WYKŁAD  05- 24.04.06 – „ CHOROBY MITOCHONDRIALNE CZYLI MITOCHONDRIALNE CYTOPATIE CZŁOWIEKA ’’

Choroby mitochondrialne = mitochondrialne cytopatie :

Funkcja mitochondriów odpowiedzialna jest za „przetwarzanie” tlenu i substancji uzyskanych z pokarmem na energię niezbędną do funkcjonowania komórkowego- produkcję ATP, który jest transportowany do cytoplazmy gdzie spełnia wiele ważnych funkcji .

Nie wiadomo w jaki sposób następuje rozmnażanie i odtwarzanie mitochondriów. 

Mitochondrialne cytopatie :

Wyróżnia się > 40 mitochondrialnych cytopatii wykazujących różne cechy genetyczne.

Głównym czynnikiem wywołującym objawy jest : mitochondria nie są w stanie „spalić” tlenu i substancji odżywczych w produkcji energii.   

Wygląd mitochondriów w mikroskopie elektronowym ( ME ) :

-          kolisty DNA

-          nie ma intronów

-          obecne są tylko wszystkie geny kodujące

Choroby mitochondrialne :

-          genom mitochondrialny ssaków mały i zwarty

-          nie ma intronów – każda para nukleotydów wchodzi w skład jakiegoś genu

-          genom mitochondrialny człowieka – 16,5 kpz

-          każde mitochondrium ma 2-10 cząsteczek kolistego mtDNA 

-          mt DNA ma 13 regionów kodujących białka

Choroby mitochondrialne :

Cechy mitochondrialnego mtDNA :

1.       w komórce jajowej jest ok. 1000 kopii mtDNA

2.      jest trwały , ponieważ jest strukturą kolistą – wolniej ulega degradacji niż jądrowy nDNA

3.      w niektórych strukturach organicznych nie ma nDNA , ale jest mtDNA np.: w 1 cm trzonu włosa nie ma nDNA ale występuje 600.000 kopii mtDNA .

4.      częstość mutacji w mtDNA jest wyższa niż w nDNA, bo nie ma chromatyny, powstaje w mitochondriach wiele wolnych rodników i nie ma procesów naprawczych.

Choroby mitochondrialne :

-          dla wielu chorych spowodowane są z dziedziczeniem mutacji mtDNA

-          dziedziczymy mitochondria od MATKI , NIE OD OJCA !!

-          w nieznanaym % chorych działają nabyte nieznane czynniki, włączając toksyny mitochondrialne

Choroby mitochondrialne :

-          zakres objawów klinicznych i wieku wystąpienia chorób mitochondrialnych są wyjątkowo szerokie

-          uszkodzeniu ulegają w sposób szczególny narządy o wysokim zaopatrzeniu energetycznym – mózg, serce, trzustka, nerki, mięśnie szkieletowe, oczy, uszy, wątroba.

Mitochondrialne cytopatie – podstawowe objawy zależące od rodzaju komórek , które ulegają uszkodzeniu  :

1.       opóźniony wzrost ciała

2.      słabość mięśniowa, utrata mięśniowej koordynacji

3.      zaburzenia wzroku i/ lub słuchu

4.      opóźnienie rozwoju psychicznego, trudności w nauce 

5.      choroby serca, watroby, nerek

6.      choroby układu pokarmowego, ciężkie zaparcia

7.      choroby płuc

8.      cukrzyca

9.      wzrost ryzyka infekcji

10.   problemy neurologiczne, napady padaczkowe

11.    dysfunkcja tarczycy

12.   otępienie (stany splątania, dezorientacji i utrata pamięci)

Choroby mitochondrialne :

-          występują z częstością 1 na 4.000 dzieci do 10 r.ż. ( USA)

-          u dorosłych wiele chorób związanych ze starzeniem się wiąże się z defektami funkcji mitochondriów, cukrzyca typu 2, choroba Alzhaimera , choroba Parkinsona, choroba miażdżycowa naczyń serca, wylew do OUN, rak.

Choroby mitochondrialne :

Przykłady chorób powstałych w wyniku mutacji punktowej lub delecji m DNA :

1.       KSS – zespół Kearnsa- Sayre’a ( oftalmoplegia, zwyrodnienie barwinkowe siatkówki, kardiomiopatia , utrata słuchu )

2.      LHON- zespół Lebera ( neuropatia nerwu wzrokowego )

3.      MERRF – padaczka miokloniczna z włóknami „poszarpanymi” w ME

4.      NMC – miopatia i kardiomiopatia

5.      CEOP- chroniczne porażenie mięsni zew. Oka

6.      Brak – niedosłuch wywołany podaniem streptomycyny

7.      MELAS- encefalopatia, kwasica mleczanowa, napady drgawek, przejściowy paraliż i otępienie

8.      NARP- neuropatia obwodowa mięsni, ataksja, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki

Choroby mitochondrialne – strategia rozpoznawania :

1.       wywiad rodzinny

2.      pełne badanie fizykalne

3.      badanie neurologiczne

4.      badanie krwi, moczu, PMR

5.      badanie zależne od objawów choroby :

a)      objawy neurologiczne- MRI

b)     objawy oczne- badanie siatkówki, elektroretinogram

c)      objawy sercowe- EKG, ECHO

d)     zaburzenia słuchu – audiologram

e)      dysfunkcja tarczycy – badanie poziomu hormonów

f)      objawy ze strony mięśni: biopsja mięśni (EM)

(pierwsze objawy kliniczne: osłabienie, nietolerancja wysiłku, atonia, niski wzrost, padaczka, głuchota; należy różnicować zespoły – KSS, MELAS, MERRF, NARP; w każdym z nich będzie podwyższony poziom kwasu mlekowego)

mt DNA – dziedziczenie matczyne :

-          wszystkie dzieci chorej matki są chore

-          chorzy synowie + zdrowe żony = zdrowe dzieci

-          chore córki + zdrowi mężowie = chore dzieci

MtDNA – analiza pochodzenia, badanie pokrewieństwa wśród kobiet

Y – DNA dziedziczenie:

- chory ojciec – chorzy synowie

- chory syn + zdrowe żony = dzieci chore lub zdrowe

Choroby mitochondrialne :

W mitochondriach znajduje się ok. 1000 różnych białek, ale 13 spośród nich kodowanych jest przez mtDNA , pozostałe są kodowane w jądrowym nDNA i przesyłane do mitochondriów.

W zależności od uszkodzenia mtDNA czy nDNA – sposób dziedziczenia jest zupełnie inny.

Szereg chorób wykazuje podobieństwa kliniczne, ale inaczej się dziedziczą.

Choroby mitochondrialne – rodzaje dziedziczenia :

1.       uszkodzony nDNA – AR ( po 1 genie od każdego z rodziców – ryzyko 25% ) lub AD ( gen od jednego z rodziców – ryzyko 50% )

2.      uszkodzenie mtDNA ponieważ mitochondria są dziedziczone przez matkę ( komórka jajowa)- 100% ryzyka, aczkolwiek objawy mogą być o różnym nasileniu ( heteroplazmia )

3.      Kombinacja uszkodzeń nDNA i mtDNA – wynik nieznany

4.      przypadkowe sporadyczne uszkodzenia – głównie duże delecje mtDNA – nie dotyczą innych członków rodziny

5.      lekarstwa lub toksyczne substancje uszkadzające mtDNA

Choroby mitochondrialne :

-          funkcja mitochondriów jest zaburzona przez zmiany genetyczne, czyli mutacje : punktowe lub delecje

-          mutacja w obrębie DNA mitochondrialnego są często ograniczone do jednej tkanki ( mitochondrialna cytopatia) a rzadziej występują jako mutacje germinalne

-          komórki zawierają różne proporcje uszkodzenia mitochondriów (heteroplazmia). Proporcje te zmieniają się po kolejnych podziałach komórkowych. Prowadzi to do dużych różnic w objawach chorobowych

-          homoplazmia – komórki zawierają wyłącznie normalny mtDNA albo tylko zmutowany mtDNA

Stopień rozległości choroby jest różny u rodzeństwa.

Choroby mitochondrialne – leczenie :

Witaminy + kofaktory

1)      koenzym Q10 – 5-15 mg/ kg / dzień

2)     karnityna od 30 mg/ kg/ dzień ( max do 100 mg/ kg/ dzień )

...