155

Farmakologia

wykłady prof. Konstantego Wiśniewskiego

AMB 1999/2000/2001

Wykład

Leki Układu Nerwowego Wegetatywnego (AUN)

Nerwowy układ wegetatywny jest niezależny od naszej woli. Decyduje on głównie o czynności naszych narządów, tkanek, o tempie przemian metabolicznych w komórce, Wytwarzaniu, magazynowaniu i wydatkowaniu energii. Dlatego z tego wychodząc farmakoterapia nerwowego układu wegetatywnego wpływa pośrednio na wiele innych układów.

Leki przydatne w leczeniu schorzeń AUN przydatne są także przy:

-    nadciśnieniu,

-    dusznicy piersiowej,

-    stanach zapalnych i chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy,

-    leczeniu schorzeń obwodowych naczyń krwionośnych,

-    chorób dróg oddechowych (stanów spastycznych, astmach),

-    leki te są w zasadzie jedynymi, które stosuje się w leczeniu chorób jelita grubego (szczególnie skurczy spastycznych przy stanie zapalnym),

-    stosuje się je nawet przy leczeniu niektórych chorób OUN (np. ch. Parkinsona, otępienie starcze).

Układ nerwowy wegetatywny składa się z dwóch przeciwstawnych układów:

-    parasympatycznego (cholinergicznego),

-    sympatycznego (adrenergicznego).

PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!

PNS składa się z części przedzwojowej, zwoju parasympatycznego (gdzie w synapsie wydzielana jest ACh) i części zazwojowej (na jej końcu także wydzielana jest ACh).

W SNS część przedzwojowa jest krótsza. We włóknie przedzwojowym mediatorem jest także ACh, ale na zakończeniu wydzielana jest A.

Aktywność obu okładów zależy od ilości uwalnianych na ich zakończeniach ACh i A.

SNS jest układem wysiłku, który mobilizuje organizm do zwiększonej pracy (tzw. układ endotropowy). Natomiast PNS to układ odnowy, wypoczynku, który mobilizuje ustrój do odbudowy energii zużytej do wysiłku.

Powyższe objawy możemy uzyskać stosując odpowiednie leki, które  pobudzają lub hamują SNS/PNS.

Fizjologicznie w organizmie występuje pewna równowaga pomiędzy tymi dwoma układami; w nocy ma przewagę PNS, a w dzień SNS.

PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!

Leki Pobudzające Zakończenia Nerwów PNS

ACh po łączy się ze swoim receptorem i w ten sposób przekazuje pobudzenie komórce efektorowej. Prawie natychmiast po związaniu się z receptorem cząsteczka ACh jest rozkładana przez acetylocholinesterazę (AChE) – 0,05s.

Im więcej ACh tym większa parasympatykotonia (pobudzenie PNS).

Receptor ACh to kompleks lipidowo-białkowy wbudowany w błony komórkowe. Wychwytuje on ACh (swoista wrażliwość) i przesyła informację do komórki. Związki pobudzające ten receptor to agoniści receptora cholinergicznego. Część anionowa ACh wiąże się z częścią anionową receptora, a jej grupa estrowa z częścią kationową receptora. Związanie ACh z receptorem powoduje przejściową zmianę jego konformacji, co otwiera kanał receptorowy i umożliwia napływ do wnętrza komórki Na+ i wypływ K+ (depolaryzacja błony komórkowej). Prawie natychmiast po połączeniu AChE rozkłada ACh do choliny i kw. octowego.

Istnieją pewne różnice w reakcji na ACh.

Po dożylnym podaniu ACh następuje ↓RR, natomiast gdy podamy ACh w bardzo dużej dawce to RR↑.

Przy nadmiarze ACh z receptorem łączy się nie jedna, ale dwie cząsteczki ACh. Uniemożliwia to rozłożenie ich przez AChE, przez co receptor staje się zablokowany i w ten sposób ↑RR. Świadczy to o pewnym mechanizmie działania ACh

ACh po dożylnym podaniu wywołuje ↓HR i ↓RR, co zależy od receptorów muskarynowych (w zakończeniach narządowych). Obserwowana nieco później reakcja odwrotna zależna jest od receptora nikotynowego (w zwojach). Jeżeli np. za pomocą atropiny wyłączymy fazę muskarynową – wówczas zaobserwujemy ↑RR ↑HR po podaniu ACh, gdyż zacznie ona oddziaływać także na receptor w SNS pobudzając wydzielanie NA (stąd ↑RR i ↑HR). Możemy także wzmocnić działanie ACh poprzez blokowanie jej rozkładu.

Estry choliny:

-    metacholina (czas rozkładu – 30min),

-    karbachol (czas rozkładu – kilka godzin),

-    betanechol (jw.),

Przypominają budową ACh. Są bardziej oporne na działanie AChE – stąd ich większa aktywność. Stosujemy je w stanach skurczowych naczyń (tętnic kończyn dolnych), jaskrze, atoniach jelit (głównie pooperacyjnych).

Alkaloidy:

-    muskaryna

-    pilokarpina

-    arekolina

Muskaryna nie ma praktycznego zastosowania. Występuje w muchomorze Amanita muscaria.

Pilokarpina jest otrzymywana z liści krzewu Pilocarpus jaborandi. Działa na zakończenia PNS głównie w gruczołach wydzielniczych (zarówno na receptory M i N). Niegdyś była stosowana przy zatruciach – po jej podaniu pacjent wydalał do 5l moczu w ciągu doby. Działa pobudzająco na OUN. Najczęściej jest stosowana w postaci 2% roztworu w okulistyce.

Arekolina ma zastosowanie w weterynarii.

Leki działające pośrednio:

-    odwracalne (hamują AChE na kilka godzin)

-    nieodwracalne (hamują ją na co najmniej kilkanaście godzin)

Związki odwracalne mają działanie zarówno muskarynowe, nikotynowe jak i na OUN.

Stosujemy je w atonii pooperacyjnej jelit, przy nietrzymaniu moczu, w jaskrze, przy znużeniu mięśni (miastenia gravis).

Przy obniżonym poziomie ACh (ch. Alzheimera, otępienie starcze) nie można stosować tu ezeryny, czy prostygminy, bo hamują one AChE nie tylko w OUN, ale także na obwodzie (działanie niepożądane). Można natomiast stosować nową II generację inhibitorów.

PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!

Są to:

1.  Takryna 160mg/d

Działa długo 5-6h, głównie na AChE ośrodkową i minimalnie na obwodową. Wprowadzona w 1993 roku. Działa hepatotoksycznie – 50% chorych miało poważne uszkodzenia wątroby. Wzmaga niekorzystnie perystaltykę jelit.

2.  Donepezil 5mg/d

Przełom w terapii – 1996r. Okres T½ =70h. Działa silniej hamująco na AChE niż takryna. Praktycznie brak działań niepożądanych i hepatotoksycznych. Znacznie poprawia funkcje poznawcze. Skuteczność 65%.

3.  Metrifonat 0,3-0,65 mg/kg/d

Związek fosforoorganiczny, działa głównie na OUN. Wprowadzony w USA w 1998r. Przy dawce 0,3 mg/kg wykazuje 50% zahamowanie AChE, a przy dawce 1,5 mg/kg – 90%. T½ ≈50dni. Skuteczność 65%, dobrze tolerowany.

4.  Rivastigmina 2mg/kg/d

Ośrodkowy inhibitor AChE 3mg wykazuje 40% zahamowanie enzymu; przy 2x3mg – 60%. Jednak przy wzroście dawki pojawiają się obwodowe działanie niepożądane. Działa 10h.

5.  Eptastigmina 13mg/kg/d

Pochodna fizostygminy. Działa od niej dłużej i bardziej selektywnie. 12mg daje 12% zahamowanie, a 24mg – 45%. Znacznie poprawia zdolności intelektualne. Skuteczność – 30%.

6.  Galantamine 30mg/kg/d

Alkaloid z pierwiosnka. Dawka 15-40mg daje 60% zahamowanie AChE. Działa do 30h. Najlepiej poprawia funkcje poznawcze. U osób wrażliwych może powodować wymioty. Skuteczność 74%.

7.  Hupercine H 0,25mg/kg/d

Alkaloid pochodzący z Chin. Był tam stosowany do leczenie myasthenia gravis – uzyskiwano znaczną poprawę w 90% przypadków. W leczeniu otępień daje ≈60% poprawy. Może niekiedy powodować takie skutki uboczne, jak wymioty i nudności.

PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!

Wyżej wymienione leki daję szansę na skuteczną terapię otępień starczych i ch. Alzheimera.

Związki nieodwracalne to środki owadobójcze (niegdyś gazy bojowe). Są to związki fosforoorganiczne takie jak:

-    Systox

-    Azofos

-    Karbanyl

Zastosowanie PNS+:

1.  Atonia pooperacyjna przewodu pokarmowego, dróg moczowych:

-    betanechol

-    chlorowodorek metacholiny

-    neostygmina

-    pirydostygmina

2.  Jaskra:

-    karbachol

-    izoptokarbachol (roztwór)

-    pilokarpinum hydrochloricum

-    physostigminum salicylicum

3.  Myasthenia gravis:

-    fizostygmina

...