- 9 -

NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE

Przyczyny zapalenia:

·         czynniki zakaźne

·         odczyny immunologiczne

·         urazy mechaniczne

·         energia cieplna

·         zmiany zwyrodnieniowe układu kostno – stawowego

·         procesy nowotworowe

Etapy:

·         przerwanie ciągłości naczyń

·         migracja krwinek białych i makrofagów

·         uwalnianie mediatorów

·         synteza mediatorów de novo

rubor

tumor

calor

dolor

functio lesa

Za process zapalny odpowiedzialne są prostanoidy – lokalne hormony, syntetyzowane de novo, uwalniane z błon fosfolipidowych k. (z wyjątkiem erytrocytów) w kaskadzie kwasu arachidonowego. Działają poprzez receptory metaboliczne (związane z białkiem G)

Działanie fizjologiczne PG:

Fosfolipaza A2

Fosfolipidy błon

COX

LOX

uwalnianie AA

                            5 HPETE                                                                                        PGG2

                                 ¯                                                                                                   ¯

                                LTA2  ® LTB2                                                                                    PGI2 ¬ PGH2 ® TXA2

                                  ¯                                                                                                                       ¯

      LTC2                                                                                                        PGE2

         ¯

      LTD2

         ¯

      LTE2

Inhibitory fosfolipazy A2 = glikokortykoidy

Inhibitory COX = NLPZ

COX

·         indukowalna

·         występuje w rejonie okołojądrowym

·         ­ aktywności w procesie zapalnym

·         syntetyzowana w k. śródbłonka, makrofagach, fibroblastach, tk uszkodzonych

·         konstytutywna

·         występuje w cytoplazmie

·         powstaje w wyniku działania stymulatorów fizjologicznych

   1                                                                                  2

PG:

·         powodują pobudzenie nocyceptorów, dochodzi do kumulacji cAMP

·         obniżają próg bólowy

·         powodują gorączkę ® produkcja pirogenu endogennego

·         skurcze mięśniówki macicy ® bóle menstruacyjne

NLPZ

Działanie:

·         przeciwzapalne silne

·         przeciwbólowo – ból słaby i średni

·         przeciwgorączkowo słabo, z wyjątkiem estrów kwasu salicylowego

·         profilaktyka MIC: ASA w małych dawkach (75 mg/d) hamuje nieodwracalnie COX w płytkach – zahamowanie syntezy TXA2 przy zachowanej syntezie PGI2 i PGE2

Działanie objawowe

Mechanizm działania: hamowanie COX

Paracetamol hamuje dodatnie sprzężenie zwrotne (hydroksynadtlenki nasilają aktywność COX za pośrednictwem wolnych rodników)

Inne NLPZ: inhibitory konkurencyjne COX

ASA: blokuje nieodwracalnie COX w płytkach krwi (powstaje nieaktywna acetylowana pochodna)

              Pozostałe : zmiana konformacji COX

Leki I generacji hamują COX1 i COX2, ale mają większe powinowactwo do COX1Þ częstsze działanie niepożądane

Leki II generacji (etodolak, meloksikam, nabumeton, nimesulid) ® znacznie bardziej wybiórczo hamują COX2 ® znacznie rzadziej działania niepożądane

Leki III generacji (flosulid)® bardzo duża wybiórczość hamowania COX2

Działanie niepożądane NLPZ

1.       przewód pokarmowy

·         działanie dyspeptyczne (¯ produkcji śluzu, ¯ wydzielania HCO3-, związane z hamowaniem syntezy PGE2 i PGI2): uczucie nudności i dyskomfortu w nadbrzuszu

·         nadżerki, owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego ® krwawienia i perforacje (szczególnie u osób z przebytą ch. wrzodową żołądka, z rzs oraz w podeszłym wieku)

NSLP silnie oddziaływują na śluzówkę – w większości są to słabe kwasy, więc w środowisku kwaśnym pozostają w stanie niezjonizowanym i przenikają do wnętrza k. na drodze dyfuzji prostej. We wnętrzu k. panuje jednak środowisko lekko zasadowe i kwasy ulegają jonizacji i pozostają w niej dłuższy czas – kumulacja („pułapka jonowa”)

Jedynym lekiem zapobiegającym wrzodom przy stosowaniu NSLP jest analog PGE2 – mizopristol (4x 200mg/d), jednak lek u 80% pacjentów powoduje biegunki. Dostępne są gotowe połączenia NSLP z mizopristolem, np. Arthrotec (diklofenak + mizopristol)

Najrzadziej wywołującym objawy ze strony przewodu pokarmowego lekiem I generacji jest ibuprofen (największe powinowactwo do COX2, najkorzystniejszy współczynnik stężeń hamujących COX1/COX2 < 1)

·         uszkodzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego ® enteropatie z towarzyszącą utratą białka (65% dla leków I generacji)

2.       nerki (związane z hamowaniem syntezy PGE2 i PGI2)

·         retencja Na i wodyÞ obrzęki, nadciśnienie

·         śródmiąższowe zapalenie nerek

Szczególnie u osób z już upośledzoną funkcją nerek, nadciśnieniem i niewydolnością krążenia, ale niekorzystny wpływ na nerki zależy także od właściwości farmakodynamiczno – farmakokinetycznych leku. Leki II generacji (bardziej wybiórczo działające na COX2 i wydalane w postaci nieczynnych metabolitów) nie uszkadzają nerek. Z leków I generacji najsłabsze działanie uszkadzające na nerki ma sulindak i pochodne ASA. Bardzo niekorzystnie na nerki wpływają także leki o przedłużonym działaniu, np. diklofenak SR

·         zmiany zapalne dróg moczowych w przypadku leków wydalanych z moczem w postaci niezmienionej, np. kwas tiaprofenowy

3.       układ oddechowy

·         nasilenie skurczu oskrzeli

·         astma aspierynopodobna

Nasilenie syntezy bardzo silnie kurczących mięśnie oskrzeli: kwasu 20 – hydroksyeikozapentoenowy oraz tzw. izoprostanów, np. epi – PGF2a

4.       OUN

·         zawroty, bóle głowy

·         uczucie pustki w głowie

·         zaburzenia koncentracji

·         depresje

PODZIAŁ CHEMICZNY NLPZ

KWASY KARBOKSYLOWE

SALICYLANY

Działają niemal wybiórczo na COX1

Właściwości

1.       działanie przeciwbólowe – hamowanie syntezy PG

·         komponenta obwodowa ® zmniejszenie odczuwania bólu w zakończeniach nerwów czuciowych

·         komponenta ośrodkowa ® hamowanie ośrodków podkorowych

Nie działają na ból trzewny

2.       działanie przeciwgorączkowe - hamowanie syntezy PG (końcowe ogniwo w łańcuchu termoregulacji); działają w hipertermii ośrodkowej (nie obniżają temperatury w normotermii i fizjologicznie podyższonej temperatury, np. po wysiłku)

3.       działanie przeciwzapalne – hamowanie syntezy cyklicznych nadtlenków i PG

4.       działanie antyagregacyjne – hamowanie COX w płytkach

Działania niepożądane:

·         niekorzystny wpływ na przewód pokarmowy – bezpośrednie działanie drażniące na błonę śluzową i hamowanie syntezy PG (nudności, wymioty, uczucie pełności, bóle epigastryczne, przy długotrwałym stosowaniu – nadżerki ® owrzodzenia ® perfor...