choroba Alzheimera.pdf

uk¸adanka

Nie¸atwo rozwiza biochemiczn ¸amig¸wk«

obrazujc chorob« Alzheimera,

ale fragmenty, ktre jeszcze 10 lat

temu przypisywano innej uk¸adance,

teraz zaczynaj pasowa

Peter H. St George-Hyslop

si« ca¸kowicie niesprawnym intelektualnie star-

szym cz¸onkiem rodziny, ktry jeszcze kilka lat

temu by¸ pe¸en energii Ð zajmowa¸ si« wnukami, uprawia¸

hobby i cieszy¸ si« ýyciem. Problem zaczyna si« zwykle od

pozornie niewinnego roztargnienia: kilkakrotnego powta-

rzania pytaÄ. Choremu trudno zrozumie skomplikowa-

n dyskusj« lub uczestniczy w bardziej z¸oýonych formach

rozrywki. Rodzina pocztkowo k¸adzie to na karb zm«cze-

nia lub podesz¸ego wieku. Ale dziadek lub babcia s coraz

bardziej zapominalscy. Niektrzy nie potrafi wrci do

domu z niedalekiego sklepu, a nawet rozpozna twarzy

swych bliskich. W koÄcu dotd samodzielna osoba potrze-

buje pomocy w codziennym ýyciu: podczas mycia, ubiera-

nia si«, jedzenia i wychodzenia na spacer.

W ten sposb objawia si« kilka schorzeÄ zwanych ot«-

pieniami Ð pewne cz«æci mzgu przestaj wwczas praco-

wa. Prowadzi to do zaburzeÄ pami«ci, oceny, rozumowa-

nia i emocjonalnych. Objawy te nie s niczym nowym: ich

opisy moýna znale w literaturze starogreckiej i ærednio-

wiecznej. Wi«kszoæ ot«pieÄ najcz«æciej dotyka ludzi star-

szych, dlatego choroby te stanowi powaýny problem

w krajach, w ktrych znacznie wyd¸uýy¸a si« ærednia d¸u-

goæ ýycia. Oko¸o 15% osb powyýej 65 roku ýycia zapada

na jakiæ rodzaj choroby ot«piennej, zaæ wærd tych, ktrzy

doýywaj 85 lat Ð co najmniej 35%.

Spoærd wszystkich typw ot«pieÄ najpowszechniejsza

jest choroba Alzheimera. Obecnie cierpi na ni 4 mln Ame-

rykanw, a wed¸ug ocen ekspertw do roku 2025 na ca¸ym

æwiecie b«dzie 22 mln chorych. Jeszcze do niedawna nie

rozumiano przyczyn tej choroby; nadal teý nie wiadomo, jak

j leczy oraz jej zapobiega. Odkrycia w epidemiologii,

genetyce, biologii molekularnej i komrkowej oraz innych

CHOROBA ALZHEIMERA

to problem milionw ludzi

oraz ich rodzin. Jest to jedno

z wielu wywo¸anych zwyro-

dnieniem mzgu ot«pieÄ, kt-

rego cz«stoæ wyst«powania

gwa¸townie roænie w miar«

starzenia si« ludnoæci æwiata.

56 å WIAT N AUKI Luty 2001

N a wiele osb spad¸ ogromny ci«ýar opiekowania

å WIAT N AUKI Luty 2001 57

Powstawanie blaszki amyloidowej

DENDRYTY

dyscyplinach wiedzy uk¸adaj si« teraz

w pewn ca¸oæ, pozwalajc badaczom

na zidentyfikowanie chociaý cz«æci me-

chanizmw leýcych u jej pod¸oýa.

Wydaje si«, ýe choroba Alzheimera

powstaje w wyniku niezwykle silnych

zaburzeÄ w procesie przetwarzania nie-

ktrych bia¸ek, co prowadzi do zaæmie-

cenia komrek mzgowych i przestrzeni

mi«dzy nimi toksycznymi fragmentami

bia¸kowymi. Co ciekawe, wiadomo juý,

ýe wiele innych spowodowanych zwy-

rodnieniem mzgu zaburzeÄ, wærd

nich ot«pienie czo¸owo-skroniowe, cho-

roba Parkinsona i CreutzfeldtaÐJakoba,

rwnieý charakteryzuje si« zaburzenia-

mi metabolizmu bia¸kowego. Dzi«ki tym

spostrzeýeniom by moýe uda si« opra-

cowa nowe sposoby leczenia choroby

Alzheimera i innych ot«pieÄ Ð na przy-

k¸ad szczepionkami, ktre pobudzi¸yby

organizm do pozbycia si« przynajmniej

cz«æci owych toksycznych fragmentw

bia¸kowych.

HIPOKAMP

NEURON

APP)

moýe ulega rozk¸adowi w rýny spo-

sb. Jest ci«te przez enzymy alfa-

i gamma-sekretaz« (wwczas po-

wstaje nieszkodliwy fragment p3)

bd przez beta- i gamma-sekreta-

z«. Jednym z produktw koÄcowych

tych procesw jest nieszkodliwy pep-

tyd

-amyloidu (

APP

Odczytywanie mzgu

-amyloidu z¸oýony z 40 amino-

kwasw lub jego toksyczna wersja

z 42 aminokwasami.

Obecna wiedza o chorobie Alzheime-

ra to efekt badania mzgw zmar¸ych

pacjentw. Wykryto ubytki komrek

nerwowych w pewnych rejonach m-

zgu, takich jak odpowiedzialny za pro-

cesy pami«ciowe hipokamp i kora m-

zgowa, ktra uczestniczy w mechani-

zmach rozumowania, zapami«tywania,

mowy i innych waýnych procesach

myælowych.

Od roku 1970 naukowcy wiedz, ýe

cz«æ z obumierajcych neuronw to

neurony cholinergiczne, przesy¸ajce in-

formacje za poærednictwem acetylocho-

liny, neuroprzekanika rozk¸adanego

nast«pnie przez enzym acetylocholine-

steraz«. Leki wprowadzone na rynek

w ostatnim dziesi«cioleciu, takie jak ta-

kryna czy donepezil, uniemoýliwiaj je-

go funkcjonowanie. Chronic acetylo-

cholin«, opniaj rozwj choroby

Alzheimera w jej wczesnych stadiach.

Niestety, staj si« bezuýyteczne w mo-

mencie ca¸kowitego zwyrodnienia neu-

ronw cholinergicznych.

Innym objawem tej choroby s z¸ogi

bia¸ek odk¸adajce si« zarwno w sa-

mych komrkach mzgowych, jak i po-

mi«dzy nimi. Wyst«pujce wewntrz

komrek zwane s zwyrodnieniami neu-

rofibrylarnymi (albo nerwowo-w¸kien-

kowymi) i przypominaj dwie splecio-

ne ze sob i tworzce spiral« nici. W la-

tach osiemdziesitych stwierdzono, ýe

sploty te sk¸adaj si« z bia¸ka tau. Ma

ono istotne znaczenie, poniewaý wi-

ýe si« z bia¸kiem tubulin, ktre z kolei

tworzy bardzo waýne struktury zwane

mikrotubulami. Jak filary i legary pod-

APOE

-amyloidu

gromadz si« wok¸ komrki. Przy-

czyn tego bywa niekiedy to, ýe for-

4 apolipoproteiny E (APOE) jest

wybirczo usuwana z przestrzeni

mi«dzykomrkowej kosztem trans-

portu

-amyloidu, ktrego nadmiar

wyrzdza szkody.

- AMYLOID 42

AKSON

ZüOGI

-AMYLOIDU

-amyloidu tworz si« blaszki, kt-

re mog zaburza gospodark« wap-

niow, co powoduje powstawanie

szkodliwych wolnych rodnikw, lub

wywo¸a agregacj« komrek od-

pornoæciowych, takich jak mikroglej

Ð prowadzi to do odczynu zapal-

nego i nasilenia wczeæniejszych

uszkodzeÄ.

MIKROGLEJ

BLASZKA

AMYLOIDOWA

USZKODZONE

DENDRYTY

Bia¸ko prekursora

Czsteczki toksycznego

BLASZKI BETA-AMYLOIDOWE to jeden z najwczeæniejszych objaww choroby Alz-

heimera, aczkolwiek ich zag«szczenie nie ma æcis¸ego zwizku z nasileniem ot«pienia.

Na obrazie uzyskanym za pomoc mikroskopu optycznego, przedstawiajcym kor« m-

zgow osoby chorej, blaszki wida jako ciemne plamy. Powstawanie szkodliwego

prowadzonych w latach osiemdziesi-

tych wycigni«to wniosek, ýe cz¸on-

kowie pewnych rodzin zapadaj na ni

cz«æciej. Znaleziono takie, w ktrych

choroba przekazywana jest z pokolenia

na pokolenie po¸owie potomstwa oboj-

ga p¸ci. Wskazywa¸o to, ýe podatnoæ

na chorob« zwizana jest z dziedzicze-

niem wadliwego genu na chromosomie

autosomalnym (niep¸ciowym) oraz ýe

zmutowany gen chorego rodzica jest

dominujcy.

Epidemiolodzy natrafili rwnieý na

osoby z chorob Alzheimera w rodzi-

nach nie obciýonych dziedzicznie, co

æwiadczy, ýe to schorzenie ma pod¸oýe

nie tylko genetyczne. Czynniki wywo-

¸ujce chorob« s wi«c najwyraniej z¸o-

ýone i zrýnicowane Ð dziedziczenie od-

grywa zapewne rol« w znacznej cz«æci

przypadkw (szacunkowo od 1 do 40%).

Prby zidentyfikowania czynnikw

ærodowiskowych, ktre mog¸yby dzia-

¸a ¸cznie lub niezaleýnie od czynni-

kw dziedzicznych, nie przynios¸y jed-

noznacznych rezultatw. Nieliczne

dotd zidentyfikowane intryguj, ale

wciý nie wyjaæniaj przyczyn choroby.

Wydaje si«, ýe wi«ksze zagroýenie jest

zwizane z niskim poziomem edukacji

we wczesnym dzieciÄstwie, powaýnym

urazem g¸owy oraz Ð chociaý w sposb

mniej znaczcy Ð kontaktem z alumi-

nium w wodzie pitnej.

Korelacje te nie oznaczaj jednak

zwizkw przyczynowych i moýe si«

-amyloidu i prowadzi do uszkodzenia komrki

nerwowej (ilustracja na ssiedniej stronie) , a w efekcie do choroby ot«piennej.

trzymuj budynek, tak one przenika-

jc komrk«, utrzymuj jej kszta¸t. S

rwnieý kana¸ami, ktrymi krý w ko-

mrce jej sk¸adniki, takie jak mitochon-

dria, oraz substancje odýywcze i inne

czsteczki.

Sploty bia¸ka tau nie s jednak cha-

rakterystyczne wy¸cznie dla choroby

Alzheimera. Pomimo ýe u dotkni«tych

ni osb typowe jest duýe zag«szczenie

zwyrodnieÄ neurofibrylarnych silnie

korelujce ze stopniem ot«pienia, wielu

badaczy nie uwaýa¸o, ýe zaburzenia

spowodowane przez bia¸ko tau s tak

istotne, jak wywo¸ane przez drugi ro-

dzaj depozytw bia¸kowych stwierdza-

nych w chorobie Alzheimera, czyli bla-

szek amyloidowych, zwanych takýe

blaszkami starczymi. (Niedawno bia¸-

ko tau wzbudzi¸o nieco wi«ksze zainte-

resowanie, ale o tym pniej.)

Gromadz si« one w przestrzeniach

mi«dzykomrkowych, a towarzysz im

zazwyczaj (b«dce cz«æci uk¸adu odpor-

noæciowego mzgu) komrki reakcji

zapalnej zwane mikroglejem, ktre pr-

buj zapewne roz¸oýy i usun uszko-

dzone neurony, a by moýe same blaszki.

Nie jest jasne, czy otoczone nimi lub znaj-

dujce si« obok nich komrki nerwowe

Ð cz«sto sprawiajce wraýenie nabrzmia-

¸ych i zdeformowanych Ð funkcjonuj

normalnie, poniewaý nasilenie ot«pienia

s¸abo wiýe si« z zag«szczeniem blaszek

amyloidowych. Wyst«puj one wpraw-

dzie u wi«kszoæci starszych osb, nie-

mniej ich obfitoæ w hipokampie i korze

mzgowej jest zjawiskiem swoistym u pa-

cjentw z chorob Alzheimera, a poja-

wiaj si« one na d¸ugo przed powsta-

niem zwyrodnieÄ neurofibrylarnych.

Naukowcy, biorc pod uwag« duýe

zag«szczenie i wczesne pojawianie si«

tych blaszek, od dawna byli przekona-

ni, ýe poznanie procesu ich powstawa-

nia moýe dostarczy wskazwek co do

przyczyn choroby. W 1984 roku George

G. Glenner z University of California

Zidentyfikowane czynniki ryzyka intryguj,

ale wciý nie wyjaæniaj przyczyn choroby.

w San Diego odkry¸, ýe g¸wnym sk¸ad-

nikiem blaszek jest peptyd sk¸adajcy

si« z 40 albo z 42 aminokwasw. Wkrt-

ce potem zsekwencjonowano gen ko-

dujcy bia¸ko prekursora

-amyloidu,

okaza, ýe powyýsze czynniki wskazu-

j w gruncie rzeczy na dzia¸anie innych

czynnikw lub bodcw. Na przyk¸ad

uraz g¸owy moýe po prostu spowodo-

wa zmniejszenie liczby neuronw,

wskutek czego objawy choroby Alz-

heimera pojawi si« wczeæniej.

Wykazanie istnienia pod¸oýa gene-

tycznego da¸o jednak pocztek inte-

resujcym badaniom, poniewaý kaýde

takie odkrycie ma znaczenie dla wszyst-

kich przypadkw choroby. Zaburzenia

kliniczne, neuropatologiczne i bioche-

miczne s przecieý takie same, niezaleý-

nie od tego, czy choroba jest uwarun-

kowana genetycznie, czy teý spora-

dyczna (jak nazywa si« inn posta tego

schorzenia).

Szybko ustalono, ýe gen kodujcy

-Amyloid Precursor Prote-

in). Te biochemiczne odkrycia doskona-

le pasowa¸y do informacji dostarcza-

nych jednoczeænie przez genetykw.

APP (

Czynniki dziedziczne

Od czasu gdy w roku 1907 niemiecki

neurolog Alois Alzheimer zidentyfi-

kowa¸ chorob« nazwan pniej jego

imieniem, epidemiolodzy starali si«

okreæli i zrozumie sposb jej rozprze-

strzeniania. Prbowali na przyk¸ad

stwierdzi, czy jest przekazywana w ro-

dzinie, a zatem zdeterminowana gene-

tycznie, czy teý wyzwalaj j jakieæ czyn-

niki ærodowiskowe. Z wynikw badaÄ

APP znajduje si« na chromosomie 21.

Mniej wi«cej w tym samym czasie oka-

za¸o si«, iý w niektrych rodzinach

å WIAT N AUKI Luty 2001 59

-amy-

loidu wchodzcego w sk¸ad tych blaszek rozpoczyna si« od nieprawid¸owego przetwa-

rzania czsteczki bia¸ka prekursora

czyli

SPLOTY BIAüKA TAU pojawiaj si« w pnych stadiach choroby, a ich zag«szczenie ma wyrany zwizek z nasileniem ot«pienia. Wy-

gldaj jak ciemne trjkty (zdj«cie spod mikroskopu optycznego z lewej) i jak po¸czone parami spiralne w¸kna (zdj«cie spod mikrosko-

pu elektronowego z prawej) . Zaburzaj mikrotubularn struktur« neuronu, spychajc mikrotubule na jedn stron« komrki, co utrudnia

zarwno transport substancji odýywczych, jak i przekazywanie sygna¸w nerwowych (ilustracja na ssiedniej stronie) .

obciýonych chorob Alzheimera chro-

mosom ten moýe by uszkodzony.

Skdind wiedziano, ýe u osb z zespo-

¸em Downa (majcych trzy zamiast

dwch kopii chromosomu 21) prawie

zawsze wyst«puj pewne objawy cho-

roby Alzheimera oko¸o 40 roku ýycia.

Fakty te æwiadczy¸y, ýe gen prekursora

APP jest rozcinany dwoma sposoba-

mi; w jednym z procesw nast«puje to

wskutek dzia¸ania enzymu zwanego al-

fa-sekretaz. (Badacze zajmujcy si« cho-

rob Alzheimera zazwyczaj okreælaj

ten enzym przymiotnikiem ãdomnie-

manyÓ, poniewaý zak¸adamy, ýe istnie-

je i mamy na to dowody, ale nie uda¸o

si« jeszcze go wyizolowa.) Kolejnego

ci«cia dokonuje inny domniemany en-

zym Ð gamma-sekretaza. W wyniku

tych ci« powstaje nieszkodliwy frag-

ment peptydowy zwany p3.

aminokwasami uszkadza neurony.

Ze wst«pnych prac wynika, ýe docho-

dzi do tego w rýny sposb. Peptyd

prawdopodobnie zaburza mechanizm

regulacji poziomu wapnia, co niekiedy

prowadzi do æmierci komrki, oraz

uszkadza mitochondria, powodujc

uwalnianie wolnych rodnikw tleno-

wych; te zaæ uszkadzaj bia¸ka, lipidy

oraz DNA. Moýe takýe powodowa Ð

o czym juý wspominaliæmy Ð uwalnia-

nie sk¸adnikw komrki na zewntrz.

To z kolei zwabia komrki odpornoæcio-

we i powstaje reakcja zapalna, wskutek

ktrej nasilaj si« zapewne inne uszko-

dzenia spowodowane przez peptyd. Su-

gerowane mechanizmy wprawdzie in-

tryguj, ale ich znaczenie w rozwoju

ot«pienia pozostaje, przynajmniej na ra-

zie, przedmiotem sporw.

Genetycy wykryli tymczasem kilka

mutacji odpowiedzialnych za podsta-

wianie innych aminokwasw dok¸ad-

nie w tych miejscach ¸aÄcucha

-amyloidu moýe by miejscem muta-

cji odpowiedzialnej za niektre przy-

padki choroby Alzheimera.

Przewidywania te potwierdzono na

pocztku lat dziewi«dziesitych, kie-

dy grupa badaczy Ð wærd nich Blas

Frangione i Efrat Levy z New York Me-

dical Center, Alison M. Goate z Wa-

shington University School of Medi-

cine, Michael Mullan z University of

Southern Florida, Lydia Hendriks i Chri-

stine Van Broeckhoven z Uniwersytetu

w Antwerpii oraz Harry Karlinsky i moi

wsp¸pracownicy z University of To-

ronto Ð zidentyfikowa¸a tego typu mu-

tacje u osb dotkni«tych dziedziczn

postaci choroby Alzheimera. (Ponie-

waý geny zawieraj instrukcje o synte-

zie bia¸ek, mutacja w obr«bie genu mo-

ýe oznacza, ýe kodowane przez niego

bia¸ko b«dzie nieprawid¸owo zbudowa-

ne, a zatem b«dzie wadliwie funkcjono-

wa w organizmie.) Podj«to wi«c wy-

si¸ki, aby ustali, w jaki sposb peptyd

Niefortunne ci«cie

APP ulega rozk¸adowi takýe pod-

czas innego dwustopniowego procesu,

nie zawsze jednak nieszkodliwego. Naj-

pierw enzym zwany beta-sekretaz,

ktry wyizolowa¸ Martin Citron i jego

wsp¸pracownicy z Amgen, rozcina

bia¸ko. Jeden z powsta¸ych kawa¸kw,

zwany fragmentem C99-

APP,

w ktrych dokonuj ci« alfa-, beta-

i gamma-sekretaza. W wyniku tych mu-

tacji dochodzi do zwi«kszenia iloæci obu

form

APP (ponie-

waý sk¸ada si« z 99 aminokwasw), jest

nast«pnie ci«ty przez gamma-sekreta-

z«, co prowadzi do powstania peptydu

-amyloidu lub nasilenia produk-

cji jego d¸uýszej, toksycznej wersji.

Koncepcja, ýe podstawowe znaczenie

w powstawaniu choroby Alzheimera

maj zmiany w metabolizmie

-amyloidu.

W normalnych warunkach wi«kszoæ

¸aÄcuchw

-amyloidu liczy 40 amino-

kwasw. Natomiast poniýej 10% za-

wiera dwa dodatkowe aminokwasy. Pe-

ter T. Lansbury i Bruce Yankner z

Harvard University, a takýe Paul E. Fra-

ser i Joanne McLaurin z University of

Toronto oraz inni naukowcy wykazali,

ýe w¸aænie ta nieco d¸uýsza forma jest

odpowiedzialna za powstawanie bla-

szek i dzia¸a toksycznie na komrki

nerwowe.

Prowadzone s obecnie badania ma-

jce wyjaæni, w jaki sposb wersja z 42

APP, zy-

ska¸a dodatkowe wsparcie, gdy naukow-

cy odkryli mutacje w zespole genw

zaburzajce proces rozcinania

APP.

Wprawdzie jego rola biologiczna

pozostaje niejasna, wiadomo jednak, ýe

produkowane jest w wielu tkankach

i komrkach, a moýe sk¸ada si« z

695Ð770 aminokwasw. Bia¸ko to tkwi w

b¸onie komrkowej w taki sposb, ýe je-

go krtki koniec znajduje si« wewntrz

komrki, a d¸uýszy w przestrzeni mi«-

dzykomrkowej. Peptyd

APP.

W 1995 roku wraz z moimi wsp¸pra-

cownikami sklonowaliæmy dwa geny

zwane presenilin 1 i presenilin 2 Ð zloka-

lizowane odpowiednio na chromosomie

14 i 1 Ð ktrych mutacje s odpowiedzial-

ne za bardzo agresywn posta choro-

by Alzheimera o wczesnym pocztku.

(Obserwuje si« j u 10Ð60% pacjentw

-amyloidu

wycinany jest z fragmentu bia¸ka znaj-

60 å WIAT N AUKI Luty 2001

dujcego si« w b¸onie. Stwierdzono, ýe

-amyloidu powstaje z bia¸ka

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: