NOWOTWORY NA PODŁOŻU MUTACJI BRCA1 I BRCA2
Większość (>80%) mutacji w rodzinach z AD dziedziczoną predyspozycja do raka piersi i jajnika dotyczy genów BRCA1 lub BRCA2. Populacyjne ryzyko zachorowania na raka piersi wynosi u kobiet ~10%, i około 2% kobiet z rakiem piersi to nosicielki mutacji BRCA1/2. Z kolei populacyjne ryzyko zachorowania na raka jajnika wynosi 1,5% , i około 10-15% kobiet z tym nowotworem wykazuje obecność mutacji BRCA1/2.
BRCA1 jest dużym genem, zawierającym 24 egzony, w tym 22 kodujące. Egzon 11 obejmuje 60% sekwencji kodującej genu. Białko BRCA1 jest zaangażowane w ścieżki naprawcze DNA oraz regulujące transkrypcję. BRCA2 jest także bardzo dużym genem, zawierającym 27 egzonów, w tym 26 kodujących. Egzony 10 i 11 stanowią około 60% części kodującej genu. Mutacje w obu genach są rozrzucone w obrębie całych genów. Ponad 80% mutacji to mutacje skracające produkt białkowy. Są to zwykle małe delecje i insercje zmieniające „ramkę odczytu” kodu DNA lub mutacje typu nonsens (powodujące powstanie kodonu terminującego transkrypcję). Niektóre populacje wykazują wysoką częstość tzw. mutacji założycielskich (founder). Należy do nich populacja Żydów Aszkenazyjskich z trzema częstymi mutacjami (w BRCA1 są to: 185delAG, 5382insC, w BRCA2 jest to 6174delT). Z kolei w populacji Europy Środkowej częsta jest mutacja 300T>G w BRCA1. Na Islandii większość przypadków dziedzicznych raków piersi spowodowana jest mutacją 999del5. Większość mutacji typu missens (zmiana sensu - substytucja nukleotydowa) nie mają ustalonej patogenności. Wszystkie zgłoszone i zarejestrowane mutacje i polimorfizmy znajdują się w bazie Breast Cancer Information Core (BIC), co ułatwia interpretację dotyczącą ich patogenności.
Nowotwór u nosicieli mutacji BRCA1
Kobiety, nosicielki mutacji BRCA1 mają wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi (65-80% penetracja do wieku 80 lat) oraz na raka jajnika (~50%). Przy ocenie ryzyka należy uwzględnić inne geny, modyfikujące oraz czynniki środowiskowe. Wśród nosicieli mutacji stwierdza się też nieznacznie podwyższone ryzyko zachorowania na raka prostaty, trzustki i endometrium.
Nowotwór u nosicieli mutacji BRCA2
Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet jest podobne jak w przypadku mutacji BRCA1, natomiast ryzyko zachorowania na raka jajnika jest mniejsze (~20%). Istnieje także wysokie (6%) ryzyko zachorowania na raka piersi u mężczyzn. Nosiciele mutacji wykazują także podwyższone ryzyko zachorowania na raka prostaty (7,5% do 70.rż.), trzustki, dróg żółciowych, jelita grubego. Skumulowane ryzyko zachorowania na nowotwór u mężczyzn z mutacją BRCA2 wynosi 32% do 70.r.ż.
2. Krewne z rozpoznaniem raka piersi/jajnika
3. Obustronny rak piersi
4. Rak piersi u mężczyzny
5. Histologia – rak piersi rdzeniasty, nietypowy rdzeniasty, RE(-), G3
Profilaktyczna owariektomia i salpingektomia – rekomendowana po menopauzie ze względu na znaczną redukcję (96%) ryzyka zachorowania na nowotwór o histologii raka jajnika. Pozostaje niewielkie ryzyko rozwoju nowotworu w otrzewnej. Zabieg przed menopauzą – kontrowersyjny, chociaż redukuje ryzyko zachorowania na raka piersi.
Profilaktyczna mastektomia – zależy od osobistej decyzji pacjentki. Redukcja ryzyka tym większa, im mniej pozostawiono tkanki gruczołowej (ogon Spence’a, okolica okołosutkowa)
Chemoprewencja – tamoxifen, zalecana rutynowo u pacjentek po jednostronnej mastektomii z powodu nowotworu. Kontrowersyjne długotrwałe stosowanie u kobiet zdrowych ze względu na powikłania (przerost endometrium).
Czynniki środowiskowe - dieta, zwalczanie otyłości
Antykoncepcja hormonalna – Odnotowany przez niektóre ośrodki wzrost ryzyka raka piersi. Redukcja ryzyka zachorowania na raka jajnika
Badania kontrolne:
1. Badanie ginekologiczne z USG-TV – przynajmniej raz w roku
2. USG piersi/mammografia, a w razie wątpliwości MRI piersi
3. Badania piersi przez lekarza
4. Poziom markera Ca125 w surowicy
Zespół Lyncha I – dziedziczny rak jelita grubego
Zespół Lyncha II – dziedziczne gruczolakoraki: jelita grubego, endometrium, jajnika, żołądka, trzustki, dróg moczowych, jelita cienkiego, dróg żółciowych, a także guzy mózgu.
Autosomalnie dominująco dziedziczone mutacje genów naprawczych - mutatorowych (MMR): najczęściej (90%) - MSH2 (2p211) – większe ryzyko rozwoju raka jelita, MLH1 (3p22.3) – mniejsze ryzyko, rzadziej MSH6 (2p16.3) – większe ryzyko raka endometrium, PMS2 (7p22.1). Częstość mutacji w ogólnej populacji – 1:3000, u pacjentów z rakiem jelita grubego – 1%.
1. Niestabilność mikrosatelitarna
2. Immunohistochemia w kierunku białek MMR
3. Mnogie ogniska nowotworowe
4. „prawostronna” lokalizacja raka jelita grubego
Kryteria Amsterdamskie:
Wszystkie kryteria muszą być spełnione:
1. co najmniej 3 krewnych z rakiem jelita grubego lub innym rakiem z grupy HNPCC.
2. Jeden krewny jest krewnym I stopnia dla pozostałych dwóch
3. Transmisja obejmuje dwa pokolenia
4. Co najmniej jeden rak zdiagnozowany przed 50.r.ż.
5. Wykluczenia FAP
6. Guzy zweryfikowane patologicznie
Zweryfikowane kryteria (Vasen 1999)
1. rodzinna agregacja raków jelita grubego i endometrium
2. Inne raki z grupy HNPCC-zależnych
3. Młody wiek zachorowania
4. Mnogie nowotwory u tej samej osoby
5. Cechy nowotworu jelita grubego:prawostronna lokalizacjadługie przeżyciemnogie ogniska w jelicierak śluzowy, nacieczenie limfocytami marginesu guza
6. Cechy gruczolaka jelita grubego:liczba od jednego do kilkuhistologia „villous”dysplazja dużego stopniagwałtowna progresja do raka
7. Niestabilność mikrosatelitarna
8. Immunohistochemia: brak ekspresji białek MLH1, MSH2, MSH6
9. Mutacja w genie mutatorowym
Ryzyko rozwoju raka u nosicieli mutacji MMR: jelita grubego do 70.r.ż. – 70% mężczyźni, 35% kobiety (wzrost w porównaniu z ogólną populacją 200x u mężczyzn, 100x u kobiet)endometrium – 40% do 70.r.ż. (35x)żołądka – 5% (2-3x)jajnika – 4% (2-3x)
Trzustki – 2% (2-3x)
Dróg moczowych – 2-6% (2-3x)
Nerki – 1-2% (2-3x)
Mózgu – 3% (4x)
Limfoproliferacyjne – 2-3% (2-3x)
Jelita cienkiego – 1% (300x)
Dróg żółciowych – 1% (2-3x)
Postępowanie:
1. jelito grube: kolonoskopia co 2 lata od 25-30.r.ż., w przypadku rozpoznania raka – panproktokolektomia raczej niż hemikolektomia – ryzyko kolejnego nowotworu
2. endometrium: USG-TV co rok, rozważyć histerektomię
3. jajniki: USG-TV, Ca125, rozważyć owariektomię po menopauzie
4. drogi moczowe: badanie moczu (hematuria), cystoskopia, USG jamy brzusznej
Dziedziczona autosomalnie dominująco skracająca produkt białkowy mutacja w genie supresorowym, APC, częstość – 1:8500 w ogólnej populacji
Dziedziczona autosomalnie recesywnie mutacja w genie naprawczym MUTYH (MYH)
Postać poronna (attenuated FAP - AFAP) – liczba polipów > 2, ale <100
Manifestacja pozajelitowa:
Polipowatość górnego odcinka przewodu pokarmowego
Guzy desmoidalne
CHRPE – zmiany barwnikowe na dnie oka
Kostniaki, tłuszczaki, włókniaki,torbiele przyzębne, dodatkowe zęby
Inne nowotwory: mózgu, tarczycy, dwunastnicy, trzustki, dróg żółciowych, hepatoblastoma
Postępowanie u nosicieli mutacji:
Kolonoskopia co 6-12 miesięcy (od 2.dekady)
Kolektomia w przypadku masywnej polipowatości
Gastroduodenoskopia
Badanie rtg żuchwy
Badanie okulistyczne
Kontrola onkologiczna (guzy desmoidalne)
USG tarczycy
Zespół dziedziczony autosomialnie dominująco
Mutacja aktywująca w protoonkogenie RET, częstość 1:30 tyś.
Trzy postacie zespołu u nosicieli mutacji:
1. NEN2A (60-90%) - rak rdzeniasty tarczycy u 90-95% pacjentów (zwykle - druga, trzecia dekada), guz chromochłonny (50% pacjentów), hyperplazja przytarczyc (20-30%)
2. MEN2B (5%) - rak rdzeniasty tarczycy z penetracją 100% (już u dzieci), guz chromochłonny (50%), marfanoidalna sylwetka, nerwiaki błon śluzowych jamy ustnej i języka, uchyłkowatość jelita grubego
3. FMTC (5-35%) - rodzinny rak rdzeniasty tarczycy bez innych manifestacji
Badania przesiewowe od 5.r.ż. w przypadku MEN 2A i FMTC, od 6.m.ż. w przypadku MEN2B – poziom kalcytoniny - hiperplazja komórek C poprzedza rozwój nowotworu, USG tarczycy
Profilaktyczna tyreidektomia i substytucja hormonalna
Guz chromochłonny – badanie lekarskie w kierunku objawów wyrzutu katecholamn, badanie moczu w kierunku metabolitów katecholamin
Nadczynność przytarczyc – Ca, parathormon
ZESPÓŁ VON HIPPLEL-LINDAU (VHL)
Dziedziczony autosomalnie dominująco zespół charakteryzujący się skłonnością do różnych nowotworów: hemangioblastoma móżdżku i rdzenia, naczyniaki siatkówki, rak nerki, guz chromochłonny, guz worka endolimfatycznego oraz do tworzenia torbieli nerek, trzustki i najądrzy.
Mutacje w genie supresorowym VHL. Korelacje genotypowo-fenotypowe związane ze spektrum nowotworów charakterystycznym dla miejsca mutacji w genie. Typ 1 – bez guza chromochłonnego
Typ 2 – guz chromochłonny obecny, w tym typ 2c – guz chromochłonny bez innych nowotworów
20% przypadków spowodowane jest nowymi mutacjami.
Hemangioblastoma - penetracja do wieku 60 lat – 84%, naczyniaki siatkówki i rak nerki – 70%. Średni wiek zachorowania na hemangioblastoma – 33 lata.
Badanie okulistyczne, oftalmoskopia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na obrzeza siatkówki, gdyż tam też mogą być zlokalizowane zmiany naczyniowe.
Usg/MRI nerek – co rok od 16.r.ż. Nowotwory nerek są leczone przez częściową nefrektomię – ryzyko niezależnych ognisk w operowanej i drugiej nerce.
MRI mózgu co 3 lata od 15.r.ż.
Badanie moczu w kierunku obecności produktów przemiany katecholamin od 11.r.ż.(kw. wanilinomigdałowy), ciśnienie krwi (od 5.r.ż.), badanie internistyczne – raz w roku.
ZESPÓŁ COWDENA
Autosomalnie dominująco dziedziczony zespół spowodowany mutacjami w genie PTEN.
Kryteria diagnostyczne:
1. Patognomiczne (występują u >90% nosicieli)
Zmiany skórne na twarzy: trichilemmomas, acral keratoses, papillomatous papules, mucosal lesions
2. duże kryteriarak piersinie-rdzeniasty rak tarczycymakrocefalia dysplastic gangliocytoma móżdżkurak endometrium
3. małe kryteriainne cechy uszkodzenia tarczycyniepełnosprawność intelektualnahamartoma przewodu pokarmowegotorbiele/włókniaki w piersiachtłuszczakiwłókniakiguzy lub malformacje układu moczowo-płciowego (rak nerki, włókniaki macicy)
ZESPÓŁ GORLINA
Autosomalnie dminująco dziedziczony zespół spowodowany mutacjami w genie PTCH. Występuje ryzyko zachorowania na nowotwór oraz wystąpienia wad wrodzonych.
1. Kryteria duże:
dwa raki podstawnokomórkowe, lub jeden przed 20.r.ż., lub co najmniej 10 znamion podstawnokomórkowych
torbiele okołozębowe
3 zagłębienia w okolicy nadgarstka/stóp
zwapnienia w obrebie sierpa mózgu
krewny I stopnia z rozpoznanym zespołem
2. Kryteria małe
wady kostne (żebra, kręgi)
makrocefalia z wydatnym czołem
rozszczepy wargi/podniebienia (3-8%), polidaktylia
włókniaki w obrębie jajnika, serca
medulloblastoma u dziecka
torbiele limfomesenchymalne
wady oczu (wady rozwojowe, zaćma)
MMikulicz