Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA)
· grupą najbardziej skutecznych leków stosowanych w leczeniu dyslipidemii
· pod względem mechanizmu działania są kompetycyjnymi inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego wczesny etap biosyntezy cholesterolu
· Duże dawki silniejszych statyn (np. atorwastatyna i simwastatyna) mogą także ograniczać stężenie triglicerydów,
· statyny odgrywają istotną rolę w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy
· pierwszy lek z grupy statyn – mewastatyna (1976 r.), kolejny lek, stosowany do dziś, lowastatyna (1987 r.)
Mechanizm działania statyn:
· statyny à hamowanie produkcji cholesterolu à nasilenie ekspresji genu dla syntezy receptorów LDL à wzmożone usuwanie cząsteczek LDL z krążącej krwi à obniżenie stężenia LDL-C (o około 20-55%, w zależności od dawki)
· dodatkowy mechanizm --> hamowanie syntezy prekursorów (VLDL, LDL), oraz zmniejszenie wątrobowej produkcji VLDL
· wpływ statyn na powstawanie VLDL oraz zwiększenie liczby receptorów LDL, poprzez które są usuwane zarówno cząsteczki LDL, jak i remnanty VLDL powoduje przede wszystkim obniżenie poziomu cholesterolu, ale może również prowadzić do spadku poziomu triglicerydów w surowicy
Efekty działania statyn w profilaktyce miażdżycy : obniżenie cholesterolu całkowitego i we frakcji LDL, umiarkowane obniżenie triglicerydów i wzrost cholesterolu HDL.
Efekty kliniczne działania statyn są większe niż należałoby się spodziewać w wyniku redukcji cholesterolu LDL – działanie plejotropowe statyn:
· wpływ na biologiczną, oksydatywną modyfikację LDL (simwastatyna skutecznie obniża oksydację LDL przez pobudzone monocyty-makrofagi, atorwastatyna poprzez swoje metabolity bezpośrednio wpływa na wychwyt wolnych rodników tlenowych)
· hamowanie procesu proliferacji komórek mięśni gładkich
· zmniejszenie podziału komórek nowotworowych i nasilenie ich apoptozy (lipofilne statyny)
· hamowanie rozwoju procesu osteoporozy u kobiet – ograniczenie gromadzenia się utlenionych lipidów wokół kości i zahamowanie procesu proliferacji osteoklastów
· hamowanie procesów zapalnych w organizmie (prawastatyną jest bardzo skuteczna w obniżaniu poziomu fibrynogenu i białka CRP, tj. białek tzw. ostrej fazy produkowanych w wątrobie pod wpływem stymulacji IL-6)
· wpływ na stabilizację blaszki miażdżycowej i przeciwdziałanie tworzeniu się zakrzepu na uszkodzonym śródbłonku naczyń (wpływ obniżający syntezę czynnika chemotaktycznego monocytów (MCP-1))
· wpływ na aktywność trombolityczną i przeciwzakrzepową (trombolityczne działanie atorwastatyny, które było związane z uwalnianiem śródbłonkowej prostacykliny, przeciwzakrzepowe działanie simwastatyny, będące następstwem zahamowania trombinogenezy przez wytłumienie wydzielania czynnika tkankowego ze śródbłonka)
· wzrost stężenia NO2 i NO3 w osoczu – korzystny wpływ statyn na funkcję śródbłonka i zdolność rozkurczową
Przeciwwskazania…nadwrażliwość na lek, choroby mięśni szkieletowych (miopatie), czynna choroba miąższu wątroby lub podwyższona aktywność transaminaz w surowicy ciąża i okres karmienia, statyny nie powinny być stosowane u dzieci oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji
Działania niepożądane statyny są zazwyczaj dobrze tolerowane, ale…
działania niepożądane są na ogół łagodne i przemijające
częściej występują po podaniu dawek maksymalnych
objawy niepożądane, które mogą występować podczas leczenia statynami to:
miopatia i rabdomioliza (w zal. od stężenia statyn w osoczu),
wzrost aktywności enzymów wątrobowych,zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha, biegunki, zaparcia, wymioty),
objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (bezsenność, bóle głowy),
nne sporadycznie obserwowane: trombocytopenia, dermatomiositis, żółtaczka cholestatyczna, toczeń, potęgowanie działania antykoagulantów
najpoważniejsze powikłanie – miopatia. Bóle mięśniowe bądź osłabienie mięśni i/lub wzrost stężenia CPK. 0,1-0,2% pacjentów leczonych statynami (najczęściej przy skojarzeniu lowastatyny z gemfibrozylem)
Mechanizm wystąpienia polekowej miopatii i rabdomiolizy nie został dotychczas wyjaśniony. Wiadomo, że statyny hamują konwersję HMG-CoA do kwasu mewalonowego. Z kolei niektóre produkty metaboliczne kwasu mewalonowego (np. ubichinon) odgrywają rolę w syntezie błon komórkowych. Jest możliwe, iż obniżenie stężenia tych produktów wpływa na funkcje włókien mięśniowych.
Bezpieczeństwo stosowania
leczenie statynami rozpoczynamy od minimalnych dawek, stopniowo je zwiększając aż do uzyskania porządanego efektu terapeutycznego
podczas terapii niezbędne jest prowadzenie badań kontrolnych:
transaminazy – przed rozpoczęciem oraz podczas terapii wskazane są kontrolne badania co 6-8 tygodni. Po ustabilizowaniu dawki leku transaminazy badamy co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co 6 miesięcy.
Trzykrotny wzrost aktywności transaminaz powyżej górnej granicy normy jest wskazaniem do przerwania terapii. fosfokinaza kreatyny (CPK) – u osób skarżących się na bóle mięśniowe i osłabienie mięśni oraz w przypadkach stosowania terapii skojarzonej. Dziesięciokrotny wzrost CPK powyżej górnej granicy normy jest wskazaniem do przerwania terapii bądź zmniejszenia dawki leku.
wskaźnik protrombinowy – u osób przyjmujących antykoagulanty. Dotyczy to terapii simwastatyną i lowastatyną.
statyny podajemy w dawce jednorazowej, najczęściej wieczorem, z wyjątkiem atorwastatyny i ceriwastatyny, które można podawać o różnych porach dnia
Statyny można kojarzyć z żywicami, co pozwala pogłębić efekt hipocholesterolemiczny. W hiperlipidemii mieszanej, zwłaszcza u osób z wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca można kojarzyć statyny z fibratami bądź kwasem nikotynowym. Należy jednak pamiętać o możliwości nasilenia objawów niepożądanych, zwłaszcza miopatii.
Najczęściej stosowane statyny
Atorwastatyna (Sortis)
Fluwastatyna (Lescol)
Lowastatyna (Mevacor, Lovastin, Anlostin, Lovastatinum, Lovasterol, Liprox)
Prawastatyna (Lipostat, Pravachol)
Simwastatyna (Zocor, Vasilip, Simredin, Simgal, Cardin)
Fibraty (pochodne kwasu fibrynowego)
najstarsza grupa leków hipolipemicznych
hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz przyspieszają ich katabolizm poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej i obniżenie apolipoproteiny CIII (inaktywatora lipazy lipoproteinowej)
zwiększają usuwanie cząsteczek LDL oraz zmieniają ich strukturę poprzez zwiększenie ich rozmiarów oraz zmniejszenie gęstości
zwiększają produkcję HDL, a przez to transport zwrotny cholesterolu
Efekty działania fibratów Wpływ na profil lipidów i lipoprotein
• obniżenie triglicerydów,
• obniżenie cholesterolu całkowitego, wzrost cholesterolu HDL,
• obniżenie puli małych gęstych LDL,
• zmiany w apolipoproteinach , normalizacja lipemii popokarmowej.
• wpływ na układ krzepnięcia i fibrynolizy – ↓ fibrynogenu, ↓PAI-1, ↓ lepkości krwi
• poprawa tolerancji glukozy, obniżenie stężenia kwasu moczowego
• działanie kardiologiczne :↓ incydentów wieńcowych, zwolnienie progresji miażdżycy
Wskazania do podawania fibratów
hipertriglicerydemia
hiperlipidemia mieszana (z wyraźnym wzrostem triglicerydów)
zespół chylomikronemii
dyslipidemia (↑ TG, ↓ HDLchol, obecność małych, gęstych LDL)
hipercholesterolemia (fenofibrat mikronizowany: inne fibraty - jako leki drugiego rzutu)
Działania niepożądane
występują u 5-15% leczonych – zwykle nie wymagają zaprzestania kuracji
dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: zaparcia, biegunki, wzdęcia, suchość w ustach, brak łaknienia, bóle brzucha
zapalenie i bóle mięśni
alergiczne odczyny skórne
wyjątkowo rzadko może dojść do rabdomiolizy z mioglobinurią i ostrą niewydolnością nerek, wzrost wskaźnika litogenności żółci
inne: wypadanie włosów, bóle głowy, zaburzenia potencji, uczucie zmęczenia
Podczas terapii fibratami wskazana jest okresowa kontrola wybranych wskaźników biochemicznych:
transaminazy – przed podjęciem terapii, a następnie co 6 miesięcy; 3-krotny wzrost wartości powyżej górnej granicy normy jest wskazaniem do przerwania terapii
fosfokinaza kreatyny (CPK) – w razie wystąpienia bólów mięśni, ponadto zawsze w przypadku terapii skojarzonej ze statynami; 10-krotny wzrost jest wskazaniem do przerwania terapii
kreatynina i mocznik – zwłaszcza w niewydolności nerek
wskaźnik protrombinowy – u osób przyjmujących antykoagulanty
fibraty powinny być dobierane indywidualnie dla każdego pacjenta
brak zamierzonych efektów leczenia bądź wystąpienie objawów niepożądanych (np. bóle mięśniowe, wypadanie włosów) wymaga zastosowania innego fibratu bądź innego leku hipolipemicznego
w przypadku uzyskania celu leczenia można podawać mniejsze dawki podtrzymujące
ważne jest ciągłe prowadzenie leczenia dietetycznego
fibraty można kojarzyć z innymi lekami hipolipemicznymi – lepszy efekt terapeutyczny przy skojarzeniu nawet mniejszych dawek; najczęściej kojarzymy fibraty z żywicami, w uzasadnionych przypadkach hiperlipidemii mieszanej można kojarzyć fibraty ze statynami
Najczęściej stosowane fibraty
Bezafibrat (Bezamidin, Bezalip)
Gemfibrozyl (Lipozil, Gevilon, Elmogan, Gemfibral)
Cyprofibrat (Lipanor)
Fenofibrat (Grofibrat, Fenoratio 100, Lipanthyl, Lipanthyl 200 Micronised)
Etofibrat (Lipo-Merz, Lipo-Merz Retard)
karsic