IMMUNOMODULACJA
procesy biologiczne , preparaty wzmagające odpowiedź immunologiczną
1. Immunostymulatory endogenne (naturalne, biomodulatory):
® cytokiny,
® TNF-a,
® INF-g,
® czynniki wzrostu dla komórek szpiku: GM-CSF, G-CSF, M-CSF,
® poliwalentne preparaty immunoglobulin,
® tuftsyna
® hormony grasicze: tymozyna, tymulina, tymopentyna, grasiczy czynnik
humoralny
Interferony-a,b,g
znajdują zastosowanie w leczeniu chorób wirusowych i nowotworowych u ludzi
Komercyjnie dostępną postacią INF-g jest rekombinowany INF-g-1b-Imukin
wskazania:
- przewlekła choroba ziarniniakowa
nawracające ropne zakażenia dróg oddechowych, skóry I tkanek miękkich (spowodowany upośledzoną zdolnością fagocytów do zabijania bakterii)
- próby leczenia chorób infekcyjnych
AIDS
zwiększa zdolność makrofagów do niszczenia zarazków wewnątrz- I zewnątrzkomórkowych
przewlekłe zakażenie wirusem Epsteina-Barra
w postaci trądu charakteryzującej się anergią odpowiedzi immunologicznej
próby w leczeniu nowotworó:
przewlekła I ostra białaczka szpikowa
choroba limfoproliferacyjna
przerzutowy rak nerki
próby w leczeniu chorób autoagresyjnych
rzs
atopowe zapalenie skóry
Mechanizmy działania przeciwwirusowego INF:
wpływ na translację genomu wirusa do specyficznych białek wirusowych
aktywacja układów enzymatycznych o działaniu przeciwwirusowym:
kinaza białkowa hamująca syntezę białek
2¢5¢ syntetaza oligoadenylowa enzymatyczna degradacja RNA wirusów
Wskazania :
- białaczka włochatokomórkowa
- brodawczaki krtani
- mięsak Kaposiego
występuje głównie u osób z upośledzoną odpornością zwłaszcza w przebiegu AIDS, objawy na skórze, błonach śluzowych i węzłach chłonnych , skuteczność leczenia IFN zaobserwowano zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek (30-35 mln j.)
- przewlekłe zapalenie wątroby typu B
- przewlekłe zapalenie wątroby typu C
- rak nerki - u około 15% obserwowano reakcję na leczenie
- czerniak złośliwy - poprawę stanu zdrowia obserwowano u 20-40% chorych
- stwardnienie rozsiane
Uzasadnieniem stosowania IFN-b może być obserwacja że, aktywność choroby uwarunkowana może być obecnością przetrwałych lub utajonych wirusów w oun. Stwierdzono ponadto, że u chorych na SM synteza IFN-a przez makrofagi, monocyty, limfocyty B i komórki NK , INF-b przez nabłonki i fibroblasty jest upośledzona, przeprowadzone w 1981 roku badania potwierdziły że u osób z zaawansowaną postacią SM , którym dokanałowo podawano IFN-b występowała mniejsza liczba zaostrzeń
Objawy niepożądane:
-zespół grypopodobny (flu-like syndrom) występujący po 6-72 godzinach od rozpoczęcia terapii: wzrost temperatury ciała do 39-40 °C, dreszcze, bóle głowy, mięśni i stawów, ustępujący nieco po paracetamolu
- inne objawy: złe samopoczucie, brak apetytu, nudności, wymioty, biegunki,
duże dawki IFN mogą działać toksycznie na oun- zawroty głowy, zaburzenia orientacji, depresja, napady padaczkowe, śpiączka, encefalopatia,
INF działa mielosupresyjnie - leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość
IL-1
Rola w patogenezie chorób:
- jest czynnikiem wzrostowym dla komórek białaczkowych
- IL-1 jest wytwarzana przez komórki nowotworów: rak tarczycy, jajników, żołądka, może być autokrynnym czynnikiem wzrostowym komórek raka żołądka i tarczycy
- dożylne wstrzyknięcie powoduje zwiększenie stężenia PAF, prostaglandyn i NO w surowicy - substancji mających zdolność rozszerzania naczyń i mogących wywoływać wstrząs u zwierząt doświadczalnych
- w komórkach maziówki indukuje wytwarzanie kolagenazy, w chondrocytach - metaloproteinaz i proteoglikanów, stymuluje proliferację ludzkich osteoblastów, stymuluje resorpcję kości i hamuje proces kostnienia, ma znaczenie w patogenezie rzs
- IL-1 rola w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelit i chorobie Crohna, indukuje przez prostaglandyny i IL-8 uszkodzenie ściany jelit i nacieczenie przez aktywowane neutrofile i makrofagi
- odgrywa rolę w patogenezie cukrzycy insulinozależnej,
- obniża ciśnienie tętnicze, upośledza skurcz mięśnia sercowego, wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych
- zwiększa wytwarzanie surowiczego amyloidu A, rola w patogenezie amyloidozy
Antagonista receptora IL-1 IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist
ma zdolność wiązania się z receptorem dla IL-1 lecz nie aktywuje go, po zastosowaniu w warunkach in vitro i in vio obserwowano:
- zmniejszenie objawów wstrząsu u zwierząt z posocznicą E.coli lub
Staph. epidermidis
- zmniejszenie objawów paciorkowcowego zapalenia stawów
- opóżnienie wystąpienia spontanicznej cukrzycy u szczurów
- hamowanie proliferacji komórek białaczkowych w o. i p. białaczce
szpikowej
- wydłużenie przeżycia przeszepionego serca u myszy
IL-2
stosowanie dużych dawek IL-2
Þ 6x zwiększenie liczby limfocytów we krwi obwodowej, aktywację komórek LAK in vivo
małe dawki IL-2 są najskuteczniejsze w wysoce immunogennych nowotworach: rak nerki, czerniak
rak nerki- odpowiedź na IL-2 obserwowano zarówno u chorych po nefrektomii i chemioterapii lub radioterapii jak i u chorych wcześniej nie leczonych 20% powodzenia, nie ma praktycznie reakcji u chorych z wywiadem ponad 24 miesiące i przerzutami (więcej niż dwa ogniska przerzutowe)
- czerniak złośliwy
w monoterapii IL -2 całkowitą remisję uzyskano w 3% przypadków
Il-2 może zmniejszać ryzyko nawrotu białaczki po przeszepieniu autologicznego szpiku
Objawy niepożądane stosowania IL-2:
- wieloukładowy zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych:
uszkodzenie komórek śródbłonka, przenikanie białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej (hipotonia, uogólnione obrzęki zwiększenie masy ciała, duszność,oliguria) - objawy te ustępują wkrótce po zaprzestaniu stosowania Il-2
- objawy rzekomogrypowe
- bradykardia zatokowa, migotanie przesionków, częstoskurcz nadkomorowy, blok przedsionkowo-komorowy
- powikłania płucne (duszność, niewydolność oddechowa, obrzęk śródmiąższowy płuc
- ostra niewydolność nerek
- objawy niewydolności tarczycy
- niedokrwistość, leukopenia, przejściowa limfopenia eozynofilia,
małopłytkowość
- zmiany psychiczne
Rola IL-2 w adoptywnej immunoterapii nowotworów
jest to forma immunoterapii biernej, polega na podawaniu dożylnie aktywowanych in vitro komórek o właściwościach cytotoksycznych (najczęściej do tej pory stosowano LAK)
LAK - są to limfocyty , które w wyniku inkubacji z IL-2 są zdolne do efektu cytotoksycznego w stosunku do komórek nowotworowych bez udziału antygenów MHC.
po inkubacji 2-4 dniowej komórek limfocytów w obecności IL-2 uzyskane komórki LAK podaje się dożylnie w czasie około 30 min (1,8-18.4 x 1010 komórek LAK na cykl) + równocześnie IL-2 w celu zapewnienia dalszej proliferacji przeszczepionych komórek LAK
Wyniki: u około 10-15 procent uzyskano remisję całkowitą lub częściową,
Cytotoksyczność komórek LAK wykazano między innymi przeciw izolowanym komórkom: mięsaka tkanek miękkich, mięsaka kościopochodnego, gruczolakoraka okrężnicy, jajnika, trzustki, chłoniaka, raka przełyku, raka nadnerczy.
Objawy uboczne terapii z zastosowaniem komórek LAK i IL-2:
niedokrwistość wymagająca przetoczeń, eozynofilia, duszność, podwyższenie temperatury, nudności lub wymioty, biegunka, trombocytopenia, komórki LAK są zdolne do niszczenia limfocytów , monocytów, komórek szpiku, komórek nabłonka rogówki, komórek śródbłonka.
Czynnik stymulujący kolonie granulocytarno-makrofagowe GM-CSF
jest czynnik krwiotwórczy wzrostowy, wpływa na wielopotencjalne komórki macierzyste szpiku i na ukierunkowane komórki krwiotwórcze układu granulocytarno-makrofagowewgo
GM-CSF (Molgramostim, Leucomax-Sandoz, Schering-Plough)
stosowany w leczeniu:
- wrodzonych i nabytych neutropenii,
- niedokrwistości aplastycznej i zespołów mieloplastycznych,
- w łagodzeniu powikłań związanych z mielosupresyjnym działaniem
leków przeciwnowotworowych i radioterapii,
- w przyspieszeniu regeneracji układu krwiotwórczego po przeszczepieniu
szpiku
- cykliczna neutropenia i wrodzona agranulocytoza
- niedokrwistość aplastyczna
- ostre białaczki szpikowe i limfoblastyczne
GM-CSF skraca okres neutropeni po chemioterapii,
zwiększa populację komórek białaczkowych znajdujących się w fazie S
cyklu podziałowego ( w fazie tej działają cytarabina i inne pbiałaczkowe)
- przeszczepianie szpiku kostnego
GM-CSF przyspiesza odtwarzanie hematopoezy po przeszczepieniu
auto- i allogenicznego szpiku,
- podanie po 24 godzinach od przeszczepu GM-CSF skraca czas
neutropeni,
- skraca czas hospitalizacji
- ...
Chrapciolek