeciwciał, hamowanie akt. makrofagów i fagocytozy PLT. Zmniejszają kruchość naczyń. Jak nie pomaga to immunosupresja. Gdy nie można steroidów i immunosupresji (ciąża) podaje się immunoglobuliny o pełnej cząsteczce lub anty RhD – przejściowe zw. PLT.
Leki stosowane w nabytych skazach osoczowych:
Główne przyczyny nabytych zaburzeń krzepnięcia:
- niedobór wit. K
- choroby wątroby
- zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC)
- występowanie inhibitorów krzepnięcia (antykoagulantów)
Witamina K – grupa związków o podobnej aktywności. K1 – zielone liści i oleje naturalne, K2 – produkt flory jelitowej. Menadion, menadiol – syntetyczne poch. naftochinonu.
Bierze udział w biosyntezie czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X, białka C i S). Są kofaktory karboksylacji kwasu glutaminowego do γ-karboksyglutaminowego przez enzymy mikrosomalne, który wchodzi w skład powyższych czynników krzepnięcia i warunkuje ich aktywność (umożliwia wiązanie jonów wapnia, niezbędnych do prawidłowego przebiegu kaskady prowadzącej do powstania skrzepu – umożliwia kontakt z powierzchniami fosfolipidowymi). Przy braku wit. K lub obecności antykoagulantów poch. hydroksykumaryny w wątrobie powstają nieaktywne białka czynników krzepnięcia (PIVKA), niezdolne do wiązania wapnia ze względu na brak grup karboksylowych.
Zapotrzebowanie pokrywa dieta i bakterie. Naturalne wchłaniają się tylko w obecności kwasów żółciowych. Syntetyczne nie (są rozp. w wodzie). Niedobory powstają przy żywieniu pozajelitowym, wyniszczeniu flory bakteryjnej antybiotykami, upośledzonym wchłanianiem, chorobach wątroby, stosowaniu antagonistów.
Niedobór prowadzi do skazy krwotocznej na skutek zmniejszenia aktywności czynników II, VII, IX, X.
Stosuje się ją profilaktyczne u noworodków po porodzie w celu zapobiegania hipoprotrombinemii. Przy podaniu dożylnym K1 może wystąpić wstrząs anafilaktyczny. Zatrucia trutkami na gryzonie.
LEKI HAMUJĄCE FILBYNOLIZĘ:
W niektórych chorobach, zwłaszcza po niektórych zabiegach operacyjnych i chorobach wątroby morze dojąć do zwiększenie fibrynolizy na skutek uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu powodujących jego przekształcenie w plazminę. Jeżeli brak jej neutralizacji przez fizjologiczne inhibitory, to zachodzi proteoliza niektórych białek osoczowych (m. in. fibrynogenu, protrombiny) – skaza krwotoczna.
Kwas aminokapronowy – syntetyczny niefizjologiczny aminokwas. Inhibitor proteaz przeciw bioaktywatorom plazminogenu. W mniejszych stęż. kompetycyjnie hamuje aktywność aktywatorów tkankowych (mniejsza aktywacja plazminogenu), streptokinazę, urokinazę, a w większych również niekompetycyjnie hamuje inne enzymy proteolityczne – plazminy, trypsyny, pepsyny. Hamuje uwalnianie kinin i C1-esterazy.
Główne działanie polega na hamowaniu patologicznej fibrynolizy. Zatrzymuje w czopie hemostatycznym fibrynę, stabilizując skrzep.
Dobrze rozp. w wodzie i wchłaniany doustnie.
Zastosowanie:
- przed zab. chirurgicznymi (wycięcie prostaty, migdałków, ekstrakcją zębów), do zębodołów
- przy nadmiernym krwawieniu miesiączkowym i przy stosowaniu spirali
- płukanie pęcherza moczowego
Dz. niepożądane:
- może wbud. się do białek w miejscu lizyny – osłabienie i ból mięśni, rzadko martwica
- w dużych dawkach diureza osmotyczna - zaburzenia wod-elektr, hiperkaliemia
- nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, hipotonia, miopatie (również serca)
- bóle i zawroty głowy, osłabienie, obrzęk błony śluzowej nosa
- zaczopowanie dróg moczowych (krwiomocz z górnych dróg moczowych)
Kwas traneksamowy – silniejszy
Aprotinina – polipeptyd. Swoisty inhibitor proteaz serynowych – trypsyny, plazminy, chymotrypsyny, kalikreiny. Jej aktywność wyraża się w jednostkach inhibitorowych kalikreiny (KIU) lub jednostkach antyplazminowych (APU). 1APU = 40KIU.
Hamuje układ fibrynolityczny, ukł. krzepnięcia, a także ukł. kininowy i trypsynę. Hamuje zarówni krzepnięcie jak i fibrynolizę.
Zastosowanie: DIC z wtórnym uczynnieniem fibrynolizy, zabiegi sercowo-naczyniowe z zastosowaniem krążenie pozaustrojowego.
LEKI HAMUJĄCE KRZEPNIĘCIE
Czynniki biorące udział w zakrzepicy:
- PLT
- śródbłonek
- szybkość przepływu krwi
- osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy
zakrzepica tętnicza – główna rola – PLT
zakrzepica żylna – osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy
zakrzepica wewnątrzsercowa i DIC – oba
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE (ANTYKOAGULANTY)
3 rodzaje laków: heparyna, heparyno idy, hirudyna; doustne antykoagulanty (antagoniści wit. K); leki defibrylujące.
Heparyna – anionowy mukopolisacharyd kwaśny (glukozoaminoglikan). Śr. m.cz 10-15 tys. (poniżej 6 tys. – drobnocząsteczkowe – silniejsze).
Silne antykoagulacyjne działanie in vitro i in vivo. Działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego – antytrombiny III (AT-III).
AT-III i jej kompleks z heparyną hamują wiele proteaz serynowych: trombinę i czynnik Xa, ponadto VIIa, IXa, XIa, XIIa, kalikreinę, plazminę i urokinazę. Znacznie przyspiesza proces łączenia się AT-III z trombiną, co prowadzi do wzajemnego unieczynnienia obu tych białek.
Neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie (w znacznie mniejszych dawkach –profilaktyka zakrzepów po zabiegach, w gipsie).
Jest wychwytywana przez makrofagi i komórki śródbłonka za pomocą swoistych receptorów – zwiększa to ładunek ujemny przy ścianach naczyń hamując tworzenie się tam skrzepów. Działanie antykoagulacyjne znoszą białka kationowe – protamina, czynnik płytkowy 4, globina.
Inne działania: - hamuje ukł. dopełniacza i reakcje antygen-p/ciało
- zw. aktywność lipazy lipoproteinowej
- hamuje proliferację kom. tętnic
- zw. stęż wolnej tyroksyny w osoczu
- hamuje aktywator fibrynolizy
- opóźnia gojenie ran
- zmniejsza odporność komórkową
- hamuje reakcje odrzucenia przeszczepu
Rozkładana w wątrobie przez heparynazę i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny. Nie przechodzi przez łożysko i do mleka.
Aktywna jedynie po podaniu pozajelitowym (również wziewnie).
- zapobieganie zakrzepom żylnym, tętniczym i wewnątrzsercowym (po zabiegach chirurgicznych, w gipsie, itp. W tych przypadkach często podaje się z DHergotaminą zapobiegającej gromadzeniu się krwi w żyłach dzięki przyspieszonemu przepływowi krwi)
- zawał
- DIC
- w chirurgii, przeszczepach, krążeniu pozaustrojowym, przetaczaniu krwi, plazmaferezie, dializie otrzewnowej i hemodializie.
- przy długotrwałym leczeniu następuje zmniejszenie stężenie AT-III – co paradoksalnie może prowadzić do zakrzepów.
- krwawienia, objawy alergiczne, małopłytkowość
- długotrwale – osteoporoza, hiperaldosteronizm, wyłysienie.
- zw. aktywności aminotransferaz
Heparyny drobnocząsteczkowe – pozyskiwane przez enzymatyczną degradację heparyny zwierzęcej. Lepsza dostępność biologiczna, mniejsze wiązanie z białkami i ścianami naczyń, słabiej hamują czynność PLT, nie zwiększa przepuszczalności naczyń, znacznie większa aktywność anty-Xa, niż anty-trombinowa, dlatego częściej stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych, także w hemodializie i chirurgii. Rzadsze obj. niepożądane. Preparaty: Enoksyparyna, Nadoparyna, Dalteparyna, Tinzaparyna …
Heparynoidy działają wybiórczo przeciw Xa, bardzo słabo działając na AT-III. Zast: ostra zakrzepica żylna i małopłytkowość poheparynowa.
Fondaparinuks – syntetyczny pentasacharyd o właściwościach podobnych do heparyn drobnocząsteczkowych. Selektywnie hamuje Xa za pośrednictwem AT-III. Hamuje powstawanie trombiny, nie inaktywuje jej. Nie wpływa na czynność PLT. Nie trzeba kontrolować krzepliwości.
Zastosowanie: chirurgia ortopedyczna (profilaktyka zakrzepicy), leczenie zakrzepicy żylnej, zawał serca, leczenie niestabilnej dławicy.
Rywanoksaban – bezpośredni inhibitor czynnika Xa, hamuje powstawanie trombiny i skrzepu, nie inaktywując jej. Nie trzeba kontrolować. Stosowany DOUSTNIE.
Zastosowanie: profilaktyka zakrzepicy żylnej po przebyciu zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych.
Dz. nieporządane: krwotok, niedokrwistość, zw. stęż. GGT (γ-glutamylotranspeptydazy) i aminotransferaz, nudności.
Hirudyna – polipeptyd wytwarzany przez gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej. Obecnie również na drodze inżynierii genetycznej.
Silny bezpośredni inhibitor trombiny, w warunkach fizjologicznych tworzące równomolalne kompleksy o bardzo małej dysocjacji. Nie zależy od stężenia AT-III. Hamuje też katalizowaną przez trombinę aktywację czynników V, VIII, XIII i PLT. Inaktywuje również trombinę w skrzepie i związaną ze ściankami śródbłonka. Jej aktywność wyraża się w jednostkach antytrombinowych (AT). 1j.AT neutralizuje 1jm. trombiny. Dożylnie lub podskórnie.
- profilaktyka i leczenie zakrzepicy (niestabilna dławica piersiowa, zawał, DIC, zabiegi chirurgiczne).
- powikłania zakrzepowe w małopłytkowości poheparynowej
Rekombinowane hirudyny: Lepirudyna, Desirudyna. Przy długotrwałym ich stosowaniu mogą wytworzyć się p/ciała – reakcja anafilaktyczna przy przyszłym podaniu.
Poch. syntetyczne:
Biwalirudyna – zamiast heparyny w przezskórnych interwencjach wieńcowych. Wiąże się z trombiną odwracalnie.
Argatroban – terapia małopłytkowości poheparynowej. Wiąże się odwracalnie z trombiną.
Dabigatran – kom petycyjny bezpośredni inhibitor trombiny. Prolek – metabolizm w wątrobie i osoczu (esterazy). Hamuje trombinę wolną i związaną z fibryną. Hamuje aktywację PLT.
Zastosowanie: jak rywanoksan.
Dz. niepożądane: krwotoki, niedokrwistość, krwiomocz, zmniejszenie stęż. Hb
DOUSTNE ANTYKOAGULANTY:
Antagoniści wit. K, niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia II, VII, IX, XI i białek C i S. Ich czas działania zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia w krążeniu. Najkrócej przeżywa VII (5h), a najdłużej II (protrombina, ok. 100h), dlatego na początku działanie antykoagulacyjne wynika z niedoboru czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 4-5dziach.
Są to poch. 4-hydroksykumaryny, lub indan-1,3-dionu, o podobnej budowie do K.
Mechanizm polega na blokowaniu cyklu przemian wit. K przez hamowanie reduktaz epoksydowej i chinonowej, niezbędnych do utrzymania wit. K w postaci aktywnej. W osoczu spadają powyższe czynniki krzep. i pojawiają się ich akarboksylowe, nieaktywne pochodne. (zob. wit. K).
Preparaty:
- poch. hyrdoksykumaryny: Acenokumarol, Warfaryna, Etylobiskumacetat, Fenoprokumon
- poch. indandionu: Fenindion
- stany zakrzepowo-zatorowe (zazwyczaj jako kontynuacja leczenia heparyną, lecz nie zawsze, gdy nie zależy na szybkim działaniu) i ich długotrwała profilaktyka. Stosuje się dawki uderzeniowe a potem podtrzymujące, lub podaje umiarkowane dawki do czasu uzyskania odpowiedniego stężenia i potem podtrzymujące. Leczenie może być długotrwałe, zalecane prz...
karsic