26. Podaj mechanizmy genetyczne odgrywające rolę w powstawaniu nowotworów.
Geny związane z kancerogenezą najlepiej rozpatrywać w kontekście sześciu podstawowych zmian w fizjologii komórki, które łącznie decydują o złośliwym fenotypie:
1. Samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu
2. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost
3. Uniknięcie apoptozy
4. Nieograniczona możliwość replikacji (np. uniknięcie starzenia się komórki)
5. Podtrzymanie angiogenezy
6. Zdolność do inwazji i przerzutowania.
Ad.1
Onkogeny- charakteryzują się zdolnością promowania wzrostu komórki nowotworowej przy braku prawidłowych sygnałów promujących wzrost. Ich produkty –onkoproteiny- pozbawione są elementów regulujących i ich wytwarzanie w transformowanej komórce nie zależy od czynników wzrostu lub innych sygnałów zewnętrznych.
Aby nastąpiła proliferacja prawidłowe komórki są stymulowane przez czynniki wzrostu produkowane przez jeden typ komórki. Komórki nowotworowe są samowystarczalne-mają możliwość produkowania czynników wzrostu na które sne odpowiadają.
Mutacje i patologiczna nadekspresja prawidłowych postaci receptorów czynników wzrostu- komórki nadmiernie reagują na prawidłowe poziomy czynnika wzrostu które normalnie nie pociągają za sobą proliferacji.
Ad.2
Przyczyną jest likwidacja ochronnego działania białek- produktów genów supresorowych nowotworu RB i TP53- najczęściej przez białka kodowane przez onkogenne wirusy HPV, HBV, EBV.
Ad.3
Wzmocnienie aktywności inhibitorów apoptozy = inaktywacja kaspaz.
Nadekspresja genów z rodziny BCL2 chroniąca przed apoptozą.
Ad.4
Starzenie się komórek może być częściowo ominięte przez uszkodzenie ich genów RB i TP53. Jednak te komórki także ostatecznie dotyka kryzys cechujący się ich masywną śmiercią. W komórkach nowotworowych proces starzenia się powstrzymany jest przez aktywację telomerazy.
Ad.5
Guzy nie mogą rozrastać się ponad 1-2 mm średnicy lub grubości jeżeli nie mają unaczynienia.
Wzrost guza kontrolowany jest przez zachowanie równowagi między czynnikami angiogennymi i czynnikami hamującymi angiogenezę.
Angiogenne- tworzone przez kom.nowotworowe oraz kom.zapalne naciekające nowotwór.
Najważniejsze to: naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu(VEGF) i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów.
Antyangiogenne- komórki neo je wytwarzają bądź indukują ich wytwarzanie. Są to: trombospondyna-1, angiostatyna, endostatyna, waskulostatyna.
Ad.6.
v Naciekanie macierzy pozakomórkowej
§ Oddzielenie się komórek guza
§ Przyłączenie ich do składników macierzy
§ Degradacja macierzy pozakomórkowej
§ Migracja kom. nowotworowych
v Naczyniowy rozsiew wraz z zagnieżdżeniem się komórek nowotworowych
§ W strumieniu krwi krążą pojedynczo
§ Tworzą zatory- w skutek agregacji z krążącymi leukocytami i płytkami
Organotropizm przerzutów jest związany z ekspresją cząsteczek adhezyjnych przez komórki guza, których ligandy wybiórczo ulegają ekspresji w śródbłonku narządów docelowych.
lubernat