AUN Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy.doc

Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy

Leki wpływające na autonomiczny układ ner­wowy działają na poszczególne etapy przeka­zywania impulsów nerwowych w procesie re­gulacji czynności wegetatywnych organizmu.

W skład autonomicznego układu nerwowego wchodzą układ nerwowy współczulny (sympatyczny) i układ nerwowy przywspółczulny (parasympatyczny). Pobudzenie układu współczulnego wzrasta w warun­kach nasilonej aktywności organizmu, a układu przy-współczulnego - w warunkach spoczynku, jednak obydwa układy stale regulują czynności poszczegól­nych narządów, dostosowując je do aktualnych po­trzeb. Aktywność układu autonomicznego jest zawsze nakierowana na określone narządy i komórki. W po­szczególnych układach i narządach układ współczul­ny i przywspółczulny na ogół wywierają przeciwne działania. Oddziaływanie unerwienia przywspółczul­nego i współczulnego nie jest jednakowo nasilone we wszystkich narządach; np. układ przywspółczulny do­minuje w czynności przewodu pokarmowego, a układ współczulny - w układzie krążenia.

W układzie autonomicznym przekazywanie bodź­ców odbywa się za pomocą dwu neuronów - przed­zwojowego i pozazwojowego.

W układzie współczulnym neurony przedzwojowe biegną z części piersiowej i lędźwiowej rdzenia kręgowego do zwojów umiejscowionych w pniu współczulnym po obu stronach kręgosłupa oraz do zwojów w jamie brzusznej. Włókna przed­zwojowe są krótkie, a włókna pozazwojowe - długie,

W układzie przywspółczulnym neuro­ny przedzwojowe biegną z mózgowia (z jąder nerwu okoruchowego, twarzowego, językowo-gardłowego i błędnego) oraz z części krzyżowej rdzenia kręgowe­go do zwojów znajdujących się w pobliżu narządów docelowych, w związku z tym włókna przedzwojowe są długie, a pozazwojowe - krótkie.

Synapsa jest miejscem połączenia zakończenia nerwowego z efektorem, którym może być komórka nerwowa lub komórka narządu. Synapsa składa się z części presynaptycznej (neuronalnej), szczeliny sy­naptycznej i części postsynaptycznej (w komórce efektora). Przekazywanie bodźców w synapsie odbywa się za pomocą neuroprzekaźników - substancji, które są syntetyzowane w neuronie i uwalniane do szczeliny synaptycznej podczas pobudzenia neuronu. działają na swoiste struktury receptorowe i mogą być rozkładane przez występujące w synapsie enzymy.

Głównymi neuroprzekaźnikami w autonomicz­nym układzie nerwowym są acetylocholina i noradrenalina.

Włókna przedzwojowe układu współczulnego i przywspółczulnego są cholinergiczne. Acetylocholina uwalniana do szczeliny synaptycznej działa na recep­tory nikotynowe (a także na odgrywające mniejsza rolę receptory muskarynowe), umiejscowione na neu­ronach pozazwojowych.

W układzie przywspółczulnym wszystkie neurony pozazwojowe są cholinergiczne, a uwalniana z zakoń­czeń nerwowych acetylocholina oddziałuje na recep­tory muskarynowe.

Cholinergiczne receptory nikotynowe są receptorami jonotropowymi, natomiast receptory muskarynowe są receptorami związanymi z białkami G (metabotropowymi).

W układzie współczulnym neurony pozazwojowe są noradrenergiczne, a uwalniana noradrenalina działa na receptory adrenergiczne α i β. Wyjątek stanowią pozazwojowe włókna współczulne unerwiające gru­czoły potowe, w których przekaźnictwo odbywa się za pomocą acetylocholiny (receptory muskarynowe). Układ współczulny przez włókna przedzwojowe pobudza także rdzeń nadnerczy do wydzielania amin katecholowych.

Receptory adrenergiczne α i β są receptorami zwią­zanymi z białkami G.

Poza acetylocholiną i noradrenaliną w autonomicznym układzie nerwowym występują także inne neuroprzekaźniki. Uważa się, że rolę neuroprzekaźników odgrywają także: substancja P, serotonina, kwas γ-aminomasłowy (GABA), dopamina we włóknach przedzwojowych i ATP, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), neuropeptyd Y (NPY) oraz tlenek azotu (NO) we włóknach pozazwojowych.

Neurony mogą uwalniać więcej niż jeden neuroprzekaźnik lub neuromodulator, z których każdy wiąże się ze specyficznymi receptorami (pre- i postsynaptycznymi). Zjawisko to nie zostało jeszcze dokładnie poznane; wydaje się, że różne mediatory mogą odpowiadać za różne rodzaje odpowiedzi efektora. Na przykład uwalniana przez pozazwojowe neurony przywspółczulne acetylocholina odpowiada za szybką odpowiedź efektora, NO - za pośrednią, a VIP - za powolną. Także uwalniane przez pozazwojowe neurony. współczulne: ATP, noradrenalina i NPY wywołują odpowiednio: szybką, pośrednią i powolną odpowiedź.

W przypadku zahamowania oddziaływania autonomicznego układu nerwowego z powodu przerwania połączeń nerwowych lub, w mniejszym stopniu, działania środków farmakologicznych wrażliwość efektorów na działanie neuroprzekaźnika ulega znacznemu zwiększeniu dzięki różnym mechanizmom. Może dojść do utraty mechanizmów usuwania neuroprzekaźnika (np. utrata zdolności do wychwytu zwrotnego noradrenaliny), proliferacji receptorów czy zwiększenia wrażliwości efektora na drodze innej niż zwiększenie liczby receptorów.

Przekazywanie bodźców we współczulnym układzie nerwowym

Efekty pobudzenia układu współczulnego

Pobudzenie układu współczulnego w oku wywołuje skurcz mięśnia rozwieracza źrenicy (rozszerzenie źre­nicy), rozkurcz mięśnia rzęskowego (spłaszczenie so­czewki) i wzrost ciśnienia śródgałkowego. W sercu pobudzenie układu współczulnego prowadzi do zwiększenia częstości wytwarzania bodźców przez węzeł zatokowy i przyspieszenia rytmu serca, wzrostu kurczliwości przedsionków, wzrostu przewodnictwa oraz automatyzmu w węźle przedsionkowo-komorowym i włóknach przewodzących, zwiększenia prze­wodnictwa, kurczliwości i pobudliwości komór. W naczyniach tętniczych efekt oddziaływania układu współczulnego zależy od rodza­ju receptorów adrenergicznych występujących w da­nym łożysku naczyniowym, a w przypadku występo­wania receptorów, których pobudzenie wywołuje przeciwstawne efekty - efekt końcowy jest wypadko­wą efektów ich pobudzenia. Dochodzi do zwężenia tętniczek w skórze i błonach śluzowych (przez recep­tory α1 i α2), w mózgu i w narządach miednicy mniej­szej (przez receptory α1), trzewnych i nerkowych (wy­padkowa oddziaływań przez receptory α1 i β2), a roz­szerzenia tętniczek wieńcowych (wypadkowa oddzia­ływań przez receptory α i β2). W tętniczkach mięśni szkieletowych dochodzi raczej do rozkurczu (równo­waga między oddziaływaniami przez receptory α1 i β2). W oskrzelach nie ma unerwienia współczulnego, ale krążąca we krwi adrenalina pobudza receptory β2-adrenergiczne, wywołując rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. W gruczołach ślinowych następuje nasilenie wydzielania wody, jonów potasu i amylazy, w żołądku i w jelitach zmniejszeniu ulega perystaltyka oraz na­pięcie mięśni i następuje skurcz zwieraczy. Nieznacz­nie hamowane jest wydzielanie soku żołądkowego, pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe ulegają rozluźnie­niu, hamowane jest wydzielanie zewnętrzne trzustki. Wydzielanie insuliny ulega zmniejszeniu (wypadkowa oddziaływań przez receptory α2 i β2). W wątrobie po­budzana jest glikogenoliza i glukoneogeneza, w tkance tłuszczowej - lipoliza. W nerkach dochodzi do zwiększenia wchłaniania zwrotnego i zwiększenia wydzielania reniny (wypadkowa oddziaływań przez receptory α1 i β1) , w moczowodach - do zwiększenia napięcia i perystaltyki, w pęcherzu moczowym - do rozluźnienia mięśnia wypieracza moczu i skurczu zwieracza wewnętrznego cewki moczowej. W macicy nieciężarnej następuje rozkurcz (przez receptory (β2), natomiast w ciężarnej - skurcz (przez receptory α1). Od pobudzenia układu współczulnego zależy wytrysk nasienia. W skórze dochodzi do wydzielania przez gruczoły potowe; w reakcji tej pośredniczą włókna pozazwojowe cholinergiczne. Pobudzenie układu współczulnego powoduje (przez pobudzenie recepto­rów nikotynowych) wydzielanie adrenaliny z rdzenia nadnerczy do krwi. Adrenalina wywiera działanie przez pobudzanie receptorów α- i β-adrenergicznych.

Transmisja synaptyczna we współczulnym układzie nerwowym

Przekazywanie impulsów w synapsach pozazwojowych układu współczulnego odbywa się głównie za pośrednictwem noradrenaliny.

Zakończenie neuronu  nerwu współ­czulnego.

Synteza i przechowywanie noradrenaliny

Synteza  noradrenaliny   odbywa   się   w   zakończeniach synaptycznych, a także w rdzeniu nadnerczy. W pierwszym etapie syntezy noradrenaliny, ograniczającym szybkość procesu, z L-tyrozyny powstaje DOPA (3,4-dihydroksyfenyloalanina) pod wpływem hydroksylazy tyrozyny, selektywnego enzymu, występującego wyłącznie w komórkach zawierających aminy katecholowe. Enzym ten jest hamowany zwrotnie noradrenalinę, co stanowi główny mechanizm regulacyjny syntezy.

Następnie DOPA ulega dekarboksylacji do dopaminy pod wpływem dekarboksylazy DOPA, stosunkowo niespecyficznego   enzymu,   dekarboksylującego także inne aromatyczne aminokwasy. W lecznictwie wykorzystuje się metyldopę, która hamuje syntezę noradrenaliny na tym etapie (zamiast noradrenaliny powstaje „fałszywy neuroprzekaźnik": α-metylonoradrenalina).

Dopamina ulega przekształceniu do noradrenaliny pod wpływem β-hydroksylazy dopaminy, enzymu występującego wyłącznie w neuronach syntetyzujących aminy katecholowe.

W komórkach rdzenia nadnerczy uwalniających adrenalinę występuje N-metylotransferaza fenyloetanoloaminy, która katalizuje N-metylację noradrenaliny do adrenaliny. Wytwarzanie tego enzymu jest pobudzane przez nadnerczowe hormony steroidowe.

Wytworzona noradrenalina jest gromadzona w pęcherzykach synaptycznych. Transport noradrenaliny z pęcherzyków jest procesem odbywającym się za pomocą mechanizmu podobnego do wychwytu zwrotnego noradrenaliny w zakończeniach nerwowych, lecz z wykorzystaniem gradientu protonów jako siły napędowej.

Rezerpina blokuje transport noradrenaliny do pęcherzyków, pozbawiając zakończenia nerwowe zapasów noradrenaliny.

W pęcherzykach noradrenalina występuje wraz ATP (w stosunku molowym 1:4) i białkiem chromograniną A; przyjmuje się, że noradrenalina tworzy kompleksy, dzięki czemu zmniejsza się osmolarność zwartości pęcherzyków i hamowana jest ucieczka noradrenaliny z pęcherzyków synaptycznych.

Pęcherzyki synaptyczne zawierające noradrenalinę przemieszczają się do miejsc dokujących, zlokalizo­wanych po wewnętrznej stronie błony presynaptycznej. ściśle związanych z kanałami wapniowymi zależnymi od potencjału.

Uwalnianie neuroprzekaźnika z zakończeń nerwowych

Proces uwalniania neuroprzekaźnika z zakończeń nerwo­wych jest inicjowany przez pojawienie się potencjału czynnościowego w neuronie. Depolaryzacja błony ko­mórkowej powoduje otwarcie kanałów wapniowych za­leżnych od potencjału i napływ jonów wapnia do neuro­nu. Na skutek wewnątrzkomórkowego wzrostu stężenia jonów wapnia dochodzi do fuzji pęcherzyków synaptyczych z błoną komórkową i do egzocytozy (uwolnienia zawartości pęcherzyków do szczeliny synaptycznej). Opróżniony pęcherzyk wraca na drodze endocytozy do wnętrza zakończenia nerwowego, gdzie łączy się z błoną endosomalną; z endosomu pączkują nowe pęche­rzyki, do których następnie jest transportowany neuro­przekaźnik. Oprócz tego mechanizmu uwalniania, pę­cherzyki mogą przejściowo wiązać się z błoną presynaptyczną i uwalniać tylko część swojej zawartości. Neuro­przekaźnik może także opuszczać zakończenia nerwo­we, prawdopodobnie wykorzystując błonowy transport przenośnikowy. W lecznictwie wykorzystuje się efedry­nę, która pośrednio pobudza układ współczulny, po­wodując opróżnianie pęcherzyków zawierających nor­adrenalinę.

Różne czynniki mogą wpływać na funkcjonowanie synapsy. Na błonie presynaptycznej umiejscowione są receptory, określane jako presynaptyczne, których po­budzenie wpływa na uwalnianie neuroprzekaźnika z zakończenia nerwowego. Mogą to być oddziaływa­nia typu heterotropowego i homotropowego.

W oddziaływaniach heterotropowych jeden neuro­przekaźnik wpływa na uwalnianie drugiego, np. na za­kończeniach noradrenergicznych występują receptory presynaptyczne muskarynowe, hamujące uwalnianie noradrenaliny, a na zakończeniach cholinergicznych -receptory adrenergiczne α2 hamujące uwalnianie acetylocholiny. Znane są także oddziaływania presynaptyczne innych związków, np. ATP, dopaminy, GABA, angiotensyny II.

W oddziaływaniach homotropowych neuroprze­kaźnik, przez autoreceptory presynaptyczne, wpływa na zakończenia nerwowe, z których jest uwalniany. W układzie współczulnym pobudzenie receptorów presynaptycznych α2 powoduje hamowanie uwalnia­nia noradrenaliny, a pobudzenie receptora presynaptycznego β2 jego nasilenie.

Większość receptorów presynaptycznych to recep­tory związane z białkami G. Receptory presynaptyczne regulują uwalnianie neuroprzekaźnika głównie przez wpływ na wnikanie jonów wapnia do zakończenia ner­wowego.

Zastosowanie znajdują leki, które, działając na re­ceptory presynaptyczne, wpływają na uwalnianie neuroprzekaźników (agoniści receptora α2, np. klonidyna. hamują uwalnianie noradrenaliny, antagonistyczny wpływ na receptory presynaptyczne β2, odgrywa rolę w hipotensyjnym działaniu β-adrenolityków).

Oddziaływanie noradrenaliny przez receptory α- i β-adrenergiczne

Wyróżnia się dwa główne rodzaje receptorów biorą­cych udział w transmisji noradrenergicznej: receptory α-adrenergiczne i β-adrenergiczne. Wśród receptorów α wyróżnia się 2 podtypy: α1 i α2, a wśród receptorów β – 3 podtypy: β1, β2 i β3.

Wszystkie receptory adrenergiczne związane są z białkami G.

Pobudzenie receptorów α1 prowadzi do aktywacji fosfolipazy C, co wywołuje w komórce zwiększenie stężenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG).

Pobudzenie receptorów α1 w naczyniach krwiono­śnych, oskrzelach, macicy, zwieraczach przewodu po­karmowego i pęcherza moczowego, w oku (mięsień rozwieracz źrenicy) wywołuje skurcz mięśni gładkich, a w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego rozkurcz, w wątrobie – glikogenolizę, w gruczołach ślinowych - wydzielanie jonów potasu.

Przykładem selektywnego agonisty receptorów α1 jest fenylefryna. a antagonisty — prazosyna.

Pobudzenie receptorów α2 jest związane z  hamowaniem  cyklazy   adenylanowej. Następuje zmniejszenie aktywności kanałów wapniowych i nasilenie aktywności kanałów potasowych.

Receptory α2 są zwykle receptorami presynaptycznymi, hamującymi uwalnianie noradrenaliny i acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Pobudzenie recepto­rów α2 wywołuje także inne reakcje: rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego (działanie presynaptyczne), skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych (działanie postsynaptyczne), zmniejszenie wydzielania insuliny i agregację płytek.

Przykładowym agonistą receptorów α2 jest kloni­dyna, a antagonistą - johimbina.

Pobudzenie wszystkich podtypów recepto­ra β zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej.

Receptory β1 umiejscowione są przede wszyst­kim w sercu. Ich pobudzenie powoduje zwiększenie częstości i siły skurczów. Ponadto pobudzenie recep­torów β1 umiejscowionych w nerkach powoduje zwiększenie wydzielania reniny, w przysadce mózgo­wej - zwiększenie wydzielania wazopresyny, w śliniankach - zwiększenie wydzielania amylazy.

Selektywnym agonistą receptorów β1 jest np. dobutamina, a antagonistą - atenolol.

Receptory β2, umiejscowione w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, oskrzeli, przewodu pokarmowego, macicy, w mięśniu wypieraczu pęcherza moczowego, są odpowiedzialne za rozkurcz tych mię­śni. Pobudzenie receptorów β2 wywołuje glikogenolizę w mięśniach i w wątrobie oraz hamowanie uwalnia­nia histaminy z komórek tucznych. Receptory β2 odgry­wają rolę autoreceptorów pobudzających uwalnianie noradrenaliny w zakończeniach noradrenergicznych.

Selektywnym agonistą receptorów β2 jest np. salbutamol, a selektywnym antagonistą - butoksamina.

Receptory β3 umiejscowione są w mięśniach szkieletowych (pobudzenie ich wiąże się z termogenezą), a także w tkance tłuszczowej (pobudzenie wiąże z lipolizą i termogenezą).

Leki działające agonistycznie lub antagonistycznie na poszczególne typy receptorów są szeroko wykorzystywane w lecznictwie.

Zakończenie działania noradrenaliny w synapsach noradrenergicznych

W celu zapewnienia krótkotrwałego i zlokalizowane­go efektu konieczne jest szybkie zakończenie działania uwolnionego neuroprzekaźnika.

W synapsach noradrenergicznych odbywa się to w wyniku wychwytu zwrotnego noradrenaliny przez zakończenia nerwowe (wychwyt 1) i przez inne komórki (wychwyt 2). Wychwyt 1 odbywa się za pomocą białka transportowego, działają­cego jako wspólny przenośnik jonów Na+, Cl- i neuroprzekaźnika; wykorzystuje jako siłę napędową gra­dient elektrochemiczny Na+. Wychwyt 1 jest stosunkowo selektywny dla noradrenaliny i ma dość małą szybkość maksymalną. Wychwyt 2 ma małe powino­wactwo dla noradrenaliny, ale dużo większą szybkość maksymalną. Za pomocą wychwytu 1 niektóre leki dostają się do neuronów (np. guanetydyna). Lekami hamującymi wychwyt 1 noradrenaliny są np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne czy amfetamina.

Głównymi enzymami metabolizującymi aminy katecholowe są oksydaza monoaminowa (MAO) i metylotransferaza katecholowa (COMT). MAO wy­stępuje związana z błoną mitochondrium i przekształca aminy katecholowe do odpowiednich aldehydów, które na obwodzie, pod wpływem dehydrogenazy aldehydo­wej, przechodzą w odpowiednie kwasy; w przypadku noradrenaliny powstaje kwas dihydroksymigdałowy. COMT powoduje metylację jednej z grup katecholowych zarówno amin katecholowych, jak i ich deaminowanych pochodnych. Głównym metabolitem noradrenaliny i adrenaliny jest kwas 3-metoksy-4-hydroksy-migdałowy. W ośrodkowym układzie nerwowym rola MAO w kończeniu oddziaływań synaptycznych jest większa, a powstające pod jej wpływem aldehydy ulegają redukcji do odpowiednich alkoholi.

W lecznictwie ograniczone zastosowanie mają inhibitory MAO.

Przekazywanie bodźców w przywspółczulnym układzie nerwowym.

Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego

Pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje w oku skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i mięśnia rzę­skowego (uwypuklenie soczewki), obniżenie ciśnienia śródgałkowego, a także nasilenie wydzielania przez gruczoły łzowe. W sercu pobudzenie układu przy­współczulnego prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów przez hamowanie wytwarzania bodźców w węźle zatokowym, zmniejszenia kurczliwości przedsionków, zwolnienia przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym i niewielkiego zmniej­szenia kurczliwości komór. W oskrzelach dochodzi do skurczu mięśni gładkich i nasilenia czynności wydzielnicze...