s146_Lisik_M.pdf

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2008, LXI, 4–6

Zawał serca

Nr 4–6

Małgorzata Z. Lisik, Aleksander L. Sieroń

NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA

SPRZĘŻONA Z CHROMOSOMEM X – SCHEMAT POSTĘPOWANIA

Z Katedry i Zakładu Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Niepełnosprawność intelektualna (NI) stanowi poważny problem medyczny i społeczny. Dotyczy 2–3% populacji. Ustalenie etiologii NI

ma ogromne znaczenie dla prognozy możliwości wsparcia oraz poradnictwa genetycznego. Szacuje się, że 25–35% przypadków ma podłoże ge-

netyczne. W NI uwarunkowanej czynnikami genetycznymi 25–30% przypadków ma związek z mutacjami w genach zlokalizowanych w chro-

mosomie X (tzw. niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X – X-linked mental retardation – XLMR). Niepełnosprawność

intelektualna sprzężona z chromosomem X stanowi heterogenną grupę zaburzeń. Historycznie na podstawie obrazu klinicznego podzielono ją

na 2 grupy: specyiczną oraz niespecyiczną. Z biegiem czasu podział ten staje się coraz mniej przejrzysty, a spektrum objawów klinicznych

bardzo szerokie. Obie postacie opisano dla kilku genów. Mutacje w genach XLMR stwierdzono w niewielkim odsetku rodzin. Połowa chorych

z XLMR może mieć mutacje w jednym z genów zlokalizowanych w chromosomie X. Dostępne metody diagnostyczne nie pozwalają jednak

na poszukiwanie mutacji we wszystkich znanych genach. W trakcie udzielania porady genetycznej rodzinie obciążonej NI musimy opierać

się na danych empirycznych dotyczących ryzyka powtórzenia choroby u kolejnych dzieci danej pary. [Wiad Lek 2008; 61(4–6): 146–153]

Słowa kluczowe: niepełnosprawność intelektualna (NI), sprzężenie z chromosomem X, poradnictwo genetyczne.

Niepełnosprawność intelektualna (NI) jest jednym

z najczęściej obserwowanych zaburzeń neuropsychia-

trycznych u dzieci i dorosłych. Częstość występowania

u młodych osób szacuje się na 1–3%. Stanowi ona

główną przyczynę skierowań do diagnostyki w prak-

tyce pediatrycznej, neurologii dziecięcej oraz genetyce

klinicznej. Bardzo często pomimo intensywnych badań

nie udaje się ustalić etiologii, pozostawiając rodzinę

bez dokładnego poradnictwa genetycznego oraz dia-

gnostyki prenatalnej. Niepełnosprawność intelektualna

to powstały przed 18 rokiem życia istotnie niższy od

przeciętnego (co najmniej 2 odchylenia standardowe

– standard deviation – SD) ogólny poziom funkcjonowa-

nia intelektualnego, występujący łącznie z trudnościami

w zakresie przystosowania. W deinicji użyto terminu

„niepełnosprawność intelektualna”, który jest tożsamy

z wcześniejszym określeniem „upośledzenie umysło-

we”. Ze względu na pejoratywny i piętnujący charakter

drugiego pojęcia, zalecane jest używanie określenia

„niepełnosprawność intelektualna” [1].

Deinicja NI według DSM-IV z 1994 r. obejmuje

3 kryteria: 1) istotnie niższy ogólny poziom funkcjono-

wania intelektualnego; 2) współwystępowanie znacznych

ograniczeń w zakresie przystosowania w przynajmniej

2 obszarach spośród następujących: porozumiewanie się,

troska o siebie, życie domowe, sprawność społeczno-

-interpersonalna, korzystanie ze środków zabezpieczenia

społecznego, kierowanie sobą, troska o bezpieczeństwo,

troska o zdrowie, zdolności szkolne, sposoby organi-

zowania czasu wolnego; 3) początek tego stanu musi

wystąpić przed 18 rokiem życia.

Poziom rozwoju umysłowego określa się za pomocą

ilorazu inteligencji (II) wartości liczbowej testu psycho-

metrycznego, którego celem jest obiektywny pomiar

inteligencji kognitywnej, polegającej na umiejętności

kojarzenia informacji i operacji na symbolach. Wartość

ta nie jest absolutną miarą inteligencji, lecz jest to po-

miar zawsze relatywny. Wartość II 100 oznacza średnią

inteligencję kognitywną w grupie wiekowej danej oso-

by. Zazwyczaj test konstruuje się tak, aby otrzymany

wynik dla całej grupy wiekowej układał się w typową

krzywą Gaussa o kształcie dzwonu, a średni rozrzut (σ)

statystyczny wyników wynosił 15. W praktyce oznacza

to, że: a) wynik powyżej 115 wskazuje na inteligencję

wybitną, b) 85–115 na inteligencję przeciętną, c) poniżej

85 na inteligencję niską, d) 70–85 na inteligencję niższą

niż przeciętna, czyli dolną granicę normy [1,2].

Termin „niepełnosprawność intelektualna” nie jest

diagnozą, lecz objawem. Nie informuje o etiologii, pro-

gnozie czy specyicznym leczeniu. Odnosi się do stanu

klinicznego i dotyczy funkcjonowania intelektualnego

oraz socjalnego. Niepełnosprawność intelektualna sta-

nowi bardzo heterogenną grupę zaburzeń i niestety w

większości przypadków (20–50%) jej etiologia pozo-

staje nieznana. W celu ułatwienia klinicznego badania

NI przyjęto różne podziały. Wcześniejsze doniesienia

wyróżniały NI „patologiczną”, czyli ciężką, oraz „ro-

dzinną”, zwykle łagodną. Niepełnosprawność inte-

lektualną można także podzielić ze względu na czas

wystąpienia na prenatalną, okołoporodową oraz post-

natalną [3]. Klasyczny podział opiera się na wartości II,

wyłaniając 4 grupy: NI lekkiego stopnia (II 50–70, 2–3

SD), NI umiarkowanego stopnia (II 35–49, 3–4 SD),

NI znacznego stopnia (II 20–34, 4–5 SD) oraz NI głę-

bokiego stopnia (II < 20, > 5 SD) [2]. Lekka postać NI

występuje 7 razy częściej niż postacie umiarkowana lub

146

Nr 4–6

Niepełnosprawność intelektualna

147

ciężka. Bardziej praktyczny podział NI ze względu na

wartość II obejmuje 2 grupy: lekkiego stopnia, gdy II

jest wyższy od 50, oraz umiarkowanego do znacznego

stopnia, gdy II jest niższy od 50.

Szanse ustalenia etiologii NI są większe u osób

z ciężką postacią tego zaburzenia. Przyczyny NI mogą

być genetyczne lub środowiskowe, wrodzone (aberracje

chromosomowe, działanie czynników teratogennych

na płód) lub nabyte (infekcje ośrodkowego układu

nerwowego, urazy głowy) [4]. Niepełnosprawność in-

telektualną można także podzielić na specyiczną, gdy

towarzyszą jej cechy dysmoriczne lub wady narządów

wewnętrznych, oraz niespecyficzną, gdy jedynym

objawem jest niepełnosprawność intelektualna [5].

Zdecydowana większość (90%) przypadków NI należy

do grupy lekkiego stopnia (II > 50), jedynie 10% sta-

nowią chorzy z NI umiarkowanego i znacznego stopnia

(II < 50). Przyczynę zaburzeń udaje się ustalić jedynie

u około 50% osób z NI od umiarkowanego do znacznego

stopnia oraz u znacznie mniejszego odsetka osób z lekką

postacią NI [3].

Przeszukanie bazy danych OMIM (On-Line Men-

delian Inheritance in Man; http://www3.ncbi.nml.

nih.gov/omim/) w czerwcu 2007 r. za pomocą słowa

kluczowego „niepełnosprawność intelektualna” ujaw-

niło 1418 dokumentów. Penrose [6] w 1938 r. po raz

pierwszy zaobserwował, że NI znamiennie częściej

dotyczy mężczyzn niż kobiet; według niego, stosunek

ten wynosił 1,3:1. Podobne badania prowadzone przez

liczne grupy badawcze w USA, Kanadzie, Australii i Eu-

ropie potwierdziły tę obserwację, wskazując na większą

o 30% liczbę osób płci męskiej z NI. Lehrke [7] w 1974 r.

przedstawił koncepcję, że wyjaśnieniem obserwowanej

przewagi może być sprzężenie z chromosomem X.

Obserwacje te oraz opisy licznych dużych rodzin z NI

u wielu członków danej rodziny, wskazujących na

dziedziczenie sprzężone z chromosomem X, dało

podstawę do wysunięcia hipotezy, że geny sprzężone

z chromosomem X odgrywają ważną rolę w etiologii

NI. Przypuszcza się, że obserwowana przewaga męż-

czyzn może być następstwem niemożności kompensacji

patogennych mutacji w chromosomie X w stanie hemi-

zygotycznym u mężczyzny. Inne wytłumaczenie tego

zjawiska może stanowić obserwowany zazwyczaj brak

objawów klinicznych u kobiet nosicielek z 2 chromo-

somami X, z których jeden ulega lionizacji. Choroby

sprzężone z chromosomem X są następstwem mutacji

w genach zlokalizowanych w chromosomie X i dotyczą

głównie mężczyzn. Kobiety nosicielki nieprawidłowego

genu zwykle nie wykazują cech choroby lub cechy te

są u nich bardzo subtelnie wyrażone. Szacuje się, że

monogenowa, sprzężona z chromosomem X niepełno-

sprawność intelektualna ( X-linked mental retardation

– XLMR) dotyczy 10% mężczyzn z tym zaburzeniem,

czyli 1/550 mężczyzn jest nosicielem nieprawidłowego

genu w chromosomie X. Obecnie trudno oszacować

proporcje specyicznych postaci NI sprzężonych z chro-

mosomem X, lecz na podstawie badań klinicznych

oraz biorąc pod uwagę zespół łamliwego chromosomu X

(Fra X) mogą one stanowić 30–40%. Wyniki badań mo-

lekularnych wskazują, że częstość mutacji w XLMR

wynosi 8–14%. Szacowana na tej podstawie częstość

występowania XLMR oceniana jest na 0,9–1,4/1000

mężczyzn [8].

Dotychczas opisano 143 specyiczne postacie NI

sprzężonej z chromosomem X (MRXS) i zmapowano

dla nich 48 genów. Udało się także sklonować 59 genów

oraz opisano 88 rodzin z niespecyiczną postacią NI

Tabela I. Dziewiętnaście sklonowanych genów odpowiedzialnych za niespecyiczną postać niepełnosprawności

intelektualnej (MRX)

OMIM

Nazwa białka

Locus

Gen

300034

300096

300104

300142

300157

300189

300206

300267

300286

300336

300427

300499

300573

300576

300585

309548

312173

314995

314998

Angiotensin rec.2

Tetraspanin

RABGDIA

P21 Act. Kinase 3

Fatty acid-CoA ligase 4

Discs large homolog 3

IL1 receptor accessory protein

αPIX

Kruppel-like Factor 8

Neuroligin 3

Neuroligin 4

FTSJ homolog 1

zinc-inger 674

zinc-inger, DHHC-type containing 15

zinc-inger 673

AFF2 protein

Ribosomal protein L10

zinc-inger 41

zinc-inger 81

Xq23

Xq11.4

Xq28

Xq23

Xq13.1

Xp21.1

Xq26.3

Xp11.21

Xq13

Xp22.3

Xq11.23

Xp11.3

Xq13.3

Xp11.3

Xq28

Xp11.3

Xp11.23

AGTR2

TM4SF2

GDI1

PAK3

FACL4 (ACSL4)

DLG3

IL1RAPL

ARHGEF6

KLF8/ZNF741

NLGN3

NLGN4

FTSJ1

ZNF674

ZDHHC15

ZNF673

FMR2

RLP10

ZNF41

ZNF81

148

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

Nr 4–6

Tabela II. Geny odpowiedzialne za specyiczną (MRXS) oraz niespecyiczną postać niepełnosprawności intelektualnej

(MRX); http://xlmr.interfree.it

OMIM

Schorzenie

Locus

Gen

300005

300032

300036

300075

300127

300382

300463

300523

300630

305400

314690

zespół Retta

ATR-X

niedobór transportera kreatyniny

zespół Cofina i Lowry’ego

ataksja móżdżkowa

zespół Westa/drgawki niemowlęce

zespół Sutherlanda i Haana/MRXS3

zespół Allana, Herndona i Dudleya

zespół Turnera

zespół Aarskoga i Scotta

JARID1C-related XLMR

Xq28

Xq13.2

Xq28

Xp22.1

Xq12

Xp22.1

Xp11.23

Xq13.2

Xp22.2

Xp11.22

MECP2

ATRX (XNP)

SLC6A8

RSK2 (RPS6KA3)

OPHN1

ARX

PQBP1

ALC16A2/MCT8

AP1S2

FGD1

JARID1C/SMCX

Tabela III. Lista sklonowanych genów odpowiedzialnych za specyiczną postać niepełnosprawności intelektualnej (MRXS);

http://xlmr.interfree.it

OMIM Schorzenie Gen Locus

Opis

305400

zespół Aarskoga

i Scotta

FGD1 Xp11.2

niskorosłość, hiperteloryzm, moszna szalowa,

nadmierna wiotkość stawów

301040 zespół ATRX ATRX (XNP) Xq13.3

małogłowie, pogrubiałe rysy twarzy, nieprawidłowości szkieletu

oraz genitalii, inkluzje HbH

301900

zespół Borjesona,

Forsmanna i Lehmanna

PHF6 Xq26.2

otyłość, hipogonadyzm, okrągła twarz, wąskie szpary

powiekowe, padaczka

300354 zespół Cabezasa CUL4B Xq24

niskorosłość, otyłość, hipogonadyzm, wydatna dolna warga,

zanik mięśni

300524 zespół Cantagrela KIAA2022 Xq13.2

niskorosłość, małogłowie, krótka rynienka podnosowa,

znacznego stopnia NI, spastyczne porażenie czterokończynowe

303600

zespół Cofina

i Lowry’ego

RSK2

(RPS6KA3)

Xp22.1

pogrubiałe rysy twarzy, zwężające się palce, nieprawidłowości

szkieletu

300900

zespół Cornelii de Lange,

sprzężony

z chromosomem X

SMC1A/

/SMC1L1

Xp11.22

dysmoria twarzy, niedobór wzrostu z zaburzeniami karmienia,

małe dłonie

305000 wrodzona dyskeratoza DKC1 Xq28

siatkowata pigmentacja skóry, dystroia paznokci, leukoplakia

śluzówek

305450 FG

MED12 Xq13.1

wielkogłowie, agenezja ciała modzelowatego, nieprawidłowości

układu pokarmowego, głuchota

300321 FGS-2

FLNA Xq28

wydatne czoło, obniżone napięcie mięśniowe, przemieszczony

do przodu odbyt

FGS- like UPF3B Xq24

300624 fragile X syndrome FMR1 Xq27.3

wielkogłowie, podłużna twarz, duże małżowiny uszne,

powiększenie jąder

305600

zespół Goltza/

/ogniskowa hipoplazja

skóry

PORCN Xp11.23

ogniskowy niedorozwój skóry, krótkie palce, brak palców,

dodatkowe palce z syndaktylią, małoocze

300472 zespół Grahama IGBP1 Xq13 niskorosłość, agenezja ciała modzelowatego, ubytek tęczówki,

nisko osadzone małżowiny uszne, głuchota

307030 hiperglicerolemia GK Xp21.2 gliceroluria, słaby przyrost wzrostu, zez zbieżny, osteoporoza

309900 choroba Huntera IDS Xq28

pogrubiałe rysy twarzy, dysostoza wielu stawów, niskorosłość,

powiększenie wątroby i śledziony

308300

incontinentia pigmenti /

/IP-2

IKBKG/

/NEMO

Xq28

nietrzymanie barwnika, nieprawidłowości uzębienia,

nieprawidłowości tęczówki

300534 JARID1C- related XLMR

JARID1C/

/SMCX

Xp11.2

niskorosłość, powoli postępująca spastyczna paraplegia,

niedorozwój szczęki

300319 Jun

NXF5 Xq22.1

niskorosłość, skośne dolne ustawienie szpar powiekowych,

małżowiny uszne

309000

zespół Lowe’a/oczno-

-mózgowo-nerkowy

OCRL1 Xq25 wodoocze, zaćma, krzywica witamino-D-oporna,

wielkogłowie XLMR BRWD3 Xq21.1

wielkogłowie

Nr 4–6

Niepełnosprawność intelektualna

149

Marfanoid II ZDHHC9 Xq25

obniżone napięcie mięśniowe, cechy marfanoidalne, opóźniony

rozwój mowy

300166

zespół oczno-

-twarzowo-sercowo-

-zębowy

BCOR Xp11.4

małoocze, zaćma, powiększenie korzonków nerwowych, ubytki

w przegrodzie międzykomorowej

309801 MCOPS7/MIDAS HCCS Xp22.2 małoocze, niedorozwój skóry, sclerocornea

309400 choroba Menkesa ATP7A Xp21.1

niedobór wzrostu, skręcone włosy,

ogniskowa degeneracja móżdżku i mózgu

300123 MRGH

SOX3 Xq27.1

izolowany niedobór hormonu wzrostu, niskorosłość,

małe siodło tureckie

302350

zespół Nance’a

i Horana

NHS Xp22.13

zaćma, mała rogówka, stożkowate siekacze,

dodatkowe zęby

312180 Nascimento UBE2A Xq24

uogólniony hirsutyzm, zrośnięcie brwi, duże usta, otyłość,

niskorosłość, padaczka

300000 zespół Opitza-G/BBB MID1 Xp22.2

hiperteloryzm, nieprawidłowości linii środkowej,

wada serca, spodziectwo

311200

zespół ustno-twarzowo-

-palcowy 1

OFD1 Xp22.2 środkowy rozszczep twarzy, guzki języka, syndaktylia

311300

zespół uszno-

-podniebienno-palcowy 1

FLNA Xq28

niskorosłość, utrata słuchu, rozszczep podniebienia, szerokie

kciuki i paluch, syndaktylia

309500 zespół Renpenninga PQBP1 Xp11.3

małogłowie, niskorosłość

300263 zespół Sideriusa i Hamela PHF8 Xp11.22

rozszczep wargi i podniebienia, szeroki czubek nosa,

duże dłonie

312870

zespół Simpsona,

Golabiego i Behmela

GPC3 Xq26.2

makrosomia, pogrubiałe rysy twarzy, dodatkowe palce,

dodatkowe brodawki sutkowe, wada serca

309583

zespół Snydera

i Robinsona

SMS Xp22.11

wielkogłowie, długa szczupła twarz, wysoko wysklepione

podniebienie/rozszczep podniebienia, asteniczna budowa ciała

300434 zespół Stocco dos Santos

KIAA1202/

/SHROOM4 Xp11.22

niskorosłość, obustronne zwichnięcie stawów biodrowych,

zanik kory, padaczka

300630 zespół Turnera AP1S2 Xp22.2

znacznego stopnia obniżenie napięcia mięśniowego,

niskorosłość, wysokie czoło, mały podbródek

314390

zespół VACTERL

z wodogłowiem

FANCB Xp22.2

anomalie kręgów, odbytu, krtani, przełyku, nerek,

kości promieniowych, wodogłowie

ATRX – zespół alfa-talasemia/niepełnosprawność intelektualna ( X-linked alpha-thalassaemia mental retardation syndrome ).

sprzężonej z chromosomem X (MRX; http://xlmr.inter-

free.it; Greenwood Medical Center). Niestety mutację

w poznanych genach można stwierdzić tylko u niewiel-

kiego odsetka rodzin obciążonych niepełnosprawnością

intelektualną XLMR oraz u jeszcze mniejszego odsetka

chorych w przypadku sporadycznej postaci NI. Na pod-

stawie danych można przedstawić koncepcję, że mutacje

ponad 100 genów zlokalizowanych w chromosomie X

mogą się wiązać z NI. Liczba genów XLMR przekracza

5–10-krotnie szacowaną pierwotnie liczbę [9].

Niepełnosprawność intelektualną sprzężoną z chro-

mosomem X można podzielić na 3 grupy: 1) zespół

łamliwego chromosomu X, FRAXA ( fragile X syn-

drome type A ), który stanowi najczęstszą przyczynę NI;

szacuje się, iż występuje u 1/4000 mężczyzn oraz

u 1/8000 kobiet; 2) MRXS, rozpoznawalną klinicznie

ze względu na towarzyszące jej specyiczne nieprawi-

dłowości izyczne, neurologiczne oraz metaboliczne;

3) MRX, w której głównym objawem klinicznym jest

niepełnosprawność intelektualna [10]. Użyteczne wy-

daje się wyróżnienie w MRXS 4 podgrup, takich jak:

a) zespoły malformacji, obejmujące liczne wady roz-

wojowe, b) choroby nerwowo-mięśniowe, obejmujące

układ nerwowy i/lub mięśnie, c) choroby metaboliczne

oraz d) choroby dominujące [11]. Chociaż podział

XLMR na postacie specyiczną oraz niespecyiczną

pozostaje użyteczny dla celów klinicznych, ostatnie

badania zależności między fenotypem i genotypem

oraz szczegółowa analiza kliniczna chorych wskazują

na zanikanie granic między tymi postaciami. Niektóre

postacie wcześniej kwaliikowane jako niespecyiczne

obecnie zaliczane są do postaci specyicznych. Przy-

kładem może być Fra X. Początkowo był on uważany

za niespecyiczną postać NI, jednak po kompleksowej

analizie klinicznej został zakwaliikowany jako po-

stać specyiczna. Niemniej jednak podział ten może

okazać się pomocny w kwaliikowaniu pacjentów do

badań molekularnych. Mutacje w niektórych genach

odpowiadają zarówno za postać specyiczną, jak i

niespecyiczną NI. Mutacje w genie ARX są przyczyną

MRXS w postaci zespołu Westa, zespołu Partingtona,

lissencefalii (gładkomózgowia) oraz MRX, w której

jedyny objaw choroby stanowi niepełnosprawność

intelektualna [12,13].

150

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

Nr 4–6

Kamieniem milowym w rozumieniu patoizjologii

NI okazało się poznanie genu FMR1 . Od tego momentu

wiele laboratoriów zaczęło badać funkcję kodowanego

białka oraz patogenezę Fra X. Białko kodowane przez

gen FMR1 , FMRP ( fragile X mental retardation pro-

tein ), posiada domeny wiążące mRNA, bierze udział

w rozwoju dendrytów oraz funkcji synaps. Dużo mniej

wiadomo o funkcji innych genów, które ulegają mutacji

w MRX. Taki stan wiedzy częściowo jest następstwem

stosunkowo niedawnego zidentyikowania tych genów.

Geny poznane kilka lat temu są funkcjonalnie związane

z tworzeniem i dekonstrukcją cytoszkieletu aktyny oraz

kontrolą wzrostu neurytów [13].

Wyniki projektu mapowania ludzkiego genomu oraz

badania zwierząt laboratoryjnych, u których przerwano

ciągłość genu, pozwoliły na określenie specyicznych

zmian wewnątrzkomórkowych w przypadku mutacji

genu oraz wpływu braku białka na zaburzenia funkcji

poznawczych, pozwalając na ustalenie mechanizmów

komórkowych. Remodelowanie synapsy, zmiany

w kształcie wypustek oraz gęstości dendrytów leżą u pod-

staw wielu funkcji mózgu, takich jak nauka i pamięć.

Liczne białka kodowane przez geny, których mutacje

prowadzą do XLMR, aktywują szlaki sygnałów regulu-

jące morfologię wypustek dendrytów, uwalnianie neuro-

transmiterów, wzrost aksonów oraz cytoszkieletu.

Obecna teoria sugeruje, że NI jest następstwem

zaburzeń w strukturze i funkcji synaps. Pierwszym z ge-

nów związanych z XLMR był FMR2 , którego mutacje

powodują powstanie miejsca łamliwego ( fragile X

syndrome type E – FRAXE) w miejscu Xq28. Następ-

nie zidentyikowano kolejne geny związane z XLMR:

GDI1 , OPHN1 , PAK3 , RPS6KA3 , IL1RAPL1 , TM4SF2 ,

ARHGEF6 , MECP2 , FACL4 , ARX . Mutacje w każdym

z tych genów są stosunkowo rzadkie, odpowiadają za

mniej niż 1% przypadków XLMR. Zidentyikowano

21 genów XLMR, w których mutacje stwierdzono u 24

z 82 rodzin z MRX [13]. Białka kodowane przez geny

związane z XLMR można ze względu na ich funkcję

podzielić na kilka grup: 1) białka regulatory lub efektory

RHO GTP-azy (OPHN1, RhoGEF, PAK3, ARHGEF6,

FGD1); 2) białka biorące udział w szlakach transdukcji

sygnałów pochodzenia zewnątrzkomórkowego z po-

wierzchni komórki do aktyny cytoszkieletu komórki

i jądra, niezbędne dla wzrostu aksonów i/lub ustalenia

i stabilizacji połączeń nerwowych; 3) białka kontrolujące

ekspresję genów poprzez modulacje struktury chroma-

tyny (MeCP2, NP, CDKL5, RSK2, ZNF41, ZNF81);

4) białka biorące udział w tworzeniu synaps (NLGN4,

SYN1, DLG3, GDI1); 5) białka regulatory transkrypcji

(ARX, ZNF41, JARD). Inne postacie XLMR są następ-

stwem zaburzeń takich fundamentalnych procesów, jak:

składanie RNA (PQBP1), translacja (FTSJ1), degradacja

białek (MID1, UBE2A), metabolizm energii (SLC6A8)

lub defekty metaboliczne (SMS, ACSL4) [13,14,15].

Dane genetyczne w połączeniu z badaniami funkcjo-

nalnymi wskazują, że zaburzenia regulacji subtelnych

mechanizmów zarządzających aktywnością synaptyczną

oraz plastycznością synaps mogą być uznane za jeden

z podstawowych procesów biorących udział w patoge-

nezie różnych postaci autosomalnych oraz sprzężonych

z chromosomem X niepełnosprawności intelektualnej.

Kandel i wsp. [16] opisali proces przechowywania

w pamięci i uczenia się jako dialog między genami oraz

synapsami. Zaproponowali oni model pamięci krót-

koterminowej, która jest następstwem bezpośrednich

biochemicznych zmian synaptycznych polegających

m.in. na aktywacji CaMKII, wzroście aktywności re-

ceptora glutaminianowego AMPA. Według ich modelu,

pamięć długoterminowa wymaga transkrypcji i trans-

lacji nowych białek, wzmacniających siłę oraz liczbę

aktywnych synaps [17]. Można więc spekulować, że

w przypadku NI nieodpowiednie pobudzenie odpowiedzi

synaptycznej przez bodźce czuciowo-motoryczne może

być następstwem zaburzeń w regulowaniu kaskady

sygnałów transkrypcyjnych regulujących ekspresję

czynników kluczowych dla morfogenezy, aktywności

i plastyczności synaps [16].

W świetle obecnej wiedzy można zaproponować

hipotezę „opartą na synapsie” dla kilku postaci NI.

Zaburzenia funkcji białek kodowanych przez geny

objęte szerokim spektrum deficytów poznawczych

– od łagodnej postaci NI, z występowaniem lub bez

cech autystycznych i zaburzeń zachowania, do ciężkiej

NI – mogą prowadzić poprzez zmiany specyicznych

w regulacji swoistych szlaków i procesów komórkowych

do defektów w strukturze i/lub funkcji synaps oraz sieci

neuronalnej, a w konsekwencji do hamowania zdolności

mózgu do przetwarzania informacji [15,16]. Wydaje się,

że w niektórych postaciach NI białka potrzebne w okresie

postnatalnym (w czasie aktywnej nauki) oraz powsta-

jące deicyty są subtelne i do pewnego stopnia można

im zapobiegać lub leczyć je w przypadku wczesnej

diagnozy i odpowiedniej terapii. Terapia behawioralna

oraz poznawcza może pomóc pacjentom z NI wyko-

rzystać w pełni tkwiący w nich potencjał. W przypadku

większości chorych cechy kliniczne nie są wystarczająco

specyiczne, aby ukierunkować badanie na poszukiwanie

określonej mutacji właściwego genu. Analiza mutacji

wymaga zastosowania tańszych metod. Obserwujemy

intensywny rozwój nowych genomowych technologii

sekwencjonowania, które są coraz szybsze i tańsze, np.

wykorzystanie mikromacierzy DNA czy masowego

sekwencjonowania z wykorzystaniem strategii shotgun .

W następnych dekadach nowe technologie umożliwią

sekwencjonowanie wielu, jeżeli nie wszystkich genów

XLMR w jednej próbie [16,17].

Odkrycie mutacji w genie ARX w dużej liczbie

rodzin zarówno ze specyiczną, jak i niespecyiczną

postacią NI wiązało się z nadzieją, że poznano ważny

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: