Profil farmakokinetyczny METFORMINY
Wprowadzenie:
Metformina– dimetylowa pochodna biguanidu, hipoglikemizująca, lek należący do doustnych leków przeciwcukrzycowych. Pierwszy raz metformina podana została jako preparat o nazwie Glucophage (pożeracz cukru) we Francji w 1957 roku.[4]
Metformina
synonimy: Dimethylbiguanid, Metforminum
pochodne: 4-chlorofenoksyoctan metforminy, chlorowodorek metforminy, Embonian metforminy
postać: doustne tabletki powlekane o zawartości od 500 mg do 1000 mg metforminy, występuje również w preparatach złożonych np.: Diabiformin, Efficib, Eucreas[1], drażetki o przedłużonym działaniu 850 mg[4]
zastosowanie: metformina jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 bez powikłań, skojarzonej z otyłością lub hiperproteinemią w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika albo insuliną. Także w zaburzeniach gospodarki lipidowej u osób otyłych bez cukrzycy.[1]
1,1-dimetylobiguanid [3]
działanie: Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych biguanidu. Zmniejsza stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii.[1]
Opis farmakokinetyczny:
Mechanizm działania:
Metformina działa na drodze trzech mechanizmów: zmniejsza wątrobowe wytwarzanie glukozy hamując glukoneogeneze i glikolizę, zwiększa wrażliwość na insulinę komórek w mięśniach, zwiększa obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntezę glikogenu. Zwiększa zdolność transportu wszystkich rodzajów nośników błonowych glukozy. Wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów – zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i triglicerydów. [2]
Droga podania:
Po podaniu doustnym wchłanianie leku podlega wysyceniu i jest nie całkowite. Metformina ulega całkowitej jonizacji w żołądku i w tej formie nie może przenikać przez jego błonę śluzową. Całkowita biodostępność wynosi 50-60%. Na stopień absorpcji wpływa dawka leku. Im jest ona większa, tym mniejszy jest stopień absorpcji. Maksymalne stężenie leku we krwi występuje 2,5h po podaniu. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie leku. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Po podaniu dawki dobowej wynoszącej od 1000 – 2000 mg stężenie we krwi waha się od 3,0–8,0 mg/ml. Biologiczny okres półtrwania leku wynosi około 3 godzin, dlatego należy go podawać 2–3 razy dziennie. T0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 6,5h. W przypadku zaburzonej czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się, okres półtrwania wydłuża się, powodując zwiększenie stężenia leku w osoczu.[2] Wydalana głównie przez nerki w postaci nie zmienionej - w ciągu 24h organizm eliminuje ok. 90% dawki.[1] Właściwości farmakokinetyczne preparatów metforminy o przedłużonym działaniu są inne i zależą od różnic w szybkości uwalniania substancji czynnej. Metformina jest wydalana przez nerki na drodze zarówno filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. [6]
Dystrybucja:
Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie dodatkowy kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l.[7]
Metabolizm:
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, natomiast ok. 20-30% dawki z kałem. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi.
Wydalanie:
Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, iż metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godz.
W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
Dawkowanie:
Doustnie dorosłym podaje się od 500 – 850 mg na dobę podczas jedzenia lub po posiłku. Średnia dawka wynosi 1 – 1,5g na dobę. Maksymalnie 3g na dobę w 2-3 dawkach podzielonych. Dzieciom w wieku 10 lat i powyżej początkowo 500-850 mg raz na dobę, maksimum 2g w 2-3 dawkach podzielonych. [1] Pacjenci w podeszłym wieku: ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek.[7]
Ciąża i laktacja:
Na dzień obecny nie ma wyników badań epidemiologicznych lecz badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój dziecka po urodzeniu. W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży nie należy stosować metforminy. Cukrzycę należy wówczas leczyć insuliną, aby uzyskać stężenia glukozy we krwi jak najbliższe wartości prawidłowych i zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Metformina przenika do mleka samic szczura. Dane na ten temat u ludzi nie są dostępne. Decyzję o tym, czy odstawić metforminę czy przerwać karmienie piersią należy podjąć indywidualnie oceniając znaczenie stosowania leku u danej kobiety.[7]
Przeciwwskazania do stosowania metforminy:
1) chorzy z cukrzycą dobrze wyrównaną, stosujących wyłącznie dietę.
2) u chorych z zadowalającym skutkiem małe i średnie dawki insuliny.
3) w kwasicy ketonowej, u chorych z dużą zdolnością do ketoz oraz w stanach znacznego niewyrównania cukrzycy bez kwasicy
4) w cukrzycy u kobiet w ciąży
5) w ostrych zakażeniach w cukrzycy
6) w razie konieczności wykonania zabiegu chirurgicznego, wymagającego znieczulenia ogólnego.
7) w neuropatii cukrzycowej oraz w niewydolności nerek na tle innych chorób nerek [4]
Działania niepożądane:
Najczęściej brak łaknienia, wymioty, nudności, bóle brzucha, biegunka, zaburzenia smaku-objawy występują rzadziej kiedy leczenie rozpoczyna się od małych dawek. Zmniejszają wchłanianie witaminy B12. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest kwasica mleczanowa.[1]
Interakcje:
1) Osłabienie działania zmniejszającego stężenie cukru we krwi: po połączeniu metformniy z acetazolamidem, adrenaliną, sympatykomimetykami, cyklosporyną A, danazolem, diazoksydem, neuroleptykami pokrewnych z fenotiazyną, fenytoiną, T3, T4, glukagonem, hormonami płciowymi, kortykosteroidami, agonistami rec.β2 (sambutamol, terbutalina), pochodnymi kwasu nikotynowego, lekami moczopędnymi i środkami przeczyszczającymi. Interwencja leczenia: częste oznaczanie stężenia cukru we krwi, zwłaszcza w początkowej fazie po wprowadzeniu nowego połączenia leków. W razie potrzeby dopasować dawki leków przeciwcukrzycowych.
2) Hamowanie wydalania nerkowego: dla metforminy przez środki kontrastowe, alkohol i cymetydynę. Dochodzi do nasilenia działania zmniejszającego stężenia cukru we krwi, zwiększenia ryzyka zasadowicy laktozowej. Zmniejsza się wydalanie nerkowe, częściowo przez hamowanie transportu kationowego, częściowo przez ogólne osłabienie pracy nerek. [5]
Przedawkowanie
Po jednorazowym przyjęciu 85 g metforminy nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanowa. Kwasica mleczanowa jest to stan zagrożenia życia, który wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.[7]
Podsumowanie:
Matformina dzięki swoim specyficznym cechą zajmuje ważne miejsce w stabilizowaniu równowagi cukrowej w dzisiejszych czasach. Nie jest lekiem toksycznym. Jest stosunkowo bezpieczna wśród pochodnych biguanidu. Może być podawana pacjentom w różnych przedziałach wiekowych. Środki ostrożności należy wprowadzić u pacjentów w podeszłym wieku. Jego biodostępność wynosi 50-60%. Wydalana głównie przez nerki w postaci nie zmienionej - w ciągu 24h organizm eliminuje ok. 90% dawki. Biologiczny okres półtrwania leku wynosi około 3 godzin.
Literatura:
1) Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska
„Leki Współczesnej Terapii 2010” Wydanie XX TOM II
2) Pharmindex, Kompendium Leków
3) Marianna Zając, Ewaryst Pawełczyk, Anna Jelińska
„Chemia Leków” dla studentów farmacji i farmaceutów, Poznań 2006
4) Teresa Kasperska-Czyżykowa „Farmakologiczne leczenie cukrzycy” Wydawnictwo lekarskie PZWL
5) Markus Zieglmeier, Tanja Hein „Interakcje leków” zalecenia farmakologiczne. Wydanie polskie pod redakcją Przemysława Niewińskiego.
6) http://www.viamedica.pl/gazety/gazeta6/darmowy_pdf.phtml?indeks=63&indeks_art=538
7) http://leki-informacje.pl/lek/charakterystyka-szczegolowa/511,glucophage-1000.html
selekta