choroba Alzheimera immuno.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2006; 60: 209-216

www. phmd .pl

Review

Received: 2006.02.21

Accepted: 2006.03.27

Published: 2006.04.18

Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia

neurodegeneracyjnego

Alzheimer’s disease as neurodegenerative disorder

Agnieszka Zabłocka

Laboratorium Immunochemii Ogólnej, Zakład Immunochemii, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej

im. L. Hirszfelda PAN we Wrocławiu

Streszczenie

Choroba Alzheimera jest postępującym schorzeniem neurozwyrodnieniowym prowadzącym do

upośledzenia i stopniowego zaniku pamięci oraz funkcji poznawczych. Charakteryzuje się ona

spadkiem liczby neuronów, gromadzeniem się płytek starczych w przestrzeni pozakomórkowej

mózgu i opon oraz splotów neurowłókienkowych w przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Do czyn-

ników powodujących powstanie uszkodzeń w mózgu zalicza się również patologiczne postaci

presenilin oraz apolipoproteiny E. Permanentna aktywacja komórek mikrogleju i astrocytów pro-

wadzi do nadmiernego uwalniania mediatorów zapalnych: cytokin, reaktywnych rodników tleno-

wych i tlenku azotu. Następstwem zmian zapalnych w mózgu jest zaburzenie ciągłości bariery

krew–mózg, co umożliwia napływ komórek obwodowego układu odpornościowego i ich udział

w reakcji zapalnej. Z dotychczasowych badań wynika, iż substancje wykazujące zdolność ha-

mowania nadmiernego wytwarzania ROS i NO oraz substancje wykazujące charakter endogen-

nych regulatorów indukcji cytokin mogą mieć znaczenia terapeutyczne i sprzyjać zahamowaniu

procesów neurodegeneracji u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Słowa kluczowe:

choroba Alzheimera • neurodegeneracja • układ immunologiczny

Summary

Alzheimer’s disease (AD) is a very common progressive neurodegenerative disorder. AD pa-

tients are affected by cognitive and memory deterioration. Cerebral degeneration, with selective

neuronal death induced by extracellular amyloid deposits in the form of senile plaques and intra-

cellular neuroﬁ brillary tangles composed of helical paired tau protein, is the best-studied patho-

logical event related to AD. Presenilins and apolipoprotein E are other neurotoxic agents invol-

ved in the pathogenesis of AD. A large body evidence has shown that permanent activation of

glial cells in the brains of AD patients promotes the production of excessive quantities of free ra-

dicals, nitric oxide, and cytokines which could be detrimental to neuronal cells. Damage to the

blood-brain barrier by inﬂ ammatory processes result in the inﬂ ux of peripheral immune system

cells and local immune reactions. Inhibition of ROS and NO overproduction as well as endoge-

nic regulation of cytokine induction could be of therapeutic importance and delay neurodegene-

ration in AD.

Key words:

Alzheimer’s disease • neurodegeneration • immunological system

209

Postepy Hig Med Dosw (online), 2006; tom 60: 209-216

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_60/9061.pdf

Word count:

2955

Tables:

—

Figures:

—

References:

117

Adres autorki:

mgr Agnieszka Zabłocka, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN, ul. R. Weigla 12, 53-114 Wrocław;

e-mail: zablocka@iitd.pan.wroc.pl

Choroba Alzheimera (chA) jest jedną z najczęstszych przy-

czyn występowania otępienia u osób powyżej 65. roku ży-

cia. W świecie choruje na nią około 30 mln osób, w Polsce

około 200 tys. Zakłada się, że do roku 2050 liczba chorych

potroi się. Mimo że choroba Alzheimera należy do scho-

rzeń neurodegeneracyjnych, których mechanizmy są dość

dobrze poznane, pierwotna przyczyna tego schorzenia nie

jest znana, wciąż brak też metod pozwalających na sku-

teczne wyleczenie. Choroba rozwija się w okresie 5–12 lat

początkowo bezobjawowo, następnie dochodzi do upośle-

dzenia i stopniowego zaniku pamięci oraz funkcji poznaw-

czych. Zmiany osobowości i dezorientacja uniemożliwiają

choremu samodzielne funkcjonowanie. W procesie choro-

bowym prowadzącym do niszczenia neuronów i uszkodzeń

mózgu biorą udział peptydy amyloidu b (Ab) składające się

z 39-43 reszt aminokwasowych, hiperfosforylowane biał-

ko tau, preseniliny, apolipoproteina E. W ostatnich latach

coraz więcej uwagi zwraca się na udział układu odpornoś-

ciowego w patogenezie choroby Alzheimera.

z błoną komórkową. Zarówno CT 83 jak i CT 99 poddawane

są heterogennej proteolizie z udziałem g-sekretazy, w wy-

niku czego powstają peptydy Ab – przeważnie Ab40 oraz

Ab42. Bardziej hydrofobowy Ab42 o większej tendencji

do tworzenia ﬁ bryli jest głównym peptydem odpowiedzial-

nym za tworzenie złogów mózgowych. Mechanizmy neu-

rotoksyczności patologicznej postaci amyloidu b polegają

m.in. na zaburzeniu homeostazy Ca 2+ , interakcji z lipida-

mi błony komórkowej oraz aktywacji swoistych recepto-

rów [33,37,41,44,67,83,100,114].

W procesie proteolizy APP biorą udział preseniliny (PS) –

dwa wysoce homologiczne białka PS1 i PS2. Preseniliny

są białkami transbłonowymi mającymi 7-9 odcinków prze-

nikających przez błonę komórki. Występują one głównie

w komórkach nerwowych, gdzie mogą pełnić funkcje re-

ceptorów błonowych lub kanałów wapniowych. Ponadto

powodują one wzrost podatności na apoptozę oraz regu-

lują homeostazę wapniową w retikulum endoplazmatycz-

nym (ER) [40,67,109]. Najsilniejszą ekspresję presenilin

obserwuje się w komórkach hipokampa oraz komórkach

Purkiniego. Sugeruje się, że PS1 może spełniać funk-

cję kofaktora g-sekretazy lub też działać jako g-sekretaza

[78,99,109]. Mutacje w genach presenilin są istotną przy-

czyną prowadzącą do powstania 40- i 42-aminokwasowych

peptydów amyloidu b [34,109].

1. P ATOGENEZ A CHOROBY A LZHEIMERA

Mózg jest otoczony półprzepuszczalną barierą krew–mózg

(BBB), która powstrzymuje obce substancje przed przedo-

staniem się z krwiobiegu. Z upływem lat ulega osłabieniu

jej zdolność funkcjonalna, ciągłość BBB może być rów-

nież zaburzona na skutek procesów zapalnych. Uszkodzenie

struktury BBB może przyspieszać odkładanie się złogów

amyloidu b przez napływ cząsteczek Ab40 i 42 z krwi ob-

wodowej do mózgu [67,72,84,90]

W wielu neuronach umiejscowionych w regionach mózgu

najczęściej uszkadzanych w chorobie Alzheimera obser-

wuje się duże, niezwiązane z błoną sploty białkowe (neu-

roﬁ bryllary tangles – NFT). Składają się one z helikalnie

zwiniętych sparowanych włókien (paired helical ﬁ laments

– PHF). Głównym ich składnikiem jest hiperfosforylowa-

ne białko tau. Nadmierna fosforylacja białka tau powoduje

upośledzenie czynności mikrotubul, rozerwanie cytoszkie-

letu komórki nerwowej, zanik transportu aksonalnego i de-

strukcji komórki. Obecność złogów amyloidowych, NFT

oraz ubytek neuronów poważnie upośledzają funkcje pa-

mięciowe i powodują rozwój otępienia [109].

Zewnątrzkomórkowe złogi białka amyloidu b (Ab) gro-

madzą się szczególnie w obszarach odgrywających waż-

ną rolę w kontroli funkcji pamięciowych i poznawczych.

Liczne obserwacje ostatnich lat potwierdzają hipotezę, że

odkładanie się Ab zarówno w tkance, jak i w naczyniach

mózgowych uruchamia wiele zmian patologicznych pro-

wadzących do rozwoju chA [26,109,113].

Amyloid b jest produktem enzymatycznej degradacji du-

żej 695-aminokwasowej cząsteczki białkowej, będącej in-

tegralnym białkiem membranowym – prekursora białka b

amyloidowego (APP). W cząsteczce APP wyróżnia się dłu-

gi, zewnątrzkomórkowy region N-końcowy, krótki odci-

nek śródbłonowy oraz krótki odcinek C-końcowy leżący

w cytoplazmie i sprzężony z białkami cytoszkieletu. APP

przetwarzany jest przez kompleks enzymatyczny – sekreta-

zy a, b i g. Pod wpływem a-sekretazy powstaje 83-amino-

kwasowy C-końcowy fragment APP (CT 83 ) oraz rozpusz-

czalny, zewnątrzbłonowy fragment peptydowy wykazujący

funkcje regulatorowe [67,109,112]. Pod wpływem b-sekre-

tazy odszczepiany jest N-końcowy fragment (b-APPs),

99-aminokwasowy fragment CT 99 pozostaje związany

Apolipoproteina E (ApoE) syntetyzowana jest lokalnie

w astrocytach. Jest ona kodowana przez gen na chromo-

somie 19 i występuje w postaci trzech izoform: e2, e3 i e4

różniących się resztami cysteiny i argininy w pozycjach 112

i 158 [78,97,109]. N-końcowy region ApoE w neuronach

oddziałuje ze składnikami cytoszkieletu komórki nerwo-

wej i indukuje powstawanie splotów neurowłókienkowych

[34,81,109,]. C-końcowe fragmenty ApoE wiążą się nato-

miast z Ab powodując rozrastanie się złogów amyloido-

wych. Izoformy e2 i e3 uczestniczą w naprawie neuronów

obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, ponadto

odgrywają główną rolę w regulacji metabolizmu i dystrybu-

cji cholesterolu w błonach neuronów [50,81,115]. Obecność

210

Zabłocka A – Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia neurodegeneracyjnego

allelu e4 jest związana z nasilaniem procesów amyloidoge-

nezy. Wystąpienie 2 kopii allelu ApoE4 16-krotnie zwięk-

sza ryzyko zachorowania na chA [97]. Podwyższone stęże-

nie cholesterolu w błonach komórek nerwowych potęguje

agregację powstającego Ab oraz indukuje hiperfosforyla-

cję białka tau [2,22,76,81,109].

genezie choroby Alzheimera szczególne miejsce zajmują

interferon-g (IFN-g) oraz czynnik martwicy nowotworów

a (TNF-a).

IFN-g działa immunomodulująco, przeciwwirusowo, prze-

ciwnowotworowo i antyproliferacyjnie. Mimo znaczącej

roli tej cytokiny nie stwierdzono wydzielania IFN-g przez

komórki CNS. Źródłem tej cytokiny w mózgu są limfo-

cyty obwodowe. Rola IFN-g w chA nie jest jednoznaczna.

Z jednej strony cytokina ta przez zwiększanie wydalania

kwasu glutaminowego nasila stres oksydacyjny. Nasilone

wydzielanie tlenku azotu może prowadzić do niszczenia

komórek nerwowych. Z drugiej zaś strony wykazano, że

IFN-g hamując syntezę APP chroni neurony przez uszko-

dzeniem wywołanym działaniem Ab [68,70,91,106].

Powstawanie złogów amyloidowych i występowanie pa-

tologicznej hiperfosforylowanej postaci białka tau nie są

jedynymi czynnikami uczestniczącymi w patologii chA.

Mutacje genu a2-makroglobuliny czy nadekspresja ge-

nów kodujących białko włókienek neuronalnych (neuro-

nal thread protein – NTP) pobudzają do tworzenia blaszek

starczych i akumulacji hiperfosforylowanego białka tau.

Neurotoksyczność indukowana przez Ab może być wzma-

gana przez proteoglikany i glikozaminoglikany [1,28,81].

Synukleiny gromadzące się w neuronach współuczestni-

czą w tworzeniu agregatów ﬁ lamentowych. Preseniliny od-

grywają kontrolną rolę w przetwarzaniu APP w peptydy

amyloidogenne [66,67].

TNF-a jest uwalniany przez monocyty i makrofagi oraz

neutroﬁ le, keratynocyty i komórki tuczne. W mózgu TNF-a

jest wytwarzany przez komórki mikrogleju w odpowiedzi

na czynnik zapalny [4,90,117]. Wraz z IFN-g reguluje roz-

poczęcie i przebieg reakcji zapalnej. TNF-a i IFN-g wy-

kazują działanie synergistyczne przejawiające się m.in.

w regulacji wydzielania tlenku azotu oraz innych cyto-

kin. Jest wiele doniesień wskazujących, iż zarówno IFN-g

[68,70,91,106], jak i TNF-a [8] hamują tworzenie się zło-

gów amyloidu b i chronią neurony przed ich toksycznym

działaniem.

2. R OLA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO W CHOROBIE A LZHEIMERA

W świetle badań ostatnich kilkunastu lat stało się oczywi-

ste, że mózg nie jest organem „immunologicznie izolowa-

nym”. Zwrócono uwagę na rolę układu odpornościowego

w etiopatogenezie wciąż nieuleczalnej, a dotykającej co-

raz większej liczby osób, szczególnie w starszym wieku,

choroby Alzheimera [101,114]. Powszechnie wiadomo, że

z upływem lat zachodzą zmiany w funkcjonowaniu układu

immunologicznego. Spada aktywność funkcjonalna mo-

nocytów i makrofagów, obniża się ekspresja Toll-like re-

ceptorów, zmienia się sekrecja rodników tlenowych, NO,

chemokin i cytokin, a więc reakcji nieswoistego systemu

odporności wrodzonej. W przypadku choroby Alzheimera

markery reakcji zapalnych lub zaburzenia procesów odpo-

wiedzi immunologicznej mogą być wykorzystane do mo-

nitorowania przebiegu choroby.

IL-6 charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem

i jest jednym z głównych czynników regulujących mecha-

nizmy obronne. Jej zasadniczą rolą jest udział w odpowie-

dzi zapalnej. W CNS IL-6 jest wytwarzana przez astro-

cyty i mikroglej, a głównymi czynnikami indukującymi

jej wytwarzanie są IL-1 oraz TNF. W warunkach ﬁ zjolo-

gicznych IL-6 odgrywa istotną rolę w neuroprotekcji, po-

nadto chroni mózg przed niedotlenieniem i toksycznymi

efektami czynników zapalnych [5]. Sugeruje się również,

iż uwalnianie zbyt dużych ilości IL-6 może nasilać eks-

presję APP [29].

2.1. Cytokiny

Cytokiny – niskocząsteczkowe białka spełniają rolę media-

torów sygnalizacji międzykomórkowej. Kontrolują główne

procesy życiowe organizmu oraz wpływają na wszystkie

fazy odpowiedzi immunologicznej. Cytokiny odgrywa-

ją również ważną rolę w regulacji procesów znajdujących

się pod kontrolą CNS [90]. W wyniku uszkodzeń tkanki

mózgowej związanych z pojawianiem się patologicznie

zmienionych białek mogą się nasilać reakcje układu im-

munologicznego [6]. Powstające wskutek agregacji Ab

blaszki starcze aktywują mikroglej i powodują powstawa-

nie i utrzymywanie się stanu zapalnego [4,42]. Istnieje co-

raz więcej dowodów wskazujących na to, iż wydzielanie

cytokin prozapalnych, oprócz toksycznych ilości NO oraz

ROS towarzyszy gromadzeniu się w mózgu złogów amylo-

idu b [4]. Aktywowane komórki mikrogleju, wytwarzając

duże ilości cytokin (TNF-a i -b, IL-1, -6, -10 oraz IFN-a

i -b) wpływają stymulująco na astrocyty i pobudzają je do

wytwarzania białek prozapalnych, ROS i NO. Sprzyja to

powstawaniu nierozpuszczalnej postaci białka Ab, wyka-

zującego właściwości neurotoksyczne [36,57,69,77,95].

Ponadto uwalniane czynniki zapalne powodują uszko-

dzenie bariery krew-mózg, co umożliwia napływ komó-

rek immunologicznie kompetentnych z obwodu. W pato-

IL-10 spełnia wiele funkcji prowadzących do zahamowania

odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego oraz do

wyciszenia reakcji zapalnej poprzez hamowanie wytwarza-

nia cytokin (IFN i IL-1,-2,-6, TNF), ROS i NO. W obec-

ności IL-10 hamowana jest ekspresji cząsteczek MHC.

Utrzymanie równowagi między wydzielaniem cytokin pro-

i przeciwzapalnych monitoruje przebieg reakcji zapalnej

i chroni komórki układu nerwowego przed ich nadmier-

nym pobudzeniem bądź wyciszeniem [11,108].

2.2. Wolne rodniki tlenowe

Stężenie wolnych rodników tlenowych (reactive oxygen spe-

cies – ROS) oraz szybkość indukowanych przez nie reakcji

są zależne od występowania równowagi między szybko-

ścią wytwarzania ROS, a stężeniem niskocząsteczkowych

antyoksydantów i enzymów odpowiedzialnych za ich roz-

kład. Zaburzenie tej równowagi prowadzi do wystąpienia

stresu oksydacyjnego odgrywającego istotną rolę w pato-

genezie chorób neurodegeneracyjnych. ROS są cząstecz-

kami mającymi niesparowany elektron. Powstają w wy-

niku jednoelektronowej redukcji tlenu, która prowadzi

kolejno do wytworzenia anionorodnika ponadtlenowe-

go (O 2 – ), nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ) oraz rodnika hydrok-

211

Postepy Hig Med Dosw (online), 2006; tom 60: 209-216

sylowego (OH – ). Reakcje wolnorodnikowe zachodzące

w układzie in vivo są katalizowane głównie przez jony me-

tali przejściowych (Fe 2+ , Cu 2+ ). W warunkach ﬁ zjologicz-

nych w komórce utrzymywany jest bardzo niski poziom

wolnych rodników. Odgrywają one istotną rolę m.in. jako

wtórne przekaźniki uczestniczące w kontroli ekspresji ge-

nów. Ponadto stanowią podstawowe narzędzie walki ko-

mórek fagocytarnych, które wykorzystują ROS do zabija-

nia organizmów patogennych [4,9,18,109,110]. Uwalnianie

zbyt dużych ilości ROS pociąga za sobą ryzyko wystąpie-

nia stresu oksydacyjnego – stanu, w którym narastający

poziom wolnych rodników i produktów ich reakcji prze-

waża nad możliwością ich rozkładu [107]. Stres wywoła-

ny przez wolne rodniki tlenowe prowadzi nie tylko do wy-

stąpienia reakcji zapalnej, ale również uruchamia zależną

od NF-kB transkrypcję genów różnych czynników zapal-

nych [55]. Niekorzystne działanie ROS prowadzi do inak-

tywacji białek zawierających grupy tiolowe, zahamowa-

nia glikolizy przez inaktywację dehydrogenazy aldehydu

3-fosfoglicerynowego, uszkodzenia DNA. Zachodzące pod

wpływem ROS utlenianie białek prowadzi do ich modyﬁ -

kacji chemicznych, utleniane są produkty glikacji białek,

peroksydacja lipidów wywołuje zaburzenia potencjału jo-

nowego błony komórkowej i w efekcie prowadzi to do jej

uszkodzenia [9,104].

przekaźnik regulujący napięcie naczyń krwionośnych, ak-

tywujący płytki krwi oraz uczestniczący w kontroli odpo-

wiedzi immunologicznej [73,80].

Tlenek azotu powstaje z L-argininy podczas jej przemia-

ny w L-cytrulinę w reakcji katalizowanej przez syntazę

tlenku azotu (NOS). Aktywność NOS jest uzależniona od

obecności kofaktorów: fosforanu dwunukleotydu niko-

tynoamidoadeninowego (NADPH), mono- i dinukleoty-

du ﬂ awinowego (FMN i FAD) oraz tetrahydrobiopteryny

(BH4) [80]. Przyjmuje się występowanie dwóch postaci

NOS: konstytutywnej oraz indukcyjnej. Konstytutywna

postać enzymu występuje w neuronach (nNOS) oraz ko-

mórkach śródbłonka (eNOS). Aktywność uwarunkowana

jest obecnością jonów wapnia i kalmoduliny. Postać in-

dukcyjna (iNOS), niezależna od jonów wapnia i kalmo-

duliny występuje m.in. w makrofagach oraz neutroﬁ lach.

Obecność tej postaci stwierdzono również w mikrogleju,

astrocytach oraz keratynocytach. Poszczególne izoformy

NOS różnią się między sobą masą cząsteczkową, umiejsco-

wieniem w komórce, strukturą oraz kinetyką reakcji [25].

Konstytutywne formy NOS wytwarzają małe, pikomolar-

ne ilości NO przez kilka godzin po zadziałaniu czynnika

aktywującego. Indukcyjna syntaza tlenku azotu (iNOS)

ulega natomiast aktywacji kilka godzin po zadziałaniu

czynnika patogennego i wytwarza nanomolarne ilości NO

przez wiele godzin, a nawet dni. Ponieważ NO jest związ-

kiem silnie toksycznym, jego ilości w organizmie muszą

pozostawać pod bardzo ścisłą kontrolą. Aktywność iNOS

podlega kontroli na poziomie transkrypcyjnym, potran-

skrypcyjnym i potranslacyjnym [75]. Do czynników po-

tencjalnie indukujących iNOS należą cytokiny, takie jak

IFN-g, IL-1, IL-6, TNF-a oraz czynnik hamujący migra-

cję makrofagów (MIF), a także mikroorganizmy i ich pro-

dukty np. LPS. Do silnych inhibitorów syntazy zalicza się

czynnik wzrostu nowotworów beta (TGF-b), IL-4, IL-8

oraz IL-10 [71,75].

W celu ochrony przed toksycznym działaniem ROS ko-

mórki wykorzystują endogenne systemy, do których nale-

żą enzymy, takie jak peroksydaza glutationowa, redukta-

za glutationu, dysmutazy ponadtlenkowe umiejscowione

w cytoplazmie (FeSOD i Cu/Zn SOD) oraz w macierzy

mitochondrialnej (MnSOD), katalaza, mieloperoksyda-

za oraz bardzo istotny kompleks oksydazy NADPH [4].

Mózg jest szczególnie podatny na uszkodzenia oksydacyj-

ne. Wynika to z obecności dużej ilości lipidów, w tym nie-

nasyconych kwasów tłuszczowych. Ponadto pewne rejony

mózgu człowieka zawierają znaczne ilości jonów metali,

a zwłaszcza Fe 3+ , Cu 2+ , i Zn 2+ , co sprzyja tworzeniu ROS

[17,98]. Efekty wywoływane w mózgu przez reaktywne

formy tlenu są rozpatrywane jako „główni sprawcy” zja-

wisk neurodegeneracyjnych [9,10,18,64,65,103,107]. Liczne

eksperymenty wykazały, iż na wydzielanie nadmiernych

ilości nadtlenku wodoru i peroksydację lipidów błon ko-

mórkowych wpływają peptydy amyloidu b umiejscowio-

ne głównie w blaszkach starczych [15]. Ponadto aktywu-

ją kompleks oksydazy NADPH-zależnej mikrogleju oraz

SOD [19,30,45,62,64,85,91]. Podwyższone stężenie pro-

duktów powstających w wyniku peroksydacji lipidów bło-

ny komórkowej – adduktów 4-hydroksynonenalu towarzy-

szy tworzeniu splątków neuroﬁ brylarnych [64]. Obserwuje

się również podwyższoną aktywność SOD i obniżoną ak-

tywność transferazy glutationowej uczestniczącej m.in.

w neutralizacji 4-hydroksynonenalu wykazującego silnie

toksyczne działanie przez hamowanie aktywności enzy-

mów antyoksydacyjnych, takich jak peroksydaza gluta-

tionowa czy katalaza.

Tlenek azotu, dzięki swej lipoﬁ lnej strukturze oraz małym

rozmiarom jest zdolny do przenikania przez błonę komór-

kową bez potrzeby wiązania się ze swoistymi dla niego

receptorami. Łatwo wnika do wnętrza komórek zarówno

zdrowych jak i zakażonych patogenami. W ilościach ﬁ -

zjologicznych (nM) działa on jako neuronalna cząstecz-

ka sygnalizacyjna [52]. Mechanizm działania tlenku azo-

tu na poziomie komórkowym nie jest do końca poznany.

W jednym ze szlaków przekazywania sygnału aktywowa-

nym przez NO bierze udział cyklaza guanylanowa zdolna

do katalizowania wewnątrzkomórkowego przekaźnika syg-

nału – cGMP regulującego wiele procesów komórkowych

[46]. Ochronne działanie NO przejawia się hamowaniem

degranulacji komórek tucznych, blokowaniem wytwarza-

nia toksycznego jonu ponadtlenowego oraz hamowaniem

adhezji płytek krwi i neutroﬁ lów do śródbłonka naczyń

krwionośnych [24,58]. W ośrodkowym układzie nerwo-

wym tlenek azotu uczestniczy w dojrzewaniu komórek

nerwowych oraz pełni funkcję neuroprzekaźnika uczestni-

czącego w kontroli procesów pamięci i uczenia się zacho-

dzących w hipokampie [60,93]. W przypadku wystąpienia

stanu zapalnego w organizmie pobudzone komórki fago-

cytujące, oprócz cytokin prozapalnych, takich jak IFN-g,

TNF-a czy IL-1, uwalniają zwiększone ilości NO oraz wol-

nych rodników tlenowych. Wzajemne oddziaływanie mię-

dzy nimi prowadzi do powstania wysoce toksycznych i reak-

2.3. Tlenek azotu

Tlenek azotu (NO) jest związkiem nietrwałym, w ciągu

5–30 s ulega przekształceniu w trwałe metabolity, tj. azo-

tyny i azotany. W organizmie człowieka i zwierząt jest

mediatorem procesów zarówno ﬁ zjologicznych, jak i pa-

tologicznych. Tlenek azotu działa jako międzykomórkowy

212

Zabłocka A – Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia neurodegeneracyjnego

tywnych peroksyazotanów i nitrozotioli [39,112]. Nie ulega

wątpliwości, że tlenek azotu uczestniczy w destrukcji tka-

nek w stanach zapalnych oraz w chorobach autoimmuno-

logicznych i procesach neurodegeneracyjnych [31,112,116].

Doświadczenia wykonane na myszach transgenicznych wy-

kazały, iż w mózgu zwierząt z amyloidozą i patologiczną

postacią preseniliny 1 obserwuje się 4-krotnie wyższą ak-

tywność iNOS [59]. Patogenne działanie Ab przejawia się

w jego zdolności do aktywowania czynnika transkrypcyj-

nego NF-kB kontrolującego ekspresję iNOS i wytwarza-

nie NO [2]. Jednym ze zjawisk o podłożu patologicznym

towarzyszącym chA jest nitrowanie tyrozyny. W wyniku

reakcji NO z jonem ponadtlenowym O 2 – powstaje peroksy-

azotan uczestniczący w procesie nitrowania reszt tyrozyny

w białkach. Szczególnie podatne na proces nitrowania jest

białko synaps – synaptoﬁ zyna, która następnie w postaci

zmienionej wraz z peptydami Ab indukuje proces dysfunk-

cji cholinergicznej. W warunkach ﬁ zjologicznych reakcja

ta pozostaje pod kontrolą SOD, stąd istotne jest sprawo-

wanie kontroli nad prawidłowym działaniem tego enzy-

mu [51,86]. Aktywacja indukcyjnej syntazy tlenku azotu

(iNOS) w mózgu może być odpowiedzialna za proces za-

palny będący skutkiem gromadzenia się patologicznych po-

staci Ab [60,89,113]. Permanentna aktywacja tego enzymu

prowadzi do uwalniania toksycznych ilości NO zdolnych

do trwałego uszkodzenia komórek. Ponadto za aktywację

ekspresji iNOS odpowiedzialne są otaczające blaszki star-

cze pobudzone astrocyty i mikroglej, wydzielające IL-1b,

TNF-a oraz wolne rodniki tlenowe [3,57,61]. Istotną rolę

w uwalnianiu NO w mózgu odgrywają makrofagi obwodo-

we napływające do niego w wyniku uszkodzenia struktury

bariery krew–mózg. Silną aktywność wydzielniczą tych ko-

mórek prowadzącą do demielinizacji komórek nerwowych

stwierdzono w ostrym i chronicznym alergicznym zapale-

niu mózgu. W miejscu zapalenia wytwarzane są ponadto

duże ilości cytokin prozapalnych np: IL-1, IL-6 czy TNF-a,

potencjalnie aktywujących komórki glejowe do wydziela-

nia związków tlenowych i azotowych [2].

reagujących ze złogami amyloidowymi nie obserwowano

obniżenia liczby punktów w skali MMSE. Podając 5 pa-

cjentom przeciwciała anty-Ab 25-35 uzyskano pozytyw-

ne efekty wyrażane w testach psychologicznych. Autorzy

sugerują, że przeciwciała mogą przenikać barierę krew–

mózg i przenosić Ab z ośrodkowego układu nerwowego

do krążenia [48,114]. Badania na myszach wykazały, że

fragment F(ab’)2 swoistych przeciwciał anty-Ab, poda-

wany dootrzewnowo lub śródczaszkowo, znacząco obni-

żał tworzenie złogów [111]. Obecnie stosowanymi lekami

w terapii choroby Alzheimera są inhibitory acetylocholi-

nesterazy np. Donepezil (Arizept) i Rivistagmina (Exelon),

wpływające na polepszenie funkcji poznawczych oraz be-

hawioralnych. Jest to leczenie objawowe, skupiające się

na zwiększeniu neurotransmisji cholinergicznej [43,105].

Podejmowane są próby zastosowania inhibitorów acety-

locholinesterazy o większej efektywności zarówno syn-

tetycznych, jak i pochodzenia naturalnego [16,23,47,49].

Rekomendowanymi lekami prewencyjnymi są ekstrakty

z Ginko biloba, estrogen, statyny, niesteroidowe leki prze-

ciwzapalne [88]. Nadzieję budzą próby zahamowania ak-

tywności b- i g-sekretazy [7,21,102]. Podejmowane są ba-

dania nad stosowaniem kurkuminy oraz bioﬂ awonoidów

jako czynników chroniących neurony przed uszkadzającym

wpływem stresu oksydacyjnego [56,92] oraz ekstraktów

z orzecha włoskiego jako czynników hamujących ﬁ bryla-

cję Ab [20]. Wykazano hamujące działanie tioﬂ awiny S

na polimeryzację białka tau [87]. Wiązane są również na-

dzieje z transplantacją komórek nerwowych i neuronal-

nych komórek pnia [32,79] czy ﬁ broblastów pobudzonych

do wydzielania czynnika wzrostu [14].

W ostatnich latach zwrócono uwagę na istotną rolę układu

immunologicznego w regulacji procesów neurodegeneracji

[13,27,35,38,54]. Ważną rolę w tych procesach odgrywa-

ją komórki mikrogleju pełniące funkcje immmunogicznie

kompetentnych komórek ośrodkowego układu nerwowego.

Komórki te, za pośrednictwem fagocytozy usuwają złogi

amyloidu b oraz uszkodzone komórki nerwowe. Nadmierne

powstawanie złogów powoduje ciągłą aktywację komórek

mikrogleju prowadzącą do zaburzenia fagocytozy oraz nad-

miernego wytwarzania cytokin, wolnych rodników tleno-

wych i tlenku azotu nasilających procesy neurodegeneracji

[77,94]. Z tego względu substancje wykazujące zdolność

hamowania nadmiernego wytwarzania ROS i NO oraz

substancje wykazujące charakter endogennych regulato-

rów indukcji cytokin mogą mieć znaczenie terapeutyczne

i sprzyjać zahamowaniu procesów neurodegeneracji u pa-

cjentów z choroba Alzheimera. Przykładem takiego prepa-

ratu jest polipeptyd bogaty w prolinę (PRP), który w bada-

niach doświadczalnych i klinicznych ujawnił właściwości

prokognitywne i psychotropowe [12,53].

3. S TRATEGIE LECZENIA

W poszukiwaniu leków, które mogłyby być przydatne

w terapii choroby Alzheimera uwzględnia się poszukiwa-

nie czynników kompensujących zniszczenia zachodzące

w mózgu w czasie trwania choroby oraz substancji uży-

tecznych w próbach leczenia przyczynowego.

W ostatnich latach nadzieje terapeutyczne wiązano z ak-

tywną immunizacją pacjentów za pomocą Ab42. Badania

przeprowadzone na myszach wykazały, że zarówno ak-

tywna immunizacja zagregowanym Ab42, jak i podawa-

nie przeciwciał zapobiega lub w znacznym stopniu obniża

odkładanie złogów amyloidu w mózgu, a także zapobie-

ga związanym z wiekiem niedoborom pamięci [35,74].

Niestety próby kliniczne u ludzi, mimo początkowo obie-

cujących efektów, musiały zostać przerwane z powodu

wystąpienia zapalenia mózgu u 6% pacjentów biorących

udział w eksperymentalnej immunizacji peptydami Ab.

Niemniej, u pacjentów z wysokim poziomem przeciwciał

Etiologia choroby Alzheimera nie została dotychczas wy-

jaśniona. Również duża heterogenność schorzenia oraz wy-

wołujących je przyczyn są powodem braku pewnej, nie-

zawodnej metody jej wczesnego diagnozowania, a także

skutecznej terapii przeciwdziałajacej zmianom obserwo-

wanym w tej chorobie.

213

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: