Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy.pdf

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów

w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

– możliwości terapeutyczne

The role of matrix metalloproteinases in the development of vascular complications

of diabetes mellitus – clinical implications

Anita Rogowicz, Dorota Zozulińska, Bogna Wierusz-Wysocka

Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań

Streszczenie: Powikłania naczyniowe stanowią główną przyczynę zwiększonej i przedwczesnej umieralności

u chorych na cukrzycę. Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji tych powikłań odgrywają

metaloproteinazy (MMP). Biorą one udział przede wszystkim w degradacji macierzy pozakomórkowej.

Interesujące dane z literatury wykazują, że skuteczne leczenie (zarówno niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne)

wpływa korzystnie na zaburzony w przebiegu cukrzycy układ metaloproteinaz i ich inhibitorów. Poszukuje się

wybiórczych inhibitorów metaloproteinaz w nadziei na ograniczenie progresji patologicznej przebudowy ściany

naczyń w przebiegu cukrzycy, zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.

Słowa kluczowe: angiopatia cukrzycowa, leczenie cukrzycy, metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej

Abstract: Cardiovascular complications are the leading cause of increasing and premature mortality in diabetic

patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) play an important role in the development and progression

of vascular lesions. Matrix metalloproteinases are members of endopeptidases and are capable of degrading

many extracellular matrix components. Results of recent studies indicated that non-pharmacological and

pharmacological treatment of diabetes influenced disturbed system of metalloproteinases and their inhibitors.

Clinical trials are being performed in hope that the selective MMP inhibitors reduce the progression

of pathological vascular remodeling in diabetes. Further basic and clinical research is required to confirm hypothesis.

Key words: diabetic angiopathy, matrix metalloproteinases, treatment of diabetes

WPROWADZENIE

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej stanowią ważny

i stale narastający problem społeczny. Mimo postępu w zakresie

rozpoznawania i leczenia cukrzycy główną przyczyną zwiększo-

nej umieralności w tej grupie pozostają choroby układu sercowo-

naczyniowego [1,2]. W ciągu ostatnich lat obserwuje się znacz-

ny postęp w zakresie poznania mechanizmów prowadzących do

rozwoju angiopatii cukrzycowej. Stwierdzono między innymi,

że istotną rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej i przebu-

dowie ściany naczyniowej odgrywają mataloproteinazy macie-

rzy pozakomórkowej (MMP) [3]. Patologia naczyń w przebiegu

cukrzycy związana jest między innymi z hipertrofią komórek

mięśni gładkich, ekspansją macierzy pozakomórkowej ( extra-

cellular matrix – ECM), proliferacją śródbłonka i pogrubieniem

błony środkowej [4]. Wydaje się, że opisane zmiany są ściśle

związane z zaburzeniami w układzie metaloproteinaz.

Metaloproteinazy stanowią grupę enzymów proteolitycz-

nych z rodziny endopeptydaz zawierających w swojej cząstecz-

ce cynk. Głównym zadaniem układu MMP jest przebudowa

strukturalna macierzy pozakomórkowej. Metaloproteina-

zy wydzielane są w większości jako nieaktywne proenzymy;

do ich uaktywnienia konieczne są dalsze przemiany bioche-

miczne. Aktywacja MMP kontrolowana jest przez układ spe-

cyficznych inhibitorów tkankowych (TIMP).

Metaloproteinazy wykazują ekspresję we wszystkich tkan-

kach ustroju, ich synteza odbywa się jednak przede wszystkim

w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich ściany

naczyniowej [5].

Fizjologicznie ekspresja MMP w tkankach utrzymywana

jest na stałym, niewielkim poziomie. Układ MMP podlega

Adres do korespondencji:

lek. Anita Rogowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Me-

dyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań, tel.: 608-597-

343, tel./fax: 061-847-45-79, e-mail: anirog2002@hotmail.com

Praca wpłynęła: 19.02.2007. Przyjęta do druku: 26.03.2007.

Nie zgłoszono sprzeczności interesów.

Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): 103-108

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

103

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

kontroli neuroimmunohormonalnej. Aktywacja i hamowa-

nie układu MMP ma charakter złożony i polega na regulacji

kaskadowej. Ekspresję MMP zwiększają między innymi cyto-

kiny prozapalne (interleukina-1 [IL-1], interleukina-6 [IL-6],

czynnik martwicy nowotworów alfa [TNF- α ]), a także hor-

mony i czynniki wzrostu (transformujący czynnik wzrostu

[TGF β ], czynnik wzrostowy naskórka [EGF], płytkopochod-

ny czynnik wzrostu [PDGF] czy zasadowy czynnik wzrostu

fibroblastów [bFGF]). Hamowana jest natomiast przez kor-

tykosteroidy, kwas retinowy, heparynę oraz interleukinę-4

(IL-4) [6]. Do bezpośredniej aktywacji MMP dochodzi pod

wpływem proteaz (plazminy, trypsyny, chymazy, elastazy)

oraz niektórych metaloproteinaz (MMP-1, MMP-2, MMP-8.

MMP-9). Za miejscową aktywację tego układu enzymatyczne-

go odpowiada przede wszystkim typ błonowy metaloproteinaz

(MT-MMP) [7].

W latach 90. XX wieku specyficzność substratowa metalo-

proteinaz stała się podstawą ich podziału na cztery klasy. Ak-

tualnie zalecana jest klasyfikacja numeryczna (tab.) [5].

(MMP/TIMP) w patofizjologii chorób układu sercowo-naczy-

niowego. Patologiczną przebudowę macierzy pozakomórkowej

obserwuje się bowiem między innymi w przebiegu kardiomio-

patii rozstrzeniowej, zawału serca i niewydolności serca [5,8].

Metaloproteinazy uczestniczą także w tworzeniu i destabi-

lizacji blaszki miażdżycowej. Kluczową rolę odgrywa tu akty-

wacja MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9 w obrębie

zmienionego miażdżycowo naczynia [9,10]. Wykazano, że poli-

morfizm genu MMP-9 wpływa na przebieg i wystąpienie ostre-

go epizodu choroby wieńcowej.

Sugeruje się, że duże stężenie MMP-9 w surowicy przy

jednoczesnym zmniejszonym stężeniu HDL cholesterolu jest

istotnym czynnikiem ryzyka zawału serca [11].

W porównaniu z populacją ogólną miażdżyca u chorych

na cukrzycę ujawnia się wcześniej, a toczący się proces ma

charakter bardziej rozsiany. Chorzy na cukrzycę nadal częś-

ciej umierają z powodu zawału serca, są bardziej narażeni na

wystąpienie kolejnego incydentu wieńcowego i częściej stwier-

dza się u nich niewydolność serca. Sugeruje się, że przyczyną

tych niekorzystnych prognoz jest między innymi zaburzona

równowaga w układzie (MMP/TIMP) [12]. Signorelli i wsp.

obserwowali znacznie zwiększone stężenie MMP-2 i MMP-9

w surowicy chorych na cukrzycę typu 2 i miażdżycę tętnic

obwodowych [13]. Ryzyko udaru mózgu u pacjentów z zabu-

rzeniami gospodarki węglowodanowej jest 4–6 razy większe

niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę. Patologicz-

na przebudowa naczyń mózgowych u chorych na cukrzycę

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów

w powikłaniach naczyniowych cukrzycy

Makroangiopatia cukrzycowa

Ostatnio w piśmiennictwie pojawia się coraz więcej donie-

sień wskazujących na rolę metaloproteinaz i ich inhibitorów

Tabela. Klasyfikacja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej

Klasyfikacja tradycyjna

Klasyfikacja

numeryczna

Substraty dla kolagenaz

kolagenazy

kolagenaza śródmiąższowa

kolagenaza neutrofilowa

kolagenaza 3

MMP-1

MMP-8

MMP-13

kolagen typu I, II, III, VII, VIII, X, żelatyna, IL-1 β , L-selektyna,

proteoglikany, MMP-2 i MMP-9, fibronektyna

żelatynazy

żelatynaza A

(żelatynaza neutrofilowa)

żelatynaza B

MMP-2

żelatyna, kolagen typu I, IV, V, VII, X, elastyna, fibronektyna,

proteoglikany, IL-1 β , MMP-1, MMP-9, MMP-13, plazminogen

MMP-9

proteinazy podścieliska (stromolizyny)

stromolizyna-1

stromolizyna-2

stromolizyna-3

matrylizyna

metaloelastaza

MMP-3

MMP-10

MMP-11

MMP-7

MMP-12

proteoglikany, fibronektyna, laminina, elastyna, żelatyna, witronektyna,

plazminogen, fibrynogen, fibryna, kolagen typu III, IV, V, antytrombina III,

MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-13

metaloproteinazy typu błonowego (MT-MMP)

MT-MMP-1

MT-MMP-2

MT-MMP-3

MT-MMP-4

MMP-14

MMP-15

MMP-16

MMP-17

kolagen typu I, II, III, żelatyna, elastyna, fibronektyna, laminina,

witronektyna, proteoglikany, MMP-2, MMP-13

MMP – metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, MT – typ błonowy

104

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

zostaje zapoczątkowana między innymi przez endotelinę-1

(ET-1), która wywiera istotny wpływ na układ metaloprotei-

naz – zwiększa aktywność MMP-2 i zmniejsza stężenie MMP-

1. Sprzyja to przerostowi błony środkowej, kumulacji złogów

kolagenu i ograniczeniu światła naczynia [14]. U chorych na

cukrzycę częściej niż u osób bez zaburzeń gospodarki wę-

glowodanowej obserwuje się również upośledzenie tworzenia

krążenia obocznego w niedokrwionym obszarze serca oraz

niekorzystną rokowniczo przebudowę, osłabiającą wydolność

mięśnia sercowego. Przeprowadzone w ostatnich latach bada-

nia wykazały, że przyczyną tych zjawisk może być zwiększenie

aktywności TIMP-1 i TIMP-2 oraz glikacja białek macierzy

pozakomórkowej w warunkach hiperglikemii, zmiana budo-

wy cząsteczek białek utrudnia bowiem degradację ECM przez

układ enzymów proteolitycznych [15].

patii cukrzycowej, jeszcze bez cech strukturalnego uszkodzenia

nerek. Uwalniane przez granulocyty obojętnochłonne enzymy

proteolityczne trawią białka błony podstawnej kłębuszka oraz

glikozaminoglikany. W następstwie zmniejszenia w tych wa-

runkach zawartości w błonie podstawnej siarczanu heparanu

zmienia się jej ładunek elektryczny, prowadząc do zwiększonej

przepuszczalności cząsteczek elektroujemnych, m.in. albumin.

Prowadzone w ostatnich latach badania dowodzą, że większe

stężenia MMP-9 w surowicy chorych na cukrzycę wyprzedzają

o kilka lat wystąpienie mikroalbuminurii, co może mieć zna-

czenie rokownicze [19,20]. Zaburzona równowaga w syntezie

i degradacji ECM na dalszym etapie cukrzycowego uszkodzenia

nerek prowadzi do nadmiernego wytwarzania materiału błony

podstawnej, m.in. kolagenu typu IV i fibronektyny. W prze-

biegu długotrwałej cukrzycy zmniejsza się bowiem aktywność

żelatynaz: MMP-2 i MMP-9, a przewagę zyskuje TIMP-1

[21]. W przypadku ponadfizjologicznych stężeń glukozy we

krwi zwiększa się stężenie angiotensyny II, TNF-b i czynnika

wzrostowego tkanki łącznej (CTGF) oraz ekspresja inhibitora

aktywatora plazminogenu (PAI-1). Czynniki te zmniejszają

w mezangium syntezę MMP, zwiększają natomiast aktyw-

ność ich inhibitorów [22,23]. Glikacja białek macierzy poza-

komórkowej sprawia, że stają się oporne na degradację przez

enzymy proteolityczne. W następstwie odkładania się ECM

w kapilarach kłębuszków nerkowych zmniejsza się ogólna po-

wierzchnia uczestnicząc w filtracji. Klinicznie zmniejszenie

klirensu kreatyniny koreluje ze zmianami w mezangium, aż

do włóknienia włącznie.

W piśmiennictwie niewiele jest danych dotyczących udziału

enzymów proteolitycznych macierzy pozakomórkowej w etiopa-

togenezie neuropatii cukrzycowej. Można się jednak spodziewać,

że zaburzenia metaboliczne obserwowane w przebiegu cukrzy-

cy przyczyniają się do uszkodzenia obwodowego i ośrodkowego

układu nerwowego, przewlekła hiperglikemia indukuje bowiem

szereg procesów patologicznych prowadzących do upośledzenia

funkcji komórek nerwowych. Zaburzona równowaga w ukła-

dzie metaloproteinaz i ich inhibitorów w przebiegu cukrzycy

wpływa niewątpliwie na przewodnictwo nerwowe – wykazano,

że metaloproteinazy biorą udział w procesie demielinizacji i re-

generacji aksonów komórek nerwowych [24].

Mikroangiopatia cukrzycowa

Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji retinopatii,

nefropatii i neuropatii cukrzycowej odgrywają zaburzenia równo-

wagi pomiędzy układem metaloproteinaz i ich inhibitorów.

Zwiększoną ekspresję metaloproteinaz: MMP-2, MMP-9

i MMP-14 wykazywano już w bardzo wczesnym stadium retino-

patii [16]. Stwierdzono, że w przypadku ponadfizjologicznych

stężeń glukozy we krwi zwiększa się produkcja MMP-9 w ko-

mórkach siatkówki. Prowadzi to do nasilonej degradacji białek

błony podstawnej, zwiększając jej przepuszczalność. Apoptoza

pericytów oraz zmiany w błonie podstawnej są przyczyną mikro-

tętniakowatych rozszerzeń włośniczek, w których kumulują się

elementy morfotyczne krwi. Ujawniające się w tych warunkach

zaburzenia przepływu odpowiadają za powstawanie obszarów

niedokrwienia w siatkówce. Uszkodzenie fizjologicznej bariery

krew–siatkówka prowadzi z kolei do wysięków twardych. Hi-

poksja siatkówki pogłębia związane z hiperglikemią zaburzenia

w układzie MMP/TIMP, przyczyniając się do nadmiernego

wytwarzania materiału błony podstawnej i proliferacji patolo-

gicznych włośniczek. W warunkach niedotlenienia siatkówki

zwiększa się produkcja czynników wzrostu, m.in. naczyniowo-

śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), jednego z głównych

mediatorów nowotworzenia naczyń. Nasila to dodatkowo eks-

presję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. Zauważono,

że w retinopatii proliferacyjnej zwiększa się aktywność MMP-2

i MMP-9 w surowicy. Duże stężenie tych żelatynaz w surowicy

u chorych na cukrzycę może być (po wykluczeniu innych przy-

czyn) markerem aktywnego procesu proliferacji naczyń w siat-

kówce [17,18].

Zmiany strukturalne w przebiegu cukrzycowej choroby

nerek charakteryzują się początkowo przerostem kłębuszków

i powiększeniem wymiarów tego narządu. Wraz z czasem

trwania zaburzeń gospodarki węglowodanowej obserwuje się

charakterystyczne progresywne pogrubienie błony podstaw-

nej, a w dalszej kolejności rozplem mezangium. Skrajna cho-

roba nerek w przebiegu cukrzycy prowadzi do zwłóknienia

i zeszkliwienia kłębuszków. Wzmożoną aktywność układu

metaloproteinaz obserwuje się już we wczesnej fazie nefro-

Czynniki wpływające na układ MMP/TIMP

w przebiegu cukrzycy

Rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy stanowi wypad-

kową działania wielu czynników metabolicznych, hormonal-

nych, środowiskowych i genetycznych [1,2]. W warunkach

przewlekłej hiperglikemii dochodzi do aktywacji procesu nie-

enzymatycznej glikacji białek, szlaku poliowego oraz stresu ok-

sydacyjnego. Aterogenny profil lipidowy w cukrzycy charakte-

ryzuje się dużym stężeniem triacylogliceroli, małym stężeniem

cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością małych gęstych czą-

steczek LDL i HDL. Pod wpływem reaktywnych postaci tlenu

w warunkach zwiększonego stężenia glukozy we krwi ulegają

one modyfikacji. Powstające w tym procesie glikowane i oksy-

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

105

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

dowane postaci cząsteczek LDL są wysoce toksyczne dla śród-

błonka [25]. Hemodynamiczne zmiany towarzyszące wzrosto-

wi ciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy, obok tych zapo-

czątkowanych przez hiperglikemię, prowadzą dodatkowo do

niekorzystnej przebudowy ściany naczyniowej. Związane jest

to między innymi z aktywacją układu renina–angiotensyna–

aldosteron. Angiotensyna II poprzez receptor AT 1 aktywuje

oksydazę NADH/NAD (P)H w ścianie naczyniowej. Procesy

te łączy zwiększenie aktywności kinaz wewnątrzkomórko-

wych: kinazy białkowej C oraz kinazy białkowej aktywowanej

miogenami (MAKP). W dalszej kolejności następuje aktywa-

cja czynników transkrypcyjnych, m.in. jądrowego czynnika

NFκ-B, uczestniczącego w indukowaniu i kształtowaniu od-

powiedzi zapalnej. Pod jego wpływem zwiększa się między

innymi ekspresja genów cytokin, czynników wzrostowych

i metaloproteinaz. Zjawisko to przyczynia się do wielu zabu-

rzeń czynności śródbłonka, przejawiających się zmniejszeniem

dostępności biologicznej tlenku azotu i zwiększeniem stężenia

endoteliny-1, upośledzając w ten sposób funkcję rozkurczową

naczynia [26]. Uruchomiona wówczas kaskada zjawisk pogłę-

bia zaburzenia w układzie MMP/TIMP [27]. W warunkach

przewlekłego stanu zapalnego indukowanego przez hipergli-

kemię ekspresja MMP podlega zatem złożonej regulacji przez

wiele hormonów i czynników wzrostowych. Zaburzona równo-

waga między układem metaloproteinaz i ich inhibitorów staje

się przyczyną patologicznej przebudowy ściany naczyniowej,

proliferacji śródbłonka oraz upośledzonej arteriogenezy obser-

wowanej w przebiegu cukrzycy.

wykazują działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne, a także

wpływają korzystnie na układ metaloproteinaz, zmniejszając

ich ekspresję i osoczową aktywność [32].

Aktywność fizyczna

Systematyczny umiarkowany wysiłek fizyczny stanowi istot-

ny element leczenia cukrzycy. Zalecane regularne ćwiczenia

aerobowe nie tylko poprawiają wrażliwość tkanek na działanie

insuliny – wpływają również pozytywnie na stężenie glukozy

we krwi, insulinemię, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze i ak-

tywność fibrynolityczną osocza. Przeciwmiażdżycowa rola wy-

siłku fizycznego związana jest także z jego działaniem przeciw-

zapalnym, a także z korzystnym wpływem na układ metalo-

proteinaz i ich inhibitorów.

Zaprzestanie palenia papierosów

Palenie papierosów jest uznanym czynnikiem ryzyka ma-

kro– i mikroangiopatii cukrzycowej. Dym tytoniowy nasila

bowiem stan zapalny w naczyniach, m.in. poprzez aktywację

makrofagów, zwiększenie ich migracji i przylegania do ścia-

ny naczyń, uwalnianie enzymów proteolitycznych oraz uru-

chomienie kaskady metaloproteinaz. Zwiększa to u palaczy

tytoniu ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej i wystąpienia

ostrego zespołu wieńcowego. Zaprzestanie palenia tytoniu

przez chorych na cukrzycę może zatem ograniczyć progresję

powikłań naczyniowych zapoczątkowanych przez zaburzoną

równowagę w układzie MMP/TIMP [33].

Układ metaloproteinaz i inhibitorów

– możliwości terapeutyczne

Leczenie farmakologiczne

Badania DCCT, obejmujące chorych na cukrzycę typu 1,

oraz badania UKPDS, dotyczące chorych na cukrzycę typu 2,

wykazały, że poprawa wyrównania metabolicznego hamuje

rozwój i progresję przewlekłych powikłań cukrzycy [28,29].

Wyniki badania STENO-2 zwróciły uwagę na to, jak ważne

jest kompleksowe leczenie hiperglikemii, hiperlipemii i ciś-

nienia tętniczego u osób z tym typem choroby [30]. Korzyści

wynikające ze stosowania niefarmakologicznego i farmako-

logicznego leczenia cukrzycy znajdują odzwierciedlenie także

w aktywacji układu metaloproteinaz i ich inhibitorów.

Leczenie cukrzycy typu 2, obok zmiany nawyków żywie-

niowych i zwiększenia aktywności fizycznej, wymaga zazwy-

czaj stosowania farmakoterapii. W czasie rocznej obserwacji

chorych na cukrzycę typu 2, u których stosowano intensyw-

ne, wielokierunkowe leczenie cukrzycy, m.in. metforminą,

kwasem acetylosalicylowym, statynami, inhibitorami ACE

i innymi lekami hipotensyjnymi, nie tylko uzyskano istotną

poprawę kontroli metabolicznej (zmniejszenie odsetka HbA 1c ,

ciśnienia tętniczego i parametrów gospodarki lipidowej) – za-

obserwowano również wyraźne zmniejszenie stężenia TIMP-1

w surowicy. Poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy

zmniejszyła również ekspresję czynnika wzrostowego tkanki

łącznej (CTGF) i TIMP-1 w nerkach [34]. Leczenie pochod-

nymi tiazolidynodionu prowadziło do zmniejszenia stężenia

w surowicy metaloproteinaz 2 i 9. Zjawisko to tłumaczy się

między innymi wpływem agonistów receptora PPAR-γ na

transkrypcję genów metaloproteinaz [35]. Wykazano także, że

oprócz korzystnego działania metabolicznego metformina wy-

wiera również bezpośredni wpływ na przebieg reakcji zapalnej,

hamując między innymi patologiczną kaskadę aktywacji ukła-

du metaloproteinaz [36]. W dostępnym piśmiennictwie me-

dycznym brakuje na razie danych dotyczących bezpośredniego

wpływu pochodnych sulfonylomocznika na ekspresję i akty-

Postępowanie dietetyczne

Wykazano, że ograniczenie zawartości cukrów prostych

i tłuszczów nasyconych oraz zwiększenie zawartości błonnika

w diecie umożliwia nie tylko redukcję masy ciała i poprawę pa-

rametrów gospodarki węglowodanowo-tłuszczowej, ale także

zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, cząsteczek adhe-

zyjnych oraz MMP-9 [31]. Wiadomo, że szczególnie korzystnie

na równowagę w układzie MMP/TIMP wpływają polifenole.

Obserwowano ich protekcyjne działanie w prewencji chorób

nowotworowych, układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy.

Witaminy zawarte w warzywach i owocach oraz flawonoidy

106

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

wację MMP. Skuteczne leczenie hiperglikemii za pomocą tej

grupy leków wywiera jednak korzystny wpływ na zaburzenia

w obrębie układu MMP/TIMP, obserwowane w warunkach

hiperglikemii. Podkreśla się potencjalną rolę gliklazydu – po-

chodnej sulfonylomocznika o udowodnionym działaniu anty-

oksydacyjnym [37].

Statyny i fibraty są najczęściej stosowanymi lekami w tera-

pii zaburzeń lipidowych towarzyszących cukrzycy. Wykazują

działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. U osób z zaburze-

niami gospodarki węglowodanowej powodują poprawę funkcji

śródbłonka i stabilizację blaszki miażdżycowej między innymi

przez zmniejszenie stężenia i aktywności metaloproteinaz oraz

ich inhibitorów. Ograniczają też niekorzystną przebudowę

w niedokrwionym mięśniu sercowym [38,39].

Lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętni-

czego u chorych na cukrzycę są inhibitory konwertazy angio-

tensyny (ACE), a w przypadku ich nietolerancji antagoniści

receptora angiotensyny II (ARB). Powszechne znane jest ich

działanie nefroprotekcyjne oraz kardioprotekcyjne. Wcześniej-

sze rozważania na temat roli układu metaloproteinaz oraz ich

inhibitorów w rozwoju i progresji cukrzycowego uszkodzenia

nerek można powiązać z układem renina–angiotensyna–aldo-

steron (RAA). Wiadomo bowiem, że angiotensyna II nasila

stres oksydacyjny i wpływa na ekspresję oraz aktywację ukła-

du metaloproteinaz. Ebihara i wsp. wykazali, że po 6 miesią-

cach leczenia inhibitorami ACE nastąpiła nie tylko redukcja

mikroalbuminurii, ale również stężenia MMP-9 w surowicy

[19]. Wraz z trwaniem cukrzycy stopniowo zmniejsza się ak-

tywność układu metaloproteinaz w nerkach. Należy zwró-

cić uwagę, że leczenie niewielkimi dawkami peryndoprylu

zmniejsza depozyty kolagenu typu IV w błonie podstawnej

kłębuszków. Ostatnio stwierdzono także, że inhibitory ACE

ograniczają tworzenie zaawansowanych produktów glikacji

białek (AGE) [21]. Duże wieloośrodkowe badania kliniczne

wykazały, że blokada układu RAA za pomocą przewlekłej te-

rapii inhibitorami ACE redukuje ryzyko zawału serca i nagłego

zgonu u chorych na cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca

i niewydolność lewej komory. Inhibitory ACE i antagoniści

receptora angiotensyny II wykazują silne właściwości antyok-

sydacyjne i protekcyjne w stosunku do struktury ściany naczy-

niowej. Zmniejszają grubość błony środkowej naczynia, prze-

de wszystkim przez zwiększenie proteolitycznej aktywności

MMP-9 oraz zmniejszenie zawartości kolagenu typu 1 [40].

Kolejną grupą leków hipotensyjnych o korzystnym wpły-

wie na układ metaloproteinaz są blokery kanału wapniowego

(Ca-blokery). W badaniach in vitro wykazano, że blokery ka-

nałów wapniowych zmniejszą sekrecję MMP-9 oraz TIMP-1

przez makrofagi [41].

Również pozytywne wyniki stosowania kwasu acetylo-

salicylowego w prewencji pierwotnej i wtórnej u chorych na

cukrzycę mogą mieć związek z ich z działaniem na układ

TIMP-1/MMP-9 [42]. Blokując cyklooksygenazę, kwas acety-

losalicylowy zmniejsza bowiem syntezę prostaglandyn i w dal-

szej kolejności hamuje patologiczną aktywację układu metalo-

proteinaz [43].

Poznanie mechanizmów wpływających na przebudowę

ściany naczyniowej i mięśnia sercowego oraz udział w tych

procesach metaloproteinaz uzasadnia podejmowanie prób kli-

nicznych ze stosowaniem ich inhibitorów. Trwają badania do-

tyczące zastosowania tych leków w chorobach nowotworowych

oraz zapalnych, zwłaszcza o charakterze reumatologicznym.

Wydaje się, że zahamowanie układu MMP przez ich swoiste

inhibitory może ograniczyć również niedokrwienie mięśnia

sercowego, a także zmniejszyć ryzyko rozwoju niewydolności

serca i patologiczną przebudowę mięśnia sercowego [43]. Inhi-

bitory MMP-2 mogą być stosowane jako potencjalne czynni-

ki naczyniorozkurczowe i antyagregacyjne [3,45]. Wydaje się

jednak, że syntetyczne inhibitory metaloproteinaz ograniczą

w przyszłości progresję patologicznej przebudowy naczyń, nie

rozwiążą jednak problemu przewlekłych powikłań cukrzycy.

Zaburzenia równowagi między układem metaloproteinaz

oraz ich inhibitorów odgrywają istotną rolę w rozwoju i progre-

sji przewlekłych powikłań cukrzycy. Poznanie mechanizmów

odpowiadających za przebudowę ściany naczyniowej i kumu-

lację macierzy pozakomórkowej dostarcza istotnych implikacji

klinicznych i terapeutycznych, zagadnienie to wymaga jednak

dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.

PIśMIENNICTWO

1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as a risk factors for cardio-

vascular disease: the Framingham study. Diabetes Care. 1979; 241: 120-126.

2. Ruderman NB, Haudenschild C. Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc

Dis. 1984; 26: 373-412.

3. Beaudeux JL, Giral P, Brukert E. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis.

Therapeutic aspects. Ann Biol Clin. 2003; 61: 147-158.

4. Vraners D, Cooper ME, Dilley RJ, et al. Cellular mechanism of diabetic vascular hy-

pertrophy. Microvasc Res. 1999; 57: 8-18.

5. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem. 1997;

378: 151-160.

6. Murphy G, Willenbrock F, Crabbe T, et al. Regulation of matrix metalloproteinase

activity. Ann N Y Acad Sci. 1994; 732: 31-41.

7. Sato H, Takino T, Kinoshita T, et al. Cell surface binding and activation of gelatinase

A induced by expression of membrane-type-1 matrix metalloproteinase (MT1-

MMP). FEBS Lett. 1996; 385: 238-240.

8. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and athero-

sclerosis: the good, the bad, the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251-262.

9. Whalting C, McPheat W, Hurt-Camejo E. Matrix management assigning different

role of MMP-2 and MMP-9 in vascular remodeling. Arterioscler Thomb Vasc Biol.

2004; 24: 10-11.

10. Lottus JM, Naylor AR, Bell PRF. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic

plaque instability. Br J Surg. 2002; 89: 680-694.

11. Pollanen JP, Karhunen PJ, Mikkelsson J. Coronary artery complicated lesion area is

related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene. Arterioscler

Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1446-1450.

12. Portic-Dobos V, Anstadt MP, Hutchinson J, et al. Evidence for a matrix metallopro-

teinases induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthe-

sis and activity in diabetes. Diabetes 2002; 51: 3063-3068.

13. Signorelli SS, Malaponte G, Libra M, et al. Plasma levels and zymographic activities

of matrix metalloproteinases 2 and 9 in type II diabetics with peripherial arterial

disease. Vasc Med. 2005; 10: 1-6.

14. Harris AK, Hutchinson JR, Sachidanandam K, et al. Type 2 diabetes causes remod-

eling of cerebrovasculature via differential regulation of matrix metalloproteinases

and collagen synthesis. Diabetes 2005; 54: 2638-2644

15. Tamarat R, Silvestre JS, Huijberts M. Blockade of advanced glycation end-product

formation restores ischemia-induced angiogenesis in diabetic mice. Proc Natl Acad

Sci USA, 2003; 100: 8555-8560.

16. Giebel SJ, Menicucii G, McGuire PG, et al. Matrix metalloproteinases in early dia-

betic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier. Lab Invest.

2005; 85: 597-607.

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

107

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: