Choroba Parkinsona jest, obok drżenia samoistnego, najczęstszym schorzeniem układu pozapiramidowego. Dominującym zaburzeniem w chorobie Parkinsona jest przedwczesne postępujące zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych układu nigrostriatalnego, częściowemu uszkodzeniu ulegają też neurony drugiego głównego szlaku związanego z DA - mezokortykolimbicznego, a także dopaminergicznego układu podwzgórzowego. Neurony dopaminergiczne w obrębie rdzenia kręgowego pozostają natomiast nienaruszone. Badanie metodą pozytronowej emisyjnej tomografii (PET) wykazuje spadek metabolizmu dopaminy w prążkowiu. Uważa się, że objawy pojawiają się, gdy niedobór dopaminy sięga 80%.
Choroba ma charakter postępujący prowadząc do ograniczenia sprawności ruchowej. Bez leczenia dochodzi u chorych w ciągu 5-10 lat do stanu akinetycznego - bezruchu uniemożliwiającego im dbanie o siebie.
Objawami osiowymi choroby Parkinsona są: bradykinezja (spowolnienie i zubożenie ruchów), sztywność mięśniowa, drżenie spoczynkowe, zaburzenia postawy prowadzące do upośledzenia chodu i upadków (zespoły parkinsonizm plus). Najczęstsza jest postać idiopatyczna. Innymi przyczynami mogą być: niektóre rzadkie schorzenia neurologiczne, udar, zatrucie antagonistami receptorów dopaminergicznych (neuroleptyki, metoclopramid).
Chorobę Parkinsona zalicza się do synukleinopatii, ponieważ w niektórych rodzinach chorych wykryto mutację w miejscu Park 1 kodującym alfa-synukleinę. Dopisac jeszcze o PINK i o parkinie
Dopamina jest syntetyzowana z tyrozyny. Bezpośrednim jej prekursorem jest L-DOPA z której na skutek działania dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych powstaje dopamina. Ze względu na silne działania obwodowe dopamina nie może być stosowana jako lek w chorobie Parkinsona. Stosuje się natomiast jej prekursora - L-DOPA. W celu zahamowania metabolizu L-DOPA do dopaminy na obwodzie, podaje się ją łącznie z inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (karbidopą lub benserazydem).
Dopamina jest metabolizowana przez kilka enzymów. Najważniejszymi są: monoaminooksydaza (MAO) i katecholo-O-metylotransferaza (COMT). Antagoniści tych enzymów znalazły zastosowanie w terapii choroby Parkinsona. z
W chorobie Parkinsona stosuje się również leki bezpośrednio pobudzające receptory dopaminergiczne. W schorzeniu tym najważniejsze znaczenie ze względu na lokalizację i stopień ekspresji mają receptory D1 i D2.
W obrębie jąder podstawy istnieje równowaga pomiędzy układem dopaminergicznym i cholinergicznym. W przypadku ubytku neuronów dopaminergicznych dochodzi do względnej przewagi układu cholinergicznego. Zablokowanie receptorów muskarynowych może częściowo skorygować ten efekt.
W regulacji właściwej aktywności układu pozapiramidowego uczestniczy też układ glutaminianergiczny, którego neurony uwalniają glutaminian wiążący się z receptorami typu NMDA i AMPA.
Grupy leków
L-DOPA (lewodopa)
Podawanie: zaczynamy od 50 mg i zwiększamy o 50 mg co kilka dni. Po ustaleniu opytymalnej dawki okres dochodzi do tzw. „miodowego miesiąca” trwającego nawet do kilku lat. Potem skraca się czas działania leku. Należy wówczas zwiększać częstość dawek, nie poszczególne dawki.
Dawka podtrzymująca – 400-800 mg/d
Dawka do 1500 mg/d – dobrze tolerowana.
Działania niepożądane: nudności, wymioty (metoklopramid przeciwwskazany!), zaparcia, zaburzenia psychiczne, omamy, bezsenność, niedociśnienie ortostatyczne (początkowo u 30%; rozwija się tolerancja), początkowe przyspieszenie akcji serca (dodać beta-bloker),
fluktuacje ruchowe – zespół przełączania (on-off syndrom)
dyskinezy
Przeciwwskazania: jaskra z wąskim kątem przesączania, melanoma, leczenie inhibitorami MAO-A, pheochromocytoma, cukrzyca, ciąża i laktacja, tyreotoksykoza, tachykardia.
Ostrożnie w przeroście prostaty, chorobie wieńcowej, przy uszkodzeniu wątroby i szpiku, zaburzeniach psychicznych.
Nagłe odstawienie lewodopy grozi pojawieniem się złośliwego zespółu poneuroleptycznego
Sinemet (25 mg karbidopa + 100 mg L-DOPA)
Madopar kaps. 62,5 (50 lewodopy i 12,5 mg benserazydu); 125 (100 mg L-DOPA + 25 mg bezserazydu), 250 (200 mg L-DOPA i 50 mg benserazydu), tabl 250
Nakom tbl. 250 mg lewodopy i 25 mg karbidopy
Nakom mite tbl 100 mg lewodopy i 25 mg karbidopy
Poldomet 100 (25 mg karbidopa + 100 mg L-DOPA)
250 (25 mg karbidopa + 250 mg L-DOPA
Mniej objawów typu fluktuacji i dyskinez mogą powodować leki o spowolnionym uwalnianiu, np.:
Sinemet CR (50 mg carbidopa + 200 mg L-DOPA)
Madopar HBS 100 mg lewodopy i 25 mg benserazydu
Agoniści dopaminy.
Działanie objawowe jest słabsze niż L-DOPA. Występuje jednak mniej działań niepożądanych niż po L-DOPA. Stosowane w monoterapii nie prowadzą do rozwoju dyskinez, nawet po wielu latach. W terapii skojarzonej z L-DOPA ilość dyskinez jest mniejsza niż w monoterapii lewodopą.
Dostępne są:
Bromokryptyna (Parlodel, Bromergon) agonista D1, częściowy antagonista D2
tbl. 2,5 mg 3 x 10-30 mg
Pergolid (Permax) agonista D1 i D2
Działania niepożądane: anoreksja, nudności, wymioty, zaparcia, niedociśnienie ortostatyczne, skurcz drobnych naczyń (palców), arytmie, dyskinezy, zaburzenia psychiczne, bóle głowy, suchość śluzówki jamy nosowej, erytromelalgia, nacieki płuc.
Przeciwwskazaniami do stosowania agonistów receptorów dopaminergicznych są: choroba psychiczna w wywiadzie, wczesny zawał mięśnia sercowego. Należy unikać ich stosowania w przypadku współwystępowania chorób naczyń obwodowych i choroby wrzodowej.
Leczenie rozpoczynamy od małych dawek, stopniowo je zwiększając ze względu na duże ryzyko wystąpienia niedociśnienia.
Nowi agoniści:
Pramipeksol (Mirapex)
Ropinirol (Requip)
Pramipeksol i ropinirol są selektywnymi agonistami receptorów klasy D2 (głównie D2 i D3). Posiadają mniej działań niepożądanych. Czas półtrwania jest dłuższy niż starszych agonistów, dawkę należy zwiększać stopniowo w ciągu tygodnia. Ryzyko pojawienia się hipotensji jest wyraźnie mniejsze niż w przypadku starszych leków. Nietypowym działaniem niepożądanym jest ryzyko wystąpienia napadowej senności w ciągu dnia, o której to możliwości pacjent musi być poinformowany.
Wprowadzenie nowych agonistów rec. D pozwoliło na wcześniejsze wkraczanie z tą kategorią leków.
Selektywne inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B)
Nieselektywne inhibitory MAO powinny zostać odstawione na 14 dni przed włączeniem preparatów L-DOPA, ze względu na ryzyko pojawienia się gwałtownych skoków ciśnienia tętniczego krwi. W trakcie terapii L-DOPA są oczywiście przeciwwskazane.
W leczeniu choroby Parkinsona stosowany jest natomiast selektywny inhibitor MAO-B - selegilina (Deprenyl, Jumex). Nie powoduje takich działań niepożądanych, jest dość bezpieczna, można ją łączyć z L-DOPA i innymi lekami przeciwparkinsonowskimi. Skuteczność jest jednak niewielka. Stosowanie w monoterapii na początku choroby pozwala opóźnić (do 9 m-cy) moment wprowadzenia terapii L-DOPA.
Występują interakcje z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (nasilenie ich działań niepożądanych, w tym bezsenności).
Jumex tbl. 5 mg
Dawka: 5 mg 2 x dziennie
Hamują rozpad lewodopy na obwodzie (entakapon i tolkapon) oraz ośrodkowo (tolkapon). Działają jedynie razem z L-DOPA, poprawiając jej biodostępność i przedłużając czas działania. Pozwalają też zmniejszyć dawkę lewodopy, przy jednoczesnym nasileniu jej działania. Wskazane głównie w okresach fluktuacji, ponieważ skracają okresy wyłączeń. Mniej skuteczne w dyskinezach.
Tolkapon został wycofany z powodu silnej hepatotoksyczności (czasami letalnej).
Entakapon (Comtan) posiada czas półtrwania ok. 2 h. Podawany razem z L-DOPA. Działania niepożądane: nudności, hipotensja ortostatyczna, omamy, barwne, żywe sny.
Leki przeciwcholinergiczne – antagoniści receptora muskarynowego są najstarszymi lekami przeciwparkinsonowskimi.
Ponieważ istnieje względny nadmiar przewodnictwa cholinergicznego w jądrach podkorowych (związany z zachwianiem równowagi pomiędzy neurotransmiterami), stosuje się leki hamujące cholinergiczne receptory muskarynowe.
Dość skuteczne w leczeniu drżenia, słabiej wpływają na sztywność i bradykinezę. Stosowane są raczej u pacjentów w młodszym wieku z dominującym drżeniem.
Dawka dobowa
Benztropina mesylate (Cogentin) 1-6
Biperiden (Akineton) 2-12
Triheksyfenidyl (Artane) 6-20
Chlorfenoksamina (Phenoxene) 150-400
Orfenadrine (Disipal, Norflex) 150-400
Cycrimine (Pagitane) 5-20
Procyclidine (Kemadrin) 7.5-30
Działania niepożądane: uspokojenie, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia (akomodacji), zaparcia, zatrzymanie moczu,. U starszych często objawy psychotyczne. Przeciwwskazane w jaskrze.
Mechanizm działania pozostaje niewyjaśniony. Wpływa na uwalnianie dopaminy, blokuje też receptory NMDA.
Działa słabo, zastosowana w późnym okresie choroby może zmniejszać nasilenie dyskinez. U starszych pacjentów może powodować powikłania psychotyczne. Przeciwwskazania: padaczka, nasilona miażdżyca mózgu.
Viregyt tbl. 100 mg
2-3 x dz.
Leczenie wspomagające:
Leki przeciwdepresyjne: trójpierścieniowe (doksepina, amitryptylina) i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (mianseryna) oraz selektywne inhbitory wychwytu zwrotnego serotoniny ( SSRI). Reakcja pacjentów na leki przeciwdepresyjne jest umiarkowana.. Stosuje się też elektrowstrząsy.
Leki neuroleptyczne: klozapina, kwetiapina. Nie stosuje się neuroleptyków klasycznych.
Choroba Alzheimera jest schorzeniem neurodegeneracyjnym, o wciąż niejasnym mechanizmie powstawania. Istotną rolę w rozwoju choroby Alzheimera wydaje się mieć białko – beta-amyloid. Odkłada się ono w złogach obecnych w mózgach chorych. Beta-amyloid powstaje z białka prekursorowego amyloidu (APP), które może ulegać trawieniu przez sekretazy alfa, beta i gamma.
W terapii choroby Alzheimera, ze względu na niedobór neurotransmisji cholinergicznej, znalazły zastosowanie uznane leki wpływające na metabolizm acetylocholiny – inhibitory enzymów rozkładających acetylocholinę: acetylocholinesterazy (AchE) i butyrylocholinesterazy (BuChE)
Inhibitory acetylocholinesterazy (AchE-I)
Takryna (Cognex)
obecnie rzadko używana ze względu na toksyczność
Donepezil (Aricept) 5-10 mg/d w 1 dawce
Rivastigmina (Excelon) 3-12 mg/d w 2 dawkach podzielonych
jest inhibitorem AchE i BuChE
Galantamina (Reminyl, Nivalin) do 24 mg/d w 2 dawkach podzielonych
oprócz hamowania AchE jest też modulatorem (aktywatorem) nikotynowych receptorów cholinergicznych
Metrifonate – zarejestrowany jako lek w niektórych krajach Europy
związek fosforoorganiczny, nieodwracalny inhibitor AchE o dużej toksyczności
Działania niepożądane inhibitorów cholinesterazy: biegunka, kurcze mięśniowe, zmęczenie, nudności, wymioty, bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy, objawy przeziębienia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, zasłabnięcie.
Przedawkowanie może doprowadzić do przełomu cholinergicznego z nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami. Antidotum stanowi podawana dożylnie atropina.
MEMANTYNA – ANTAGONISTA RECEPTORA NMDA ....
Estrogeny podawane u kobiet po menopauzie mają znaczenie profilaktyczne. Nie są skuteczne w rozwiniętej chorobie.
Neotrofina, naśladująca działanie czynnika wzrostu nerwów (NGF-mimetyk), znajduje się na etapie badań wstępnych. Również stymulacja wytwarzania czynników troficznych w mózgu, np. przez podanie agonistów receptorów beta-adrenergicznych może przynieść pewne korzystne efekty.
Długotrwałe stosowanie inhibitorów cyklooksygenazy zmniejsza ryzyko zachorowania. Specyficzne inhibitory COX-2 znajdują się w trakcie badań klinicznych w chorobie Alzheimera
Ze względu na nasilenie stresu oksydacyjnego w modelach choroby Alzheimera, jego redukcja jest potencjalnie korzystna. W tym celu można próbować wykorzystać antyoksydacyjne działanie witaminy E i C, selegiliny i idebenonu. Efekty kliniczne są jednak niewielkie.
Zahamowanie pobudzenia receptorów glutaminianergicznych z rodziny NMDA, np. przez memantynę, może przynieść pewne skutki korzystne.
Zahamowanie sekretaz beta i gamma rozkładających białko prekursorowe amyloidu (APP) do toksycznej, fibrylogennej postaci amyloidu może przynieść potencjalne efekty lecznicze. Metoda w trakcie badań wstępnych.
Potencjalnie korzystna jest także stymulacja aktywności lub ekspresji alfa sekretazy rozkładającej APP do rozpuszczalnej, nietoksycznej formy beta-amyloidu. Efekt taki można osiągnąć stosując leki będące agonistami receptora M1 oraz inhibitory AchE.
GSK3 INHIBITORY
W zwierzęcych modelach choroby Alzheimera uzyskano bardzo dobre wyniki po zastosowaniu szczepionki przeciw beta-amyloidowi. Pierwsze próby kliniczne (2002) zostały przerwane ze względu na toksyczność. Obecnie przygotowywane są następne, z innymi preparatami.
Leki antydepresyjne: najbezpieczniejsze są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i moklobemid (selektywny inhibitor MAO-A).
Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, risperidon, ziprosidon, klozapina i kwetiapina. W przypadku pobudzenia niepsychotycznego można stosować leki przeciwpadaczkowe: karbamazepinę i kwas walproinowy.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Padaczka jest najczęstszym schorzeniem neurologicznym. W jej przebiegu występują patologiczne wyładowania elektryczne, możliwe do zaobserwowania w badaniu EEG. W okresie międzynapadowym EEG jest często prawidłowe. Cechy napadu padaczkowego zależą od miejsca lokalizacji ogniska wyładowań padaczkowych.
Wyróżniamy szereg postaci napadów – patrz tabela.
Napady częściowe
częściowe proste objawy ograniczone (zależnie od rejony wyładowań w korze mózgowej); świadomość zachowana
częściowe złożone objawy ograniczone; utrata świadomości 30 s-2 min
częściowe wtórnie napad zaczyna się jak częściowy, przechodzi
uogólnione toniczno-kloniczne w uogólniony toniczno-kloniczny (grand mal),
z tonicznymi prężeniami przechodzącymi w skurcze kloniczne; utrata świadomości na 1-2 min
Napady uogólnione
Absence (petit mal) utrata świadomości na < 30 s, bez drgawek
miokloniczne krótkie (ok. 1 s) mioklonie, ograniczone lub uogólnione
toniczno-kloniczne (grand mal) jak wyżej, ale bez poprzedzających drgawek częściowych
Wśród leków stosowanych w padaczce wyróżniamy dwie generacje: pierwszą i drugą (tzw. nowe leki przeciwpadaczkowe). Nowe leki najczęściej stosowane są w terapii dodanej, jedynie niektóre z nich doczekały się rejestracji w monoterapii padaczki. Od leków starszej generacji różnią się z reguły mniejszą toksycznością (w przypadku niektórych spośród nich również słabszym działaniem teratogennym) i łatwiejszym dawkowaniem (brak konieczności monitorowania stężenia leku we krwi).
Główne mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych.
1. Zahamowanie napływu jonów sodowych do wnętrza komórek przez napięciowozależne kanały sodowe:
karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy, lamotrygina, okskarbazepina.
2. Zahamowanie napływu jonów wapniowych do wnętrza komórek przez kanały wapniowe typu T: kwas walproinowy, etosuksymid, dimetadion. Kanały te posiadają szczególne znaczenie we wzgórzu, gdzie powstają wyładowania odpowiedzialne za powstawanie napadów padaczkowych typu absence.
3. Wpływ modulujący (pobudzający) na kompleks receptora GABA: benzodiazepiny, barbiturany. Receptor GABA posiada kanał chlorkowy, przez który jony Cl- napływają do wnętrza komórki. Zwiększenie napływu prowadzi do zmniejszenia prawdopodobieństwa powstania potencjału czynnościowego i wyładowań padaczkowych.
4. Inną możliwością jest zwiększenie poziomu GABA-neurotransmitera hamującego.
Rozkład GABA jest pośredniczony przez GABA transaminazę (GABA-T), którą hamują: vigabatryna, kwas walproinowy.
Inny enzym biorący udział w rozkładzie GABA – dehydrogenaza semialdehydu bursztynianowego również podlega hamowaniu przez kwas walproinowy.
Zahamowanie wychwytu zwrotnego GABA zwiększa jego stężenie w szczelinie synaptycznej i dostępność dla receptora. Transporter GABA (GAT-1) jest hamowany prze tiagabinę.
...
ludi.lg