Patogeneza stwardnienia rozsianego.pdf

ISSN 17345251

Patogeneza stwardnienia rozsianego

Mariusz Stasio³ek, Marcin Mycko, Krzysztof Selmaj

Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi

STRESZCZENIE

Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex ) jest postêpuj¹cym

schorzeniem orodkowego uk³adu nerwowego (OUN). Mechanizmy

le¿¹ce u podstaw rozsianych zmian demielinizacyjnych charaktery-

stycznych dla tej choroby nie zosta³y jak dot¹d w pe³ni poznane. Uwa¿a

siê, ¿e w podatnoci na wyst¹pienie SM du¿e znaczenie ma skompli-

kowane pod³o¿e genetyczne, najprawdopodobniej ró¿ni¹ce siê

w poszczególnych populacjach. Za jeden z kluczowych sk³adników

procesu patologicznego uznaje siê powszechnie uk³ad immunologicz-

ny, a zw³aszcza takie jego sk³adowe, jak autoreaktywne limfocyty T,

komórki o charakterze regulatorowym oraz cytokiny i chemokiny pro-

zapalne. Rozwa¿a siê tak¿e zaanga¿owanie czynników rodowisko-

wych w tym wirusów i bakterii, jednak dot¹d nie uda³o siê zidentyfi-

kowaæ patogenu zwi¹zanego bezspornie z wystêpowaniem choroby.

Poznanie z³o¿onych mechanizmów chorobowych w SM wymaga dal-

szych szczegó³owych badañ, jednak uzyskana dotychczas wiedza po-

zwala na znacznie lepsze zrozumienie patogenezy tego schorzenia.

S³owa kluczowe: stwardnienie rozsiane, patogeneza,

pod³o¿e genetyczne, immunopatologia

rodzaju przebiegu klinicznego) czêsto prowadzi do

inwalidztwa. W niniejszym artykule przedstawio-

no najwa¿niejsze pogl¹dy na temat mechanizmów

patogenetycznych SM, wynikaj¹ce z badañ histo-

patologicznych, epidemiologicznych i genetycz-

nych, jak równie¿ z badañ nad immunopatologi¹

tej choroby, z uwzglêdnieniem wyników dowiad-

czeñ na modelach zwierzêcych.

Zmiany morfologiczne

Wyk³adnikiem morfologicznym tocz¹cego siê

procesu patologicznego w obrêbie mózgu i rdzenia

krêgowego jest uszkodzenie otoczki mielinowej

aksonów zwi¹zane z ogniskiem nacieczenia zapal-

nego, czyli tak zwana plaka demielinizacyjna. Bio-

r¹c pod uwagê dynamikê zmian chorobowych, pla-

ki demielinizacyjne podzielono na aktywne i nie-

aktywne. Ze wzglêdu na zró¿nicowane zaawanso-

wanie procesu patologicznego, w grupie plak ak-

tywnych wyró¿niono dodatkowo plaki aktywne

ostre i aktywne przewlekle. Obraz mikroskopowy

plak aktywnych charakteryzuje siê obfitym nacie-

kiem komórkowym, na który sk³adaj¹ siê liczne

monocyty, a tak¿e, zlokalizowane g³ównie wokó³

naczyñ limfocyty T oraz w mniejszej iloci komór-

ki plazmatyczne. Wystêpuje wyranie zaznaczona

aktywacja mikrogleju oraz cechy aktywnego uszko-

dzenia os³onek mielinowych (ryc. 1.A). Wiêkszoæ

plak aktywnych wykazuje cechy przewlekaj¹cego

siê procesu zapalno-demielinizacyjnego, tworz¹c

aktywne plaki przewlek³e. Charakterystyczny jest

koncentryczny rozk³ad aktywnoci procesu pato-

logicznego w plakach przewlekle aktywnych. O ile

Wstêp

Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex )

jest postêpuj¹cym demielinizacyjnym schorzeniem

orodkowego uk³adu nerwowego (OUN). Zmianom

w OUN towarzysz¹ objawy kliniczne w postaci

deficytu neurologicznego o ró¿nym nasileniu, któ-

rego sta³a lub skokowa progresja (w zale¿noci od

Adres do korespondencji: dr med. Mariusz Stasio³ek

Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego

ul. Kopciñskiego 22, 90153 £ód

tel.: +48 (0 42) 678 77 46, faks: +48 (0 42) 678 22 93

e-mail: mstasiolek@afazja.am.lodz.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny 2005, tom 1, 3, 9298

Wydawca: Wydawnictwo Via Medica

www.ppn.viamedica.pl

Mariusz Stasio³ek i wsp., Patogeneza stwardnienia rozsianego

w rejonie brze¿nym plaki nadal obserwuje siê na-

gromadzenie makrofagów, limfocytów T i komó-

rek plazmatycznych oraz aktywne niszczenie os³o-

nek mielinowych, o tyle rejon centralny pozostaje

ubogokomórkowy i pozbawiony cech aktywnych

zmian zapalnych, ale z wybitnie nasilon¹ astro-

glioz¹. Uwa¿a siê, ¿e tego typu zmiany mog¹ utrzy-

mywaæ siê od kilku miesiêcy do kilku lat. Po tym

czasie ogniska zaczynaj¹ nabieraæ charakteru zmian

nieaktywnych, w których nie stwierdza siê ju¿ na-

silonego nacieku zapalnego i aktywnie zachodz¹-

cego rozpadu mieliny. Obserwuje siê natomiast

znaczny zanik oligodendrocytów, ca³kowit¹ utratê

os³onek mielinowych i znacznie nasilon¹ astroglio-

zê (ryc. 1.B). Istotnym sk³adnikiem zmian patolo-

gicznych w SM jest równie¿ uszkodzenie w³ókien

osiowych neuronów. Cechy uszkodzenia aksonal-

nego stwierdza siê we wszystkich typach plak de-

mielinizacyjnych, pocz¹wszy od wczesnych eta-

pów ognisk aktywnych. Czêæ ognisk demieliniza-

cyjnych wykazuje tak¿e znamiona procesów od-

twórczych. Motorem remielinizacji we wczesnych

plakach s¹ prze¿ywaj¹ce oligodendrocyty, a w pla-

kach póniejszych obecne w okolicach plaki

komórki prekursorowe, które pod wp³ywem me-

diatorów zapalnych rozpoczynaj¹ migracjê i ró¿-

nicowanie do oligodendrocytów, a nastêpnie od-

twarzanie os³onek mielinowych na zachowanych

aksonach. Niestety, z niepoznanych dotychczas

przyczyn remielinizacja w SM jest prawie zawsze

nieprawid³owa i niepe³na. Obszary niekompletnej

remielinizacji nazywane s¹ plakami cienia ( sha-

dow placks ). Jednak ich charakter pozostaje nadal

przedmiotem kontrowersji.

Ostatnio zaproponowano now¹ klasyfikacjê

zmian histopatologicznych w SM [1]. Podzia³ ten

obejmuje 4 podtypy plak demielinizacyjnych, a jego

podstaw¹ s¹ ró¿nice w zakresie struktury i umiej-

scowienia plaki, ekspresji bia³ek mielinowych oraz

rodzaju uszkodzenia os³onki mielinowej. Typy I

i II plaki charakteryzuj¹ siê dobrze odgraniczony-

mi obszarami aktywnej demielinizacji skoncentro-

wanymi wokó³ ma³ych naczyñ ¿ylnych, inten-

sywn¹ infiltracj¹ przez makrofagi oraz du¿ym stop-

niem uszkodzenia oligodendrocytów w obszarze

aktywnej demielinizacji. Jednak w obszarach nie-

aktywnych obserwuje siê odnowê oligodendrocy-

tów i tocz¹cy siê proces remielinizacji. Zarówno

w typie I, jak i II dochodzi do zmniejszenia gêsto-

ci aksonów, a ponadto obecne s¹ oznaki ich ostre-

go uszkodzenia. Natomiast jedynie dla typu II cha-

rakterystyczne s¹ z³ogi aktywnych komponentów

dope³niacza i immunoglobulin. Plaka typu III ce-

chuje siê brakiem cis³ego zwi¹zku z ma³ym na-

czyniem ¿ylnym oraz mniej zaznaczonym odgra-

niczeniem od zdrowej tkanki. Obserwowane w tym

typie zmiany ekspresji bia³ek mielinowych oraz

w morfologii oligodendrocytów sugeruj¹ zachodz¹-

cy proces apoptozy, przypominaj¹cy demieliniza-

cjê na pod³o¿u infekcji wirusowej lub zmian nie-

dokrwiennych. Za pod³o¿em niedokrwiennym

przemawiaj¹ dodatkowo obserwowane w obrêbie

plaki typu III cechy zaawansowanych zmian za-

palnych endotelium drobnych naczyñ. Typ IV de-

mielinizacji, pod wzglêdem morfologii i umiejsco-

wienia zmian oraz ze wzglêdu na obecnoæ licz-

nych makrofagów, przypomina zmiany typu I i II,

jednak w tym typie uszkodzenia utrata oligoden-

drocytów wydaje siê byæ nieodwracalna. W obsza-

rach nieaktywnych nie obserwuje siê ani odnowy

oligodendrocytów, ani procesu remielinizacji. Po-

dzia³ na 4 typy patologiczne ma odpowiadaæ ró¿-

nym mechanizmom immunologicznym, doprowa-

dzaj¹cym do uszkodzenia tkanki w przebiegu SM.

Rycina 1. Obraz uzyskany pod mikroskopem wietlnym przedsta-

wiaj¹cy zmiany patologiczne w SM: A . Wczesne, zapalne stadium

plaka aktywna ostra, widoczne liczne komórki zapalne, zlokali-

zowane g³ównie wokó³ drobnych naczyñ; B. Stadium póne pla-

ka nieaktywna, brak komórek zapalnych, liczne aksony pozbawione

mieliny

www.ppn.viamedica.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 3

Pod³o¿e genetyczne

Oprócz zró¿nicowania obrazu histopatologicz-

nego stwardnienie rozsiane cechuje siê równie¿

heterogennym uk³adem zmian stwierdzanych

w badaniu rezonansem magnetycznym oraz zró¿-

nicowanym przebiegiem klinicznym. W oko³o 90%

przypadków choroba przebiega w postaci zaostrzeñ

i remisji [(RR, relapsing-remitting ) RR SM]. Jednak

u wiêkszoci pacjentów z RR SM w póniejszym

etapie choroba przybiera postaæ postêpuj¹c¹. W 10

15% przypadków objawy maj¹ charakter postê-

puj¹cy ju¿ od pocz¹tku zachorowania. Wydaje siê,

¿e cech¹ wspóln¹ ró¿nych postaci SM jest zaanga-

¿owanie uk³adu immunologicznego w proces pa-

togenetyczny, natomiast zró¿nicowanie przebiegu

klinicznego oraz obrazu histopatologicznego wy-

nika, przynajmniej w czêci, z ró¿nic pod³o¿a ge-

netycznego zarówno w zakresie uk³adu odporno-

ciowego, jak i sk³adowych OUN.

Przypuszcza siê, ¿e istnieje swoisty uk³ad gene-

tyczny odpowiedzialny za wyst¹pienie podatnoci

na SM. W badaniach nad rodzinnymi przypadkami

SM wykazano, ¿e ryzyko wyst¹pienia choroby

u krewnych pierwszego stopnia i u dwuzygotycz-

nych bliniaków jest 1525 razy wiêksze ni¿ w po-

pulacji ogólnej. U blini¹t jednojajowych ryzyko wy-

st¹pienia jest 190 razy wiêksze, choæ wci¹¿ mimo

identycznego genotypu wynosi jedynie 2035%.

Klasyczne metody badañ genetycznych przydat-

ne do badañ nad zaburzeniami o charakterze mo-

noallelicznym nie wystarczaj¹ do dalszej charak-

terystyki t³a genetycznego SM. Dotychczasowe ba-

dania pozwoli³y na ustalenie jednego locus geno-

wego zwi¹zanego w sposób rzeczywisty z SM. Jest

to region koduj¹cy g³ówny uk³ad zgodnoci tkan-

kowej klasy II (uk³ad HLA klasy II). Za podstawo-

wy allel podatnoci na wystêpowanie SM uwa¿a

siê HLA DR1501. Jednak zwi¹zek ten jest wyranie

uzale¿niony od badanej populacji i nie stwierdza

siê go na przyk³ad w populacjach ródziemnomor-

skich ani w tak zwanym azjatyckim typie SM,

w którym dla odmiany opisano wspó³istnienie po-

datnoci na SM z allelem odpowiednio HLA DR 4

i HLA DP5. Istniej¹ równie¿ populacje, w których

nie uda³o siê wykazaæ zwi¹zku podatnoci na SM

z ¿adnym z badanych alleli HLA klasy II. Zatem,

mimo dobrego udokumentowania roli tego locus

w tle genetycznym SM, efekt HLA klasy II jest nie-

wielki i zale¿y od innych czynników genetycznych.

Dalsze badania znacznie rozszerzy³y listê podej-

rzanych loci i przynios³y wiele sugestii dotycz¹-

cych ich znaczenia funkcjonalnego. Nale¿¹ do nich

geny MBP, ApoE, ICAM1, PTPRC, MHC2TA. Ci¹-

gle jednak wykryte zale¿noci dotycz¹ wyselekcjo-

nowanych populacji i na obecnym etapie badañ

trudno je uznaæ za zwi¹zane z podatnoci¹ na SM

w sposób niezale¿ny od genetycznego t³a popula-

cyjnego.

Poznanie pe³nej sekwencji ludzkiego DNA oraz

najnowsze zdobycze w zakresie technik laboratoryj-

nych umo¿liwiaj¹ obecnie wprowadzenie badañ

opieraj¹cych siê na analizie ca³ego genomu. Stward-

nienie rozsiane sta³o siê pierwsz¹ chorob¹, któr¹

poddano analizie w³anie takiego typu. W projekcie

Genetic Analysis of Multiple Sclerosis in Europeans

(GAMES) przeprowadzono analizê 6000 wska-

ników mikrosatelitarnych w materiale uzyskanym

³¹cznie od blisko 10 000 osób z ró¿nych krajów

europejskich. W polskiej czêci badania przeanali-

zowano materia³ genetyczny uzyskany od 787 osób

(pacjentów z SM i osób zdrowych), w tym miêdzy

innymi od rodziców pacjentów z SM. Uzyskane

wyniki pozwoli³y na charakteryzacjê 5 loci o naj-

wiêkszym zwi¹zku z podatnoci¹ na wyst¹pienie

SM w populacji polskiej. Loci te znajduj¹ siê w re-

gionach 2p16, 3p13, 6p21, 7p22 i 15q26. Z wyj¹t-

kiem locus zlokalizowanego w obrêbie chromoso-

mu 6., zwi¹zanego z genami HLA klasy II, ujaw-

nione regiony nie by³y wczeniej ³¹czone z podat-

noci¹ na SM, a znajduj¹ce siê w ich obrêbie geny

koduj¹ cz¹steczki o potencjalnym znaczeniu w pa-

togenezie SM, jak na przyk³ad gen CARD 11 zwi¹-

zany z procesem apoptozy [2].

Innym nowatorskim podejciem do problemu

pod³o¿a genetycznego SM s¹ badania ca³ociowe-

go profilu transkrypcyjnego genów. Wykorzystuje

siê w nich genowe mikromacierze umo¿liwiaj¹ce

jednoczesn¹ analizê transkryptów wszystkich ludz-

kich genów. Tego typu badania prowadzi siê obec-

nie na materiale uzyskiwanym z krwi obwodowej

i OUN pacjentów z SM. Ujawni³y one do tej pory

zwi¹zek z procesem chorobowym wielu genów

zaanga¿owanych miêdzy innymi w aktywacjê

i ekspansjê limfocytów T oraz apoptozê [3].

Uwa¿a siê, ¿e nowe metody analizy genetycznej

SM nie tylko przyspiesz¹ poznanie mechanizmów

patogenetycznych, ale równie¿ umo¿liwi¹ opraco-

wanie lepszych metod diagnostycznych oraz po-

mog¹ w przewidywaniu naturalnego przebiegu

choroby i odpowiedzi na potencjaln¹ terapiê [4].

Czynniki rodowiskowe

Obserwacje na temat wystêpowania SM u bli-

ni¹t, z jednej strony, w sposób jednoznaczny po-

twierdzaj¹ istnienie t³a genetycznego, z drugiej jed-

nak implikuj¹ zaanga¿owanie w patogenezê SM

www.ppn.viamedica.pl

Mariusz Stasio³ek i wsp., Patogeneza stwardnienia rozsianego

dodatkowych niegenetycznych czynników ze-

wnêtrznych. Badania nad wystêpowaniem SM

u dzieci adoptowanych przez rodzinê obci¹¿on¹ tym

schorzeniem wykluczy³y raczej wp³yw rodowiska

rodzinnego na zwiêkszenie ryzyka choroby. Istniej¹

natomiast dane na temat roli hormonów p³ciowych

w patogenezie SM. Kobiety zapadaj¹ na to schorze-

nie oko³o 2 razy czêciej. Charakterystyczne jest wy-

ciszenie aktywnoci choroby w czasie ci¹¿y oraz

przyspieszenie progresji po jej zakoñczeniu i nasi-

lenie objawów w trakcie menstruacji. W badaniach

prowadzonych zarówno wród pacjentów z SM, jak

i w dowiadczeniach na modelu zwierzêcym wyka-

zano korelacjê miêdzy stê¿eniami estrogenów, pro-

gesteronu i testosteronu a przebiegiem klinicznym,

co jednak wymaga przeprowadzenia dalszych badañ.

Specyficzny rozk³ad geograficzny zapadalnoci

na SM wskazuje, ¿e znaczenie ma wp³yw czynni-

ków rodowiska zewnêtrznego na podatnoæ na

wyst¹pienie choroby. Stwierdzono, ¿e do 15. roku

¿ycia migracja miêdzy regionami o ró¿nej czêsto-

ci SM powoduje zmianê ryzyka wyst¹pienia tej

choroby. Osoby migruj¹ce po przekroczeniu tego

progu wiekowego utrzymuj¹ ryzyko charaktery-

styczne dla miejsca, z którego pochodz¹. Ta obser-

wacja sugeruje, ¿e najwiêkszy wp³yw czynników

zewnêtrznych wystêpuje przed okresem dojrzewa-

nia. Do tej pory nie uda³o siê sprecyzowaæ, jakie

sk³adniki rodowiska mog¹ przyczyniaæ siê do

wyst¹pienia SM. Ze wzglêdu na najwiêksz¹ czê-

stoæ choroby w krajach zlokalizowanych na du-

¿ych szerokociach geograficznych, zwykle uprze-

mys³owionych i o du¿ym poziomie rozwoju eko-

nomicznego, zak³ada siê, ¿e na ró¿nice w ryzyku

zachorowania na SM mog¹ wp³ywaæ odpowiednio:

czynniki klimatyczne i znacznie ograniczona lub

opóniona ekspozycja na powszechne patogeny

dzieciêce. Wyzwalanie zmian prowadz¹cych do

rozwoju demielinizacji w OUN przypisuje siê tak-

¿e infekcji nieznanym czynnikiem zakanym.

W badaniach nad potencjalnymi czynnikami in-

fekcyjnymi w SM skoncentrowano siê przede

wszystkim na patogenach wykazuj¹cych neurotro-

pizm i zdolnych do wywo³ywania przewlek³ych

infekcji. Cechy takie posiadaj¹ wirusy z grupy Her-

pes . Szczególn¹ uwagê zwrócono na kilku jej przed-

stawicieli: HHV-6, EBV, HSV-1, HSV-3. Do tej pory

nie uda³o siê jednak w sposób bezsporny udowod-

niæ ich zwi¹zku przyczynowego z SM. Odnosi siê

to tak¿e do badañ nad patogenami z grupy retrowi-

rusów (MSRV, multiple sclerosis associated retro-

virus ; retrowirus zwi¹zany ze stwardnieniem roz-

sianym), koronawirusów czy wirusa polyoma JC .

Równie¿ pocz¹tkowe doniesienia na temat obe-

cnoci wewn¹trzkomórkowej bakterii Chlamydia

pneumoniae w tkance mózgu oraz w p³ynie móz-

gowo-rdzeniowym chorych z SM nie znalaz³y po-

twierdzenia w dalszych badaniach. Brak bez-

spornych dowodów na obecnoæ latentnej infekcji

w mózgach chorych na SM nie wyklucza udzia³u

czynnika zakanego we wczesnych etapach po-

wstawania odpowiedzi immunologicznej przeciw-

ko antygenowi/antygenom ulegaj¹cym ekspresji

w OUN. Bierze siê pod uwagê dwa podstawowe

mechanizmy, na drodze których czynnik infekcyj-

ny mo¿e potencjalnie braæ udzia³ w inicjacji pro-

cesu patologicznego w SM. Pierwszy to mimikra

molekularna, czyli zjawisko aktywacji limfocytów

specyficznych dla w³asnych antygenów przez po-

dobne do nich pod wzglêdem sekwencji i/lub struk-

tury produkty pochodz¹ce z patogenów. Drugim

mo¿liwym mechanizmem jest aktywacja autoreak-

tywnych limfocytów T przez niespecyficzny proces

tocz¹cy siê w ich s¹siedztwie, tak zwany bystander

activation . Aktywacja ta mo¿e byæ wynikiem dzia-

³ania wytwarzanych w trakcie odpowiedzi na infek-

cjê cytokin, superantygenów oraz ligandów recep-

torów rozpoznaj¹cych produkty patogenów,

w tym zw³aszcza receptorów z rodziny Toll . Innym

wyt³umaczeniem zjawiska bystander activation

mo¿e byæ uwolnienie przez proces obronny auto-

antygenów, które w normalnej sytuacji pozostaj¹

niedostêpne dla uk³adu odpornociowego.

Ostatnio wykazano równie¿, ¿e jedno z bia³ek

kodowanych przez stanowi¹ce oko³o 8% genomu

endogenne ludzkie retrowirusy (HERV, human

endogenous retroviruses ) ulega zwiêkszonej ekspre-

sji w aktywnych plakach. Bia³ko to, nazywane syn-

cytyn¹, powoduje zwiêkszone wydzielanie aktyw-

nych rodników tlenowych, które uszkadzaj¹ oligo-

dendrocyty [5].

Immunologia

Bez wzglêdu na rodzaj czynnika inicjuj¹cego pier-

wotne zmiany w stwardnieniu rozsianym, obserwa-

cje patomorfologiczne sugeruj¹, ¿e przedmiotem re-

akcji immunologicznej w SM jest oligodendrocyt

komórka odpowiedzialna za wytwarzanie os³on-

ki mielinowej wokó³ aksonu. Z tego wzglêdu do

grupy potencjalnych autoantygenów prowokuj¹-

cych niekontrolowany rozwój odpowiedzi immu-

nologicznej zakwalifikowano przede wszystkim

sk³adniki os³onki mielinowej. Niektóre z bia³ek

mieliny s¹ obecne w ziarnistociach naciekaj¹cych

ognisko chorobowe makrofagów i aktywowanego

mikrogleju. Sporód nich szczególnie du¿¹ immu-

www.ppn.viamedica.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 3

nogennoæ wykazuj¹: bia³ko zasadowe mieliny

(MBP, myelin basic protein ), bia³ko proteolipido-

we mieliny (PLP, myelin proteolipid protein ), gli-

koproteina zwi¹zana z mielin¹ (MAG, myelin as-

sociated glycoprotein ), glikoproteina mieliny i oli-

godendrocytów (MOG, myelin oligodendrocyte gli-

coprotein ), ab-krystalina. Zastosowanie tych bia³ek

(zw³aszcza MBP, PLP i MOG) do immunizacji zwie-

rz¹t laboratoryjnych doprowadzi³o do powstania

autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia

krêgowego (EAE, experimental autoimmune ence-

phalomyelitis ) choroby wykazuj¹cej znaczne po-

dobieñstwo do stwardnienia rozsianego pod wzglê-

dem zmian patologicznych w orodkowym uk³adzie

nerwowym i objawów klinicznych (tab. 1).

Mimo pewnych ograniczeñ wynikaj¹cych z ró¿-

nic gatunkowych oraz ze sposobu wywo³ywania,

EAE uznaje siê za jeden z najlepszych modeli zwie-

rzêcych SM. Dostêpna wiedza na temat mechani-

zmów demielinizacji na pod³o¿u autoimmunologicz-

nym pochodzi w znacznej mierze z badañ nad EAE,

a obserwacje dowiadczalne w wielu wypadkach

potwierdzano w badaniach pacjentów z SM.

Powstawanie ognisk patologicznych w EAE wi¹-

¿e siê z limfocytami CD4+ specyficznymi dla za-

stosowanego do immunizacji peptydu. Komórki te

po uprzedniej restymulacji odpowiednim pepty-

dem s¹ w stanie przenieæ chorobê do naiwnego,

czyli nie poddanego immunizacji zwierzêcia, wy-

wo³uj¹c tak zwane transfer EAE . U cz³owieka lim-

focyty CD4+ s¹ istotnym sk³adnikiem nacieków

zapalnych obecnych w OUN u pacjentów ze

stwardnieniem rozsianym. S¹ one tak¿e obecne

w p³ynie mózgowo-rdzeniowym chorych. Równie¿

pod³o¿e genetyczne podatnoci na wyst¹pienie SM

zwi¹zane z antygenami MHC klasy II, wskazuje na

rozpoznaj¹ce antygen w kontekcie MHC klasy II

limfocyty CD4+, jako komórki potencjalnie zaan-

ga¿owane w proces patologiczny. Jednak, specy-

ficzne dla ró¿norodnych antygenów mielinowych

i oligodendrocytarnych limfocyty CD4+ s¹ obec-

ne we krwi obwodowej zarówno pacjentów z SM,

jak i osób zdrowych. Zjawisko to t³umaczy siê ró¿-

nicami funkcjonalnymi autorektywnych limfocy-

tów CD4+ oraz zaburzeniami mechanizmów tole-

rancji obwodowej. Uwa¿a siê, ¿e w SM dochodzi

do zaburzenia równowagi miêdzy dwoma rodzaja-

mi reakcji immunologicznej: typem Th1 medio-

wanym przez limfocyty T pomocnicze (Th) typu 1

i wydzielane przez nie cytokiny: interleukinê 2 (IL-2,

interleukin 2 ), interferon g (IFN-g, interferon g), LT-a

oraz typem Th2 mediowanym przez limfocyty

Th2 i wydzielane przez nie cytokiny: IL-4, IL-5, IL-13.

Wykazano, ¿e w SM specyficzne dla antygenów

mieliny limfocyty T CD4+ wykazuj¹ wyranie

wiêksze przesuniêcie profilu reakcji w kierunku

Th1 ni¿ u osób zdrowych. Dodatkowo uda³o siê

zaobserwowaæ pozytywn¹ zale¿noæ miêdzy ciê¿-

koci¹ przebiegu klinicznego SM a profilem Th1

odpowiedzi autoreaktywnych limfocytów T CD4+.

Przesuniêcie równowagi immunologicznej w kie-

runku Th2 uwa¿a siê za korzystne w SM i jest jed-

nym z mechanizmów dostêpnej obecnie terapii

immunomoduluj¹cej. Drug¹ postulowan¹ ró¿nic¹

funkcjonaln¹ autoreaktywnych limfocytów T

CD4+ jest wystêpowanie w SM puli komórek

o wysokim powinowactwie do antygenów mieli-

nowych, natomiast u osób zdrowych jedynie ko-

mórki o niskim powinowactwie unikaj¹ delecji

w grasicy. Zwraca siê równie¿ uwagê na ró¿nice

w zakresie wra¿liwoci na kostymulacjê oraz po-

datnoci na apoptozê.

Oprócz nieprawid³owoci dotycz¹cych bezpo-

rednio autoreaktywnego limfocyta CD4+ bierze

siê równie¿ pod uwagê obecnoæ w SM zaburzeñ

mechanizmów tolerancji obwodowej. W badaniach

Tabela 1. Porównanie objawów klinicznych oraz immunopatologicznych w stwardnieniu rozsianym (SM, sclerosis

multiplex ) i autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia krêgowego (EAE, experimental autoimmune ence-

phalomyelitis )

Objawy kliniczne

Rzuty i remisje

Pora¿enie ruchowe

Ataksja

Zaburzenia widzenia

EAE

Limfocyty T CD4+ i CD8+

Przeciwcia³a

Z³ogi sk³adników

Patologia

specyficzne dla Ag mieliny

anty-Ag mieliny

dope³niacza

Demielinizacja

EAE

www.ppn.viamedica.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: