Farmakokinetyka wyk 4-5.doc

Farmakokinetyka

Seminarium IV

Zmiany w wydalaniu leków z żółcią oraz poprzez krążenie wątrobowo-jelitowe:

·         Wiele leków w postaci sprzężonych metabolitów II fazy lub w postaci niezmienionej jest wydalane z żółcią do jelita, skąd mogą być:

Ø      Wydalane z kałem

Ø      Wchłaniane do krwi

·         Resorpcja zwrotna metabolitów niektórych leków może odbywać się w dalej położonych odcinkach jelita pod wpływem enzymów hydrolitycznych flory jelitowej. Enzymy powodują rozszczepienie nieaktywnych metabolitów II fazy. Uwolniony enzymatycznie lek ulega wchłanianiu – krążenie wątrobowo-jelitowe.

·         Do interakcji leków ulegających resorpcji zwrotnej w jelitach może dochodzić wtedy, gdy flora bakterii jelitowych zmniejsza się pod wpływem jednoczesnego stosowania laków p/bakteryjnych.

Przykłady:

·         Brak skuteczności doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol przy jednoczesnym stosowaniu ampicyliny czy tetracyklin.

·         Sulfasalazyna i antybiotyki redukujące florę jelitową (np. ryfampicyna) może zmniejszyć jej bakteryjną biotransformację do aktywnego metabolitu.

Podsumowanie:

·         Interakcje mogą prowadzić do skutków negatywnych i pożytecznych.

Czynniki zmieniające farmakokinetykę leków:

·         Fizjologiczne:

Ø      Wiek, ciąża, różnice genetyczne

·         Patofizjologiczne:

Ø      Schorzenia nerek i wątroby

Ø      Otyłość

Ø      Niewydolność mięśnia sercowego

·         Środowiskowe:

Ø      Używki

Ø      Składniki żywności

Ø      Wysiłek fizyczny

Skutki zmiany farmakokinetyki leków:

·         Następstwa kliniczne

Ø      Spadek wchłaniania lub wzrost metabolizmu – spadek efektu terapeutycznego

Ø      Wzrost wchłaniania, spadek metabolizmu, spadek wydalania – wystąpienie działań niepożądanych

Czynniki fizjologiczne:

WIEK

U dzieci odmienne działanie leków wynika z różnic farmakokinetyki leków uwarunkowanych:

·         Stopniem dojrzałości mechanizmów biochemicznych i czynnościowych tkanek i narządów dziecka.

Wchłanianie – noworodki vs dorośli:

·         Lepiej:

Ø      Ampicylina

Ø      Flukloksacylina

Ø      Amoksycylina

·         Gorzej:

Ø      Witamina E

Ø      Fenobarbital

·         W sposób porównywalny:

Ø      Digoksyna

Ø      Diazepam

Ø      Kotrimoksazol

U noworódków wchłanianie niektórych leków z tkanki mięśniowej jest obniżone (np. gentamycyna, digoksyna).

Skóra niemowląt jest cienka – bardzo dobrze wchłaniają się:

·         Steroidy – składniki kremów – zespół Cushinga

·         Mefanid – met hemoglobinemia

·         Heksachlorofen – neurotoksyczność

Dystrybucja

Stąd:

Vd leków rozpuszczalnych w lipidach (diazepam) jest u dzieci zmienione.

·         Stężenie albumin w osoczu noworodków jest ok. 20% niższe –> słabsze wiązanie leków z białkami krwi –> wzrost Vd

·         Bariera krew-mózg jest lepiej przepuszczalna u noworodków niż u dzieci i osób dorosłych.

Metabolizm

·         Począwszy od urodzenia do osiągnięcia wieku dojrzałego – spada stosunek objętości wątroby do masy ciała.

·         U dzieci w wieku 1-8 lat szybkość biotransformacji jest większa niż u dorosłych.

·         U noworodków niektóre układy enzymatyczne charakteryzują się mniejszą aktywnością np.: glukuronylotransferazy zaczynają się tworzyć po urodzeniu.

·         U noworodków w niewielkim stopniu zachodzą procesy glukuronidacji.

·         Po 2 miesiącu życia szybkość metabolizmu leków szybko rośnie, przekraczając wielkości u dorosłych. Stan ten utrzymuje się do 3 roku życia.

Wydalanie nerkowe:

·         Są mniej wydajne, najistotniejszą rolę odgrywa przesączanie kłębuszkowe.

·         Gorsze wydalanie nerkowe niż u dorosłych.

·         GFR szybko rośnie, u niemowląt kilkutygodniowych należy zwiększać dawki leków wydalanych przez nerki (penicyliny)

Podsumowanie:

·         Zmiany farmakokinetyki zależą od wieku dziecka

·         Zmiany farmakokinetyki dotyczą wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

CIĄŻA

Zmiany fizjologii kobiety ciężarnej:

·         Wzrost objętości krwi

·         Wzrost unaczynienia i perfuzji narządów

·         Wzrost rozmiarów macicy

·         Wzrost rozmiarów serca

·         Wzrost tętna (10-15 uderzeń/min)

·         Wzrost pojemności minutowej serca, wzrost objętości wyrzutowej

·         Nowy kompartyment

·         Wzrost tkanki tłuszczowej

·         Zmiany ukrwienia płuc i nerek

Płód a leki:

·         Tkanka łożyska zapewnia słabą ochronę płodu, mimo, że jest wyposażone w enzymy metabolizujące leki niemal w takim stopniu jak wątroba matki.

·         Nie istnieje „bariera łożyskowa” z wyjątkiem przeszkody dla przenikania dużych cząsteczek białkowych.

·         Płód nie dysponuje w pełnym zakresie możliwością metabolizowania środków farmakologicznych, których odtruwanie i metabolizm zachodzi dzięki energii matki.

Wchłanianie:

·         Wymioty

·         Spadek pH żołądka

·         Spadek perystaltyki jelit – wzrost wchłaniania

·         Podwyższona pojemność minutowa serca – wzrost ukrwienia – wzrost wchłaniania

Dystrybucja:

·         Zmiany objętości śródnaczyniowej i pozanaczyniowej.

·         Zmiana interakcji lek-receptor z powodu pojawienia się nowych populacji receptorów w łożysku i organizmie płodu.

·         Objętość osocza wzrasta o ponad 50% -> zmiana Vd leków.

·         Spadek stężenia białek osoczowych (albumin, α1-kwaśniej glikoproteiny, glikoproteiny, globuliny wiążącej glikokortykosteroidy) -> wzrost wolnej frakcji leków.

Metabolizm:

·         Aktywacja cyt. P450 (CYP3A4) i CYP2D6 – jest wzrost

·         CYP1A2 – spadek aktywności -> wzrost metabolizmu leków

Eliminacja:

·         Wzrost usuwania leków wskutek wzrostu przepływu krwi przez nerki.

·         Spadek usuwania leków w związku z jego magazynowaniem w dodatkowej tkance tłuszczowej.

v     

Nerki:

Ø      Przepływ krwi – 60-80%

Ø      Przesączanie kłębuszkowe – 50%                wzrasta wydalanie leków

Ø      Wchłanianie zwrotne – 20%

v      Płuca:

Ø      Eliminacja leków wzrasta o 50%

Ø      Stopień narażenia płodu na działanie leków:

...