Objawy(3).pdf

Artykuł poglądowy/ Review article

Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia

farmakologicznego choroby Huntingtona.

Europejska Sieć Choroby Huntingtona

Symptoms, pathogenesis and current pharmacological treatment

of Huntington’s disease. European Huntington’s Disease Network

Daniel Zielonka

Katedra Medycyny Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009; 4, 1: 10-16

Adres do korespondencji:

dr n. med. Daniel Zielonka

European Huntington’s Disease Network

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Katedra Medycyny Społecznej

ul. Rokietnicka 5C, 60-806 Poznań

tel. +48 61 854 73 89, faks +48 61 854 73 90

e-mail: daniel.zielonka@wp.pl

Streszczenie

Choroba Huntingtona (HD) jest autosomalnie dominu-

jącym postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym,

z charakterystycznymi cechami fenotypowymi, takimi jak

zaburzenia koordynacji ruchowej i ruchy pląsawicze z dys-

tonią. W obrazie klinicznym pacjenta współuczestniczą

ponadto rozmaite objawy psychiatryczne, zaburzenia za-

chowania oraz poznawcze. Choroba zaczyna się zwykle

w wieku średnim, gdy osoby z mutacją w genie IT-15

mają już dzieci, jednakże objawy mogą pojawiać się

od niemowlęctwa do starości. Zmodyfikowana hunting-

tyna w HD, produkt genu IT-15 , jest wynikiem zwięk-

szenia liczby powtórzeń CAG prowadzącego do powsta-

nia poliglutaminowych nici o różnej długości. Aktualne

opinie dotyczące funkcji pełnionej przez złogi zmutowa-

nej huntingtyny w neuronach świadczą przeciw jej neu-

rotoksyczności. Mechanizmy patofizjologiczne w HD są

słabo poznane, ale badania na transgenicznym modelu

zwierzęcym dają wgląd w czynniki etiologiczne i poten-

cjalne leczenie przyczynowe. Ponieważ nie ma skuteczne-

go leczenia neuroprotekcyjnego spowalniającego progre-

sję choroby, podstawą prowadzenia terapii pozostaje

leczenie objawowe. Do zwalczania różnych objawów HD

użyto poszczególnych klas leków, włączając w to typowe

i atypowe neuroleptyki, leki wypłukujące dopaminę, prze-

ciwdepresyjne, antyglutaminergiczne, agonistów recep-

tora GABA, leki przeciwpadaczkowe czy toksynę botu-

linową. Terapia powinna być dostosowana do potrzeb

pacjenta, aby zminimalizować działania uboczne. Centra

doskonałości, które powstaną w przyszłości z obecnych

Ośrodków Badawczych Europejskiej Sieci Choroby Hun-

tingtona ( European Huntington’s Disease Network – EHDN),

zajmą się leczeniem pacjentów z HD, nosicieli mutacji

i szkoleniem lekarzy w leczeniu HD.

Abstract

Huntington's disease (HD) is an autosomal-dominant,

progressive neurodegenerative disorder with

a characteristic phenotype, with incoordination, choreatic

movements and dystonia. In addition, a variety

of psychiatric and behavioural symptoms, along with

cognitive decline, contribute significantly to the patient's

disability. Usually, onset of symptoms is in middle age,

when individuals with a mutated IT-15 gene have had

children, but the disorder can manifest at any time

between infancy and senescence. The modified huntingtin

in HD, the product of the mutated IT-15 gene, results

from an expanded CAG repeat leading to a polyglutamine

strand of variable length at the N-terminus. Current

opinions concerning the role of mutated huntingtin

concrements in neurons plead against their neurotoxicity.

The precise pathophysiological mechanisms of HD are

poorly understood, but research in transgenic animal

models of the disorder is providing insight into causative

factors and potential aetiological treatments. Because

there are no effective neuroprotective therapies that delay

the progression of the disease, symptomatic treatment

remains the basis of medical management. Several classes

of medications have been used to ameliorate the various

symptoms of HD, including typical and atypical

neuroleptics, dopamine depleters, antidepressants,

antiglutamatergic drugs, GABA agonists, antiepileptic

medications, and botulinum toxin. The selected therapy

must be adapted to the needs of each patient, minimizing

the potential adverse effects. Centres of excellence arising

in future from current European Huntington’s Disease

Network (EHDN) Study Sites will take care of treatment

of HD patients and gene carriers, and train doctors in

HD treatment.

Słowa kluczowe: mutacja dynamiczna, tryplety CAG,

leczenie objawowe

Key words: dynamic mutation, CAG triplets,

symptomatic treatment

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009

Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia farmakologicznego choroby Huntingtona. Europejska Sieć Choroby Huntingtona

Choroba Huntingtona ( Huntington disease

– HD) jest dziedzicznym schorzeniem neurode-

generacyjnym, przekazywanym z pokolenia na

pokolenie w sposób autosomalny dominujący.

Pomimo iż choroba jest dziedziczna, objawy nie

pojawiają się zwykle od momentu urodzenia, lecz

najczęściej pomiędzy 30. a 50. rokiem życia.

W skład pełnego zespołu objawowego HD

wchodzą objawy ruchowe, spośród których na-

leży w pierwszej kolejności wymienić ruchy

pląsawicze (Huntington 1872) związane

z uszkodzeniem pętli ruchowej odpowiadającej

za regulację napięcia mięśniowego oraz funkcję

mięśni szkieletowych i odruchy (Groenewegen

2003); dlatego choroba ta zwana była dawniej

tańcem św. Wita, a później pląsawicą. Pętla ru-

chowa odpowiada za utrzymanie prawidłowe-

go napięcia mięśniowego, dlatego też obserwu-

je się związane z jej uszkodzeniem zaburzenia

tegoż napięcia w postaci HD młodocianych

(JHD) – wzmożenie, natomiast w postaci doro-

słych – obniżenie lub wzmożenie (Sanchez-Per-

naute i wsp. 2000). Ruchy pląsawicze to bezce-

lowe ruchy o mniejszej niż w przypadku

mioklonii częstotliwości, występujące w różnych

częściach ciała, jakkolwiek poszczególni pacjen-

ci prezentować mogą większe nasilenie tych ru-

chów w specyficznym dla nich umiejscowieniu

(np. ruchy mięśni mimicznych twarzy). Często

w początkowych fazach choroby niektóre oso-

by mają tendencję do maskowania ruchów mi-

mowolnych poprzez próby nakładania na nie

ruchów celowych i tworzenie w ten sposób pa-

rakinezji. Innym, dość typowym, objawem HD

jest charakterystyczny, pląsawiczy chód. Jest on

taneczny, ale przerywany nagłym zatrzymaniem

i prostowaniem ciała (Thompson i wsp. 1988).

Istotną i częstą składową obrazu klinicznego

HD jest dystonia, która szczególnie w JHD

utrudnia funkcjonowanie pacjentów (Young

i wsp. 1986). W niektórych przypadkach mo-

że ona prowadzić nawet do unieruchomienia pa-

cjenta.

Typową dla HD cechą jest wzmożenie ru-

chów mimowolnych przy wykonywaniu ruchów

celowych i w stanach wzmożonego napięcia

emocjonalnego, a redukcja nasilenia ruchów

w czasie snu. Charakterystycznym dla JHD ob-

jawem jest zaburzenie skokowych ruchów ga-

łek ocznych, jest to często pierwszy objaw JHD,

który wynika z uszkodzenia pętli okoruchowej

(Hikosaka i wsp. 2000). Uszkodzenie to jest

związane z procesem neurodegeneracyjnym po-

stępującym w głowie jądra ogoniastego i może

doprowadzić do zwolnienia sakad, zaburzenia

ruchu wodzenia i do unieruchomienia gałek

ocznych. Dyskretne zaburzenia sakad mierzo-

ne aparaturowo mogą znacznie poprzedzać po-

jawienie się pierwszych objawów HD czy JHD

(Kirkwood i wsp. 2000).

W późnych stadiach HD pojawiają się pro-

blemy z mową i połykaniem, często nasila się

dystonia i pojawia sztywność.

Wiele charakterystycznych dla HD objawów

wykorzystuje się do oceny progresji choroby oraz

jej wczesnoobjawowej diagnostyki. Podkreśla

się możliwość przewidywania pojawienia się wi-

docznych objawów HD nawet 10 lat wcześniej

(Paulsen i wsp. 2006; 2008). Takim specyficz-

nym objawem używanym do tego celu oraz do

oceny progresji choroby jest trudność w utrzy-

mywaniu wysuniętego poza granicę warg języ-

ka. Co ciekawe nie jest to zawsze związane

z dyzartrią. Wykorzystuje się też test pukania

palcami (Paulsen i wsp. 2006; 2008). Interesu-

jącym testem stosowanym do monitorowania

stanu klinicznego pacjenta jest luria (Gómez-

-Ansón i wsp. 2007).

Często już przed pojawieniem się objawów

ruchowych występują objawy psychiatryczne

(Amann i wsp. 2000). Bardzo powszechna by-

wa sytuacja, kiedy pacjenci trafiają na oddziały

psychiatryczne, gdzie są leczeni z powodu de-

presji, wybuchów agresji, zachowań impulsyw-

nych, rozdrażnienia, zaburzeń pamięci czy

objawów psychotycznych wskazujących na schi-

zofrenię (Madhusoodanan i wsp. 1998, Ring

i Serra-Mestres 2002). Objawy psychiatryczne

wydają się być całkowicie niezależne od obja-

wów ruchowych w HD, a ich progresja może

być odmienna niż postęp innych objawów cho-

roby (Zappacosta i wsp. 1996).

Depresja stanowi jedną z najczęstszych pre-

zentacji rozpoczynającej się HD. Wynika ona

z zaburzeń pętli limbicznej i czołowej (Ring

i Serra-Mestres 2002). Pacjenci z HD i przed-

objawowe osoby mają predylekcję również do

zachowań suicydalnych (Di Maio i wsp. 1993).

Zaburzenia emocjonalne, drażliwość, labil-

ność, zachowania agresywne, aspołeczność, nad-

używanie alkoholu, apatia oraz pogorszenie

zdolności poznawczych w HD są związane

z uszkodzeniem głowy jądra ogoniastego i jądra

soczewkowatego oraz funkcji pętli czołowo-pod-

stawnych (Heilman i wsp. 1993). Powyższe

objawy wynikają, jak się przypuszcza, ze zmniej-

szeniem stężenia acetylocholiny i liczby neuro-

nów GABA-ergicznych w jądrach podstawy

(Heilman i wsp. 1993).

Ciekawym symptomem HD, wykorzystywa-

nym również do przewidywania pojawienia się

pierwszych objawów, jest zaburzenie rozpozna-

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009

Daniel Zielonka

wania grymasu obrzydzenia na prezentowanej

twarzy, co prawdopodobnie wynika z dysfunk-

cji szlaków czołowo-prążkowiowych oraz głowy

jądra ogoniastego (Heining i wsp. 2003). Symp-

tomatologia psychiatryczna HD jest niezwykle

bogata i niejednorodna. Często choroba jest

leczona przez psychiatrów, a w niektórych kra-

jach jej terapia należy do kompetencji głównie

lekarzy tej specjalności. Jest to uzasadnione, bio-

rąc pod uwagę, iż prawie wszyscy pacjenci z HD

prezentują objawy psychiatryczne (Phillips

i wsp. 2008). W badaniu 52 pacjentów zaled-

wie jeden ich nie prezentował, u pozostałych za-

obserwowano dysforię, pobudzenie, nerwowość,

apatię i lęk; większość z tych objawów współ-

występowała ze sobą (Paulsen i wsp. 2001).

W innym opracowaniu wykazano, iż pacjen-

ci z HD w ponad 50% wykazują obecność za-

burzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD)

(Anderson i wsp. 2001). Co ciekawe, obserwo-

wane w HD deficyty psychologiczne prezento-

wane głównie w teście Stroopa są bardzo zbli-

żone do tych w OCD (Hartston i wsp. 1998).

Najprawdopodobniej powyższe zjawisko wyni-

ka ze zbliżonych obszarów uszkodzenia w obrę-

bie jąder podstawy, a tym samym zbliżonego

podłoża patomorfologicznego obu chorób

(Saxena i wsp. 1998). W nowszych badaniach

wykazano, iż OCD towarzyszą raczej później-

szym stadiom HD niż osobom przedobjawo-

wym i w fazie wczesnej choroby (Beglinger

i wsp. 2007). Stwierdzono, iż obsesje występo-

wały u 24%, a kompulsje u 12% pacjentów

(Beglinger i wsp. 2007).

Młodzieńcza postać choroby Huntingtona

wydaje się również niezmiernie interesująca

z psychiatrycznego punktu widzenia. W kohor-

cie 29 pacjentów z JHD u ponad 65% na po-

czątku pojawiły się objawy psychiatryczne i za-

burzenia zachowania, natomiast zaledwie u 3%

pojawiły się początkowo ruchy mimowolne.

Zaburzenia psychiatryczne były u tych pacjen-

tów tak nasilone, że prowadziły do podejmowa-

nia prób suicydalnych, ciężkiego nadużywania

leków i narkotyków oraz innych problemów

zmieniających bieg życia chorych (Ribaï i wsp.

2007). Bardzo często występowały objawy psy-

chotyczne. Jeden z opisanych pacjentów z JHD

w wieku 7 lat prezentował nasiloną agresję

i gwałtowne zachowania; rozpoznano u niego

objawy psychotyczne; do 14. roku życia 4-krot-

nie podejmował próby samobójcze, wielokrot-

nie był hospitalizowany na oddziałach psychia-

trycznych; dopiero w wieku 15 lat pojawiły się

u niego ruchy mimowolne. Inny chory w wie-

ku 13 lat nadużywał narkotyków i alkoholu, co

doprowadziło do neuropatii obwodowej. Dopie-

ro w wieku 34 lat pojawiły się u niego ruchy

mimowolne, jego ojciec, wówczas 69-letni no-

siciel mutacji, był nadal bezobjawowy (Ribaï

i wsp. 2007). Częste i powszechnie znane są

w JHD zaburzenia poznawcze (Phillips i wsp.

2008). Wydaje się jednak, iż są one bardziej wi-

doczne w okresie rozwojowym, kiedy te zdol-

ności są szczególnie istotne dla rozwoju jednost-

ki, natomiast nie są bardziej powszechne niż

w HD (Gómez-Tortosa i wsp. 1998).

Niezmiernie istotne jest, aby tę chorobę,

o wiele bogatszą w swej symptomatologii psy-

chiatrycznej niż neurologicznej, włączyć do ka-

nonu chorób leczonych przez psychiatrów rów-

nież w Polsce, pomimo iż nie jest częsta, do

rzadkich również nie należy.

W populacji występuje ona w 10 przypad-

kach na 100 000 osób. Gen IT-15 warunkujący

pojawienie się jej objawów jest zlokalizowany

na krótkim ramieniu chromosomu 4. Mutacja

w obrębie genu zlokalizowana jest w eksonie

pierwszym i polega na ekspansji liczby tryple-

tów nukleotydowych CAG, stanowi ona tzw.

mutację dynamiczną. U osób zdrowych liczba

trypletów nie przekracza 36, natomiast w za-

kresie od 37 do 39 penetracja jest niepełna

(Chong i wsp. 1997). Ocenia się, iż u osób ma-

jących od 39 powtórzeń wzwyż penetracja wy-

nosi 100%, czyli że każda osoba z taką liczbą

powtórzonych trójnukleotydów lub większą,

jeśli dożyje odpowiedniego wieku, zachoruje na

HD (Rubinstein i wsp. 1996). Jednocześnie oce-

nia się, iż wiek zachorowania na HD koreluje

z liczbą powtórzeń (Claus i wsp. 1995). Muta-

cje dynamiczne, co trzeba podkreślić, związane

są z antycypacją objawów, czyli z coraz wcześ-

niejszym pojawianiem się objawów choroby

w kolejnych pokoleniach. Udowodniono rów-

nież wpływ zmienności genetycznej podjednost-

ki NR2A receptora glutaminowego (GRIN2A)

i koaktywatora transkrypcyjnego CA150

(TCERG1) na wiek zachorowania. W związku

z powyższymi faktami nie powinno się, a wręcz

jest przeciwwskazane ekstrapolowanie wieku

zachorowania osób mających zmutowany allel

na podstawie liczby powtórzeń CAG podawa-

nej na wyniku badania genetycznego (Andre-

sen i wsp. 2007).

W młodzieńczej postaci HD liczba trójnu-

kleotydów przekracza zwykle 50–60 powtórzeń

(Duyao i wsp. 1993). Wydaje się jednak, iż wła-

ściwym kryterium rozpoznawczym jest wiek po-

jawienia się objawów w 20. roku życia lub wcze-

śniej, oraz charakterystyczna, wyżej omówiona

symptomatologia. Ponadto w tej postaci choro-

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009

Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia farmakologicznego choroby Huntingtona. Europejska Sieć Choroby Huntingtona

by, co ciekawe, liczba powtórzeń CAG przekła-

da się mniej wydajnie na przyspieszenie wieku

zachorowania (Andresen i wsp. 2007). Obecnie

wysiłki badawcze koncentrują się głównie na

określeniu, w jaki sposób zmutowany gen wpły-

wa na zaburzenie funkcji komórek, układu ner-

wowego i na wytworzenie się specyficznego dla

HD obrazu klinicznego. Pierwotnie uważano,

iż patologiczny produkt genu IT-15 czyli biał-

ko huntingtyna może mieć niekorzystny wpływ

na funkcjonowanie komórek nerwowych i ich

obumieranie. Jakkolwiek wiadomo, iż HD jest

chorobą agregacyjną, w której zmutowana hun-

tingtyna tworzy agregaty w komórkach, które

wiążą również inne białka, nie wykazano sku-

teczności zastosowanego leczenia przeciwagre-

gacyjnego za pomocą riluzolu, leku o udowod-

nionym działaniu przeciwagregacyjnym na

poprawę stanu chorych w szeroko zakrojonym

trzyletnim badaniu z randomizacją z podwójnie

ślepą próbą przeprowadzonym na 537-osobo-

wej grupie pacjentów (Landwehrmeyer i wsp.

2007). Niektórzy badacze w związku z powyż-

szym zaczęli sugerować, iż tworzenie agregatów

może mieć ochronny wpływ na komórki nerwo-

we, zapobiegając szkodliwemu działaniu zmu-

towanej huntingtyny poprzez jej wiązanie.

Badania prowadzone w innych chorobach poli-

glutaminowych wykazały, iż mutacje mogą wy-

stępować również w obrębie intronów (nieko-

dujących części genów), pomimo tego prowadzić

do pojawienia się objawów. Zasugerowano ro-

lę transkryptu genu IT-15 w patogenezie cho-

roby. Obecnie badania koncentrują się na prze-

śledzeniu wpływu nieprawidłowego RNA na

inne geny, białka wewnątrz komórki. Wysiłki

badawcze koncentrują się również na niszcze-

niu tego nieprawidłowego RNA w sposób wy-

biórczy, co mogłoby mieć zastosowanie w przy-

szłej terapii HD.

Obecnie najpoważniejszym problemem

w tworzeniu terapii genowej, która wydaje się

być jedynym naprawdę skutecznym działaniem

terapeutycznym w HD, jest znalezienie sposo-

bu dostarczenia leku do komórki nerwowej

OUN. Dotychczas stworzone cząsteczki leku

genetycznego są na tyle duże, iż problemem sta-

je się upakowanie ich do wektorów, takich jak

wirusy czy liposomy. Na modelach mysich sto-

suje się iniekcję bezpośrednio do mózgu, co nie

jest możliwe u człowieka.

Pomimo szeroko zakrojonych poszukiwań le-

ków o działaniu neuroprotekcyjnym, nie udało

się dotychczas zidentyfikować substancji o ta-

kim działaniu w HD. Ostatnio w piśmiennic-

twie pojawiły się sugestie, niepotwierdzone do-

tychczas w badaniach na większej grupie pa-

cjentów, iż substancją o działaniu śladowo neu-

roprotekcyjnym mógłby być koenzym Q10, po-

wszechnie znany suplement diety (Schilling

i wsp. 2001). Aby uzyskać odpowiednie stęże-

nie tej substancji w OUN, musi być ona poda-

wana w bardzo dużych dawkach ze względu na

słabą przenikalność przez barierę krew-mózg.

Koenzym Q10 stał się bardzo popularny

wśród pacjentów z HD oraz ich opiekunów,

którzy pomimo bardzo skąpych danych płyną-

cych z badań stosują często znaczne dawki su-

plementu. Należy na to zwracać baczną uwagę,

gdyż w ten sposób narażają się na działania

uboczne w postaci zaburzeń dyspeptycznych

w większym stopniu niż na działanie neuropro-

tekcyjne tej substancji (Phillips i wsp. 2008).

Obecnie chorobę można leczyć objawowo,

tzn. hamować objawy HD, ale zawsze jest to

działanie tymczasowe. W związku z powyższym

filozofia leczenia HD polega na rozpoczynaniu

terapii od możliwie najmniejszych skutecznych

dawek leków i zwiększania ich w miarę potrze-

by do dawek maksymalnych (oczywiście, zakła-

dając dobrą tolerancję leków przez pacjenta)

(Phillips i wsp. 2008).

Poniżej przedstawiono, głównie na podstawie

najświeższych opracowań zbiorczych (Bonelli

i Wenning 2002 oraz Phillips i wsp. 2008), le-

ki dotychczas stosowane w leczeniu poszczegól-

nych objawów HD, z podziałem na grupy za-

leżnie od mechanizmu działania.

Jednym z najbardziej znanych objawów HD

są ruchy mimowolne. Istnieje cały szereg leków

stosowanych w leczeniu pląsawiczych ruchów

mimowolnych, zdecydowana ich większość to

środki stosowane w leczeniu chorób psychicz-

nych.

Pierwszymi lekami stosowanymi do zwalcza-

nia ruchów mimowolnych były konwencjonal-

ne leki przeciwpsychotyczne. Wymienia się tu-

taj haloperidol, flufenazynę, tiapryd, pimozyd,

sulpiryd, tiopropazyd, które były badane i oce-

nione jako skuteczne najczęściej w małych li-

czebnie badaniach klinicznych. Badania te nie

spełniały wymogów medycyny opartej na fak-

tach (EBM). Najwięcej danych dotyczy halo-

peridolu. Stosowano go w dawkach rosnących

od 2 do 80 mg, dochodząc stopniowo do po-

ziomu hamującego ruchy pląsawicze (Koller

i Trimble 1985). W jednym badaniu wykaza-

no jego skuteczność równą tetrabenazynie

przy mniejszej liczbie działań ubocznych (Gi-

menez-Roldan i wsp. 1989). W badaniu tym

jednak opisano powodowane przez lek późne

dyskinezy. Warto wspomnieć również o sulpi-

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009

Daniel Zielonka

rydzie, który okazał się skuteczny w kilku ma-

łych badaniach lekowych bez randomizacji

(Knowling i Wrench 1991). Należy jednak

podkreślić, iż leki te są bardzo skuteczne w nie-

wielkich dawkach, w większych jednak powo-

dują działania uboczne, takie jak późne dysto-

nie, dysfunkcja ruchów gałek ocznych, mowy,

a przede wszystkim zaburzenia zdolności po-

znawczych (Phillips i wsp. 2008), (Bonelli

i Wenning 2006).

Kolejna istotna grupa leków wpływających

na zaburzenia ruchowe pod postacią ruchów

pląsawiczych to leki wypłukujące dopaminę.

Sztandarowym przedstawicielem tych leków jest

tetrabenazyna, która wypłukuje dopaminę z pę-

cherzyków presynaptycznych. Skuteczność te-

trabenazyny w zwalczaniu ruchów pląsawiczych

została potwierdzona w kilku badaniach na nie-

wielkich grupach pacjentów (Ondo i wsp. 2002,

Jankovic 1982, Asher i Aminoff 1981, Swash

i wsp. 1972, Gilligan i wsp. 1972). Niestety,

ma ona liczne działania niepożądane, takie jak

sedacja, bezsenność, depresja, zaburzenia lęko-

we, parkinsonizm, dysfagia, akatyzja, oraz spo-

radycznie złośliwy zespół poneuroleptyczny

(Burke i wsp. 1981, Mateo i wsp. 1992, Osse-

mann i wsp. 1996). Opisywano też próby sa-

mobójcze oraz dysfagię, która w mechanizmie

zachłystowego zapalenia płuc doprowadziła kil-

ku pacjentów do śmierci (Gimenez-Roldan

i wsp. 1989, Snaith i wsp. 1974). Wszystkie po-

wyższe działania uboczne są jednak rzadkie, dla-

tego lek jest obecnie dopuszczony do sprzeda-

ży w USA (Phillips i wsp. 2008). Podobny

mechanizm działania ma rezerpina, która ce-

chuje się licznymi działaniami ubocznymi, zde-

cydowanie ograniczającymi jej stosowanie (Bo-

nelli i Wenning 2006).

Następna grupa leków o szerokich wskaza-

niach w HD i dobrej efektywności działania

przy ograniczonych działaniach ubocznych to

atypowe leki przeciwpsychotyczne. Najbardziej

wszechstronnym i skutecznym lekiem w tej gru-

pie wydaje się być olanzapina. Już przy dawce

5 mg poprawiają się zaburzenia zachowania,

a przy dawce 30 mg hamowane są ruchy mimo-

wolne, niezgrabność rąk i języka, poprawia się

chód (Squitieri i wsp. 2001, Paleacu i wsp.

2002, Bonelii i wsp. 2002, Phillips i wsp. 2008).

Opisano jednak przypadek późnych dyskinez

i drgawek (Bonelli 2003, Benazzi 2002). Rispe-

ridon jest skuteczny w zwalczaniu ruchów mi-

mowolnych i objawów psychotycznych w nieco

mniejszym stopniu niż olanzapina. Opisywano

również skuteczność kwetiapiny, zotepiny i zi-

prazidonu (Bonelli i Wenning 2006).

Kolejna grupa leków to antagoniści recepto-

ra NMDA. Należy tu wspomnieć, iż dawniej

sugerowano możliwość neuroprotekcyjnego

działania tych leków zgodnie z teorią nadmier-

nej sekrecji glutaminianu, który jest neuroprze-

kaźnikiem pobudzającym. Pobudzanie komó-

rek miało prowadzić do ich obumierania, a leki

hamujące tę transmisję temu obumieraniu za-

pobiegać. Skuteczna w leczeniu objawowym

okazała się być amantadyna, zmniejszając nasi-

lenie ruchów pląsawiczych. Do nielicznych ob-

jawów niepożądanych należałoby zaliczyć nasi-

lenie objawów irytacji i agresji u pacjentów

z HD (Lucetti i wsp. 2003). Lekiem nieco

zmniejszającym nasilenie ruchów pląsawiczych

okazał się również racemid. Jednym z leków,

którego neuroprotekcyjny efekt był szczególnie

intensywnie badany jest riluzol, znany ze ślado-

wego wpływu na wydłużanie przeżycia pacjen-

tów chorujących na stwardnienie zanikowe

boczne, jednak jego neuroprotekcyjny wpływ

w HD został wykluczony w wyżej wspomnia-

nym badaniu wieloośrodkowym (Landwehr-

meyer i wsp. 2007).

Następna grupa leków to środki wspomagają-

ce transmisję GABA-ergiczną. Przesłanką do ich

stosowania jest charakterystyczne dla HD ogra-

niczenie tej hamującej transmisji, jednak więk-

szość tych leków okazała się nieskuteczna.

Skuteczne okazały się jedynie lewitiracetam

w zmniejszeniu nasilenia ruchów pląsawiczych

i benzodiazepiny w wyniku niespecyficznego dzia-

łania pobudzającego receptory GABA-ergiczne

(Bonelli i Wenning 2006).

Spośród innych leków stosowanych należy

wymienić apomorfinę, która zmniejszała nasi-

lenie ruchów. W zaburzeniach chodu poprawę

przynosi olanzapina (Phillips i wsp. 2008).

Lewodopa w dawce 1000 mg/dobę, parim-

peksol i prawdopodobnie amantadyna to leki,

które wykazują skuteczność w JHD (Racette

i Perlmutter 1998, Reuter i wsp. 2000, Bonelii

i wsp. 2002, Magnet i wsp. 2004).

Karbamazepina jest skuteczna w nietrzyma-

niu moczu w późnych fazach HD, burksizm na-

tomiast powinien być leczony ostrzykiwaniem

toksyną botulinową (Cochen i wsp. 2000, Nash

i wsp. 2004).

Istotnym problemem w HD są objawy psy-

chiatryczne. Depresję, która jest częstym i jed-

nym z pierwszych objawów HD, należy leczyć

lekami przeciwdepresyjnymi pomimo braku do-

wodów z EBM (Bonelli i Wenning 2006).

Efektywność w leczeniu objawów psychotycz-

nych w HD wykazano zgodnie z zasadami EBM

jedynie w przypadku risperidonu (Madhusooda-

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: