08 - antygeny transplantacyjne.pdf - Prelekcje - ludi.lg

IMMUNOLOGIA – PRELEKCJA 8

Nixon.SUM@gmail.com

Antygeny zgodności tkankowej – antygeny transplantacyjne

Zaliczamy do nich:

 Antygeny głównego układu zgodności tkankowej (ang. Major Histocompatibility Complex, MHC) czyli

produkty genów MHC u człowieka nazywane są HLA (ang. Human Leukocyte Antigen) - są najważniejszymi

antygenami zgodności tkankowej.

 Układ KIR (ang. kiler immunoglobulin-like receptor – receptor immunoglobulinopodobny biorący udział w

reakcji cytotoksycznej)

 Antygeny grupowe AB0 krwinek czerwonych również działają jako silne antygeny transplantacyjne

 „Słabe” antygeny zgodności tkankowej (ang. minor Histopatocompatibility Complex – mHC) lub nie kodowane

przez MHC (np. kodowane na chromosomie Y)

Antygeny MHC/HLA

Występują na niemal wszystkich jądrzastych komórkach ustroju. U ludzi MHC znajduje się na krótszym

ramieniu chromosomu 6 (6p21.1-21.3) obejmuje sekwencję 3,8 mln par zasad, co daje 421 genów (252 geny kodowane,

139 pseudogenów) oraz loci mikrosatelitarne. Produkty tych genów to cząsteczki HLA dzielące się na klasy:

 I (HLA-A, B, C)

 II (HLA-DP, DQ, DR)

 III (C4A, C4B, Bf, C2, LTB, TNF, LTA)

Dziedziczenie HLA

Jeden zestaw (haplotyp) antygenów MHC kl. I oraz kl. II dziedziczy się w całości od każdego z rodziców zgodnie z

prawami Mendla. Allele HLA wykazują kodominujący (współdominujący) sposób ekspresji - wszystkie odziedziczone

geny MHC prezentowane są na powierzchni komórki. Dla każdego matczynego i ojcowskiego antygenu kl. I na

powierzchni komórki są antygeny kl. I. Dla każdego genu α i β kl. II na powierzchni znajdują się łańcuchy α i β, lecz

mogą się one łączyć w cztery różne cząsteczki.

Szansa znalezienia całkowicie zgodnego dawcy wśród:

 Rodzeństwa - w zależności od rodzeństwa posiadanego przez biorcę wynosi p=1-(1-0,35) n ) gdzie n to liczba

rodzeństwa.

 Rodziców - mają oni jeden wspólny haplotyp, więc prawdopodobieństwo zgodności w zakresie HLA-A, HLA-B

i DRB1 wynosi 2-4,5%, ale będzie mniejsze gdy rodzice są z odległych geograficznie populacji lub różnych

grup etnicznych.

 Dzieci

 Innych członków rodziny biorcy – tzw. szerokiej rodziny chorego, ale tylko w przypadku pokrewieństwa

małżeństw w rodzinie chorego (p=1-(1-0,0625) n ) lub posiadanie przez chorego przynajmniej jednego częstego

haplotypu HLA

Dziedziczenie HLA w populacji:

 Konserwatywne haplotypy – korzystne w generowaniu odpowiedzi odpornościowej przeciwko zespołom chorób

 Nierównowaga sprzężeń – dostosowywanie się układu odpornościowego do zmieniających się układów

środowiska – dodatnia, ujemna, bloki haplotypowe.

Antygeny Grupowe

Antygen grupowy

- antygen grupowy to cząstka występująca na powierzchni krwinek, która pozwala

zakwalifikować danego osobnika do grupy ludzi z takim samym antygenem

- występują na wszystkich komórkach, białkach dopełniacza, oligosacharydach połączonych

z lipidami i białkami, oraz jako rozpuszczalne w osoczu

- Niektóre antygeny występują na wszystkich komórkach (antygeny układu AB0, Lewis, P, MNS),

inne wykrywa się wyłącznie na komórkach krwi (Rh, Kell)

- Ekspresja genów dla antygenów grupowych krwi ma charakter kodominujący. Oznacza to, że

posiadanie określonego genu jest równoznaczne z pojawieniem się antygenu na powierzchni

komórki, bez względu na to czy jest się homo czy heterozygotą .

Układ grupowy

- zespół antygenów grupowych występujący w danej populacji

- antygeny erytrocytów zgrupowano w 25 układów (AB0, MNS, P, Rh, Lutheran, Kell, Lewis,

Duffy, Kidd, Diego, Ty, Xg, Scianna, itd...)

Układ AB0

- geny: chromosom 9

- ekspresja: pojawiają się już w 6 tygodnia życia płodowego, jednak pełna ekspresja

dopiero 6 miesiąca po urodzeniu

- występowanie: na każdej komórce z wyjątkiem neuronów

- budowa: wielocukier

Synteza antygenów układu AB0 pozostaje pod kontrolą 3 niezależnych loci zawierających jeden z alleli:

1) H lub h

2) A 1 , A 2 , B , 0

3) Se , se

Powstawanie antygenów A i B zależy od rodzaju komórki. Na erytrocytach antygeny powstają z łańcucha

prekurosorowego II, na pozostałych komórkach z łańcucha prekurosrowego I (różnią się wiązaniem przy 1 cukrze)

ERYTROCYTY

INNE KOMÓRKI

Łańcuch

prekursorowy

Typ II

Gal N-AcGlu Gal

Typ I

Gal N-AcGlu Gal

wiązanie 1-4 wiązanie 1-3

wiązanie 1-3

Antygen H(0)

Fuk

transferaza H dodaje Fukoze

Fuk

Następnie transferaza A przyłącza N-AcGal - powstaje antygen A,

lub transferaza B przyłącza Gal i powstaje antygen B

N-AcGal / Gal

Antygen A

lub

Antygen B

transferaza A / transferaza B

transferaza Se dodaje Fukoze

Geny H

- kodują transferazę H

- defekt = brak syntezy antygenów grupowych

Geny Se

- kodują fukozylotransferazy

- u osobników Se/Se lub Se/se (tzw. wydzielaczy) obecne są odpowiednie substancje grupowe (A,B,H) we

wszystkich płunach ustrojowych z wyjątkiem PMR

Geny B

- kodują transferazy B

- istnieją podtypy B x i B m jednak nie mają znaczenia diagnostycznego

Geny A

- kodują transferazy A

- A 2 występuje u 20% ludzi z grupą krwi A

- Transferaza A 2 ma kilkakrotnie mniejszą aktywność od A 1 , więc osobnicy A 2 posiadają

w rezultacie czterokrotnie mniej determinant antygenowych

- słabe odmiany antygenu A to: A 2 , A 3 , A x (u tych osobników mogą pojawić się przeciwciała Anty-A

które reagują z A 1 lecz nie wiążą A 2 )

Geny O

- Gen 0 różni się od A delecją pojedynczego nukleotydu

- powstałe białko nie posiada części katalitycznej

Fenotypową grupę krwi kodują odpowiednio:

1. Grupę A 1 posiadają osoby o genotypie: A 1 0, A 1 A 1 , A 1 A 2

2. Grupę A 2 posiadają osoby o genotypie: A 2 A 2 lub A 2 0

3. Grupę B posiadają osoby o genotypie: BB lub B0

4. Grupę A 1 B posiadają osoby o genotypie: A 1 B

5. Grupę A 2 B posiadają osoby o genotypie: A 2 B

6. Grupę 0 posiadają osoby o genotypie: 00

Układ Rh

Geny : chromosom 1, występują na dwóch loci:

1) RH D – koduje antygen D (najsilniej immunogenny) oraz G

2) RH CE – koduje antygeny C, c, E i e

Ekspresja : antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego

występowanie : wyłącznie w błonie komórkowej erytrocytu, są związane z glikoprogeiną RhAG

budowa : polipeptydy, nie przyłączają cukrów, wiążą się z resztami kw. palmitynowego

funkcja :

- sugeruje się, że przez silne wiązanie z białkami cytoszkieletu zapewniają

stabilność błonie komórkowej erytrocytu

- brak antygenów - Rh null - wiąże się z defektami błony i częstą hemolizą

- prawdopodobnie uczestniczą również w transporcie przezbłonowym

Syntezę swoistych przeciwciał najsilniej pobudza antygen D. Około 20% osób nie ma antygenu D, zatem ich erytrocyty

nie reagują z surowicą anty-D. Określa się ich mianem Rh-ujemnych (nie mylić z Rh null )

Układ Kell

Geny: locus KEL - koduje antygeny Kp, k, K, Js

Ekspresja : 7 tydzień życia płodowego

Występowanie : wyłącznie erytrocyty

Budowa : glikoproteiny

Antygen Immunogenność

70%

4,1%

3,0

0,5

0,1

0,06

10%

3,4%

1,1

0,2

0,08

0,06

Porównanie układu ABO i Rh

AB0

Geny

Ramię długie chromosomu 9

RHD i RHCE na krótkim ramieniu

chromosomu 1 (1/p34-36)

Allele

H/h, A, B, 0, allele sekrecji Se/se

RhD, RhC/c, RhE/e

Liczba Ag

Produkty genów

Enzymy – glikozylotransferazy (fukozy, N-

acetylogalaktozaminy, galaktozy)

Dwa polipeptydy

Budowa Ag

Na komórkach – glikoproteiny, glikolipidy,

w osoczu glikosfingolipidy, w wydzielinach

glikoproteiny

Polipeptydy wiążące się z białkami

szkieletu erytrocyta

Występowanie Ag

Nierozpuszczalne na erytrocytach i innych

komórkach oraz rozpuszczalne u tzw.

wydzielaczy w płynach ustrojowych (poza

OUN i PMR)

Wyłącznie na erytrocytach

Alloprzeciwciała

Naturalne regularne kompletne nie

przechodzące przez łożysko

Odpornościowe przechodzące przez

łożysko

Klasa

Glównie IgM

IgG1 (słabo wiążą dopełniacz)

Przeciwciała

AUTO-przeciwciała

- reagują z antygenami obecnymi na własnych komórkach oraz na komórkach obcych

- są przyczyną poważnych chorób

ALLO-przeciwciała

- rozpoznają obce antygeny

- W związku z metodą ich wykrywania często nazywa się je allohemaglutyninami

Odpornościowe

- zazwyczaj klasa IgM

- Powstają w następstwie

- występują w układach

kontaktu z krwinkami

AB0, MNS, Lewis, P

obcej grupy (przetoczenie,

- występują „bez uprzedniej

ciąża)

immunizacji”

- przechodzą przez łożysko

- nie przechodzą przez łożysko

- synteza zaraz po urodzeniu, jednak

miano wykrywalne dopiero

w 3-6 miesiącu życia

- największe stężenie: 5-10 rok życia

Obecnie wydaje się, że przeciwciała „naturalne” powstają dzięki stymulacji powszechnie występującymi w przyrodzie

substancjami podobnymi do antygenów AB0. Na rolę bakterii wskazują przypadki braku przeciwciał anty-A i anty-B u

osób utrzymywanych w sterylnym otoczeniu (germ-free). Całkowity brak przeciwciał przeciwko substancjom grupowym

spotyka się u osób zdrowych bardzo rzadko (poniżej 0,01%).

- Zazwyczaj klasa IgG

Naturalne

Przeciwciała układu ABO

Grupa krwi występowanie

w polsce

antygen Przeciwciała

w surowicy

Klasa przeciwciał

38 %

anty-B

Zwykle IgM

36 %

anty-A, anty-B

Zwykle IgG

18 %

anty-A

Zwykle IgM

8 %

Zwykle IgM

1) Grupa krwi A posiada kilka odmian, z czego uwagę zwraca A 2 – przez słabe właściwości antygenowe często

zdarza się, że osobnicy z grupą A 2 posiadają dodatkowo przeciwciała anty A 1

2) Osobnicy z grupą krwi 0 posiadają przeciwciała reagujące z krwinkami grupy A i B.

3) Aglutyniny anty-H stwierdza się u wszystkich ludzi, którzy nie mają łańcucha H na powierzchni erytrocytów :

- osoby z grupą A 1 i/lub B, gdyż jest on zasłonięty NAcGal lub Gal

- osoby z grupą O h ( bombay ) nie posiadają aktywnej fukozylotransferazy na skutek mutacji genu H,

stąd brak łańcucha H

Grupa Krwi Bombay

Dwa geny H odpowiada za syntezę fukozylotransferazy, która z kolei odpowiada za przyłączenie fukozy do cząsteczki

substancji grupowej, tak aby powstał antygen H. Bez jednego z tych dwóch genów antygen H nie może powstać

(pozostaje tylko "niepełna" substancja grupowa – antygen h), tym samym substancje grupowe A i B nie powstają

pomimo obecności enzymów, które mogłyby je stworzyć w obecności odpowiedniego substratu. W rezultacie krew ma

grupę 0. W związku z tym powstają przeciwciała (regularne) dla obcych cząsteczek, z tym że tutaj obca jest także

"zwykła" substancja grupowa grupy 0 (antygen H), stąd też dodatkowo występują przeciwciała anty-H.

Dawcą dla grupy Bombay może być wyłącznie Bombay

Przeciwciała anty-Rh

Przeciwciała anty-Rh występują w przypadku:

1) Uczulenia w ciąży

2) Po przetoczeniu krwi niezgodnej w układzie Rh

Na początku są to przeciwciała klasy IgM, później (2-3tyg) następuje przełączenie na klasę IgG

Konflikt serologiczny (choroba hemolityczna noworodków - ChHN)

Konflikt serologiczny może obejmować:

1) Antygeny układu Rh

- uczulenie antygenem D kobiety, która jest Rh-ujemna następuje w czasie poprzedniej ciąży

(bardzo często podczas porodu zabiegowego)

- po 6 tygodniach do 3 miesięcy po porodzie pojawiają sie przeciwciała anty-D

- podczas kolejnej ciąży, powstałe przeciwciała anty-D klasy IgG przechodzą przez łożysko

i powodują aglutynacje krwinek dziecka

- bardzo ciekawy jest fakt, że równoczesny konflikt w układzie ABO łagodzi objawy choroby hemolitycznej

(wynika to prawdopodobnie z faktu, że wnikające do krążenia matki krwinki dziecka, które są niezgodne w

układzie ABO są natychmiast hemolizowane)

- profilaktyka : zaobserwowano, że wytwarzanie przeciwciał nie następuje, jeśli do 72 godzin poda się matce surowicę

anty-D (blok determinant na erytrocytach + hamowanie odpowiedzi humoralnej przez przekazanie sygnału

supresyjnego limfocytom B poprzez FcγRIIB)

08 - antygeny transplantacyjne.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: