Mechanizmy absorpcyjno-wydzielnicze i systemy regulacyjne nerki, Dr Artur Pałasz
15 listopada 2007
Mechanizmy absorpcyjno-wydzielnicze i systemy regulacyjne nerki
W zeszłym tygodniu pominąłem aspekty związane z procesami regulacyjnymi nerki. I na ten temat właśnie teraz opowiemy.
Oczywiście punktem wyjścia do wszelkich rozważań nefrologicznych jest ciałko nerkowe z kłębuszkiem Malpighiego wewnętrznie ulokowanym. Wobec tego wykład rozpoczynamy kolejnym spojrzeniem na obraz skaningowy takiego kłębuszka, gdzie tu pięknie nam się rozkrzewiają na powierzchni naczyń kapilarnych podocyty.
Wykład zatytułowałem "Mechanizmy absorpcyjno-wydzielnicze i systemy regulacyjne", albowiem – o ile czas na to pozwoli – kilka aspektów czynności kanalików nerkowych, zwłaszcza tych, które są dla wielu dosyć trudne, nieco kontrowersyjne, postaram się w miarę możliwości poruszyć.
Oto taki obraz immunofluorescencyjny ciałka nerkowego wraz z aparatem przykłębuszkowym. Albowiem, ażeby można w ogóle mówić o systemach regulacyjnych nerki, to trzeba przypomnieć sobie kilka informacji z poprzedniego spotkania.
W skład aparatu przykłebuszkowego, który się przy tym ciałku nerkowym znajduje, wchodzą specjalne komórki znajdujące się w błonie środkowej tętniczki doprowadzającej, komórki zdolne do syntezy enzymów… również hormonów, czyli do pewnego stopnia komórki mioendokrynowe, znajdujące się w ścianie tętniczki doprowadzającej. To jest tętniczka doprowadzająca, tu są wyznakowane immunochemicznie komórki JG, czyli komórki ziarniste w tym rejonie. Te komórki można już wyznakować w sposób czysto histologiczny, między innymi czerwienią alizaryny i innymi metodami, ale to już jest sprawa zupełnie innego rodzaju.
Kolejnym elementem jest pewien fragment kanalika dystalnego, a ściślej mówiąc ten wysokonabłonkowy obszar z walcowatymi komórkami, czyli plamka gęsta. I tutaj też mamy wyznakowane komórki plamki gęstej. One przylegają do strefy mezangium zewnętrznego, czyli komórki mezangium zewnętrznego będą też należały do całości aparatu przykłebuszkowego. Oczywiście dodatkowo będą też i częściowo komórki mezangium wewnętrznego, zwłaszcza te pośrednie komórki Behera i co niektóre komórki mezangium wewnętrznego będą efektorowe względem układu RAA i względem tych mechanizmów regulacyjnych, ale o tym później.
Po tego rodzaju wstępie możemy rozpocząć analizę pewnych systemów regulacyjnych. I już w zeszłym tygodniu wspomniałem, że istnieje w nerce taki mechanizm, który zwiemy sprzężeniem kłębuszkowo-cewkowym, dokładnie określany jako TGF od tubulo-glomerular feedback… tu akurat jest trochę odwrotnie, cewkowo-kłębuszkowe, ale to nie ma znaczenia.
Natomiast ważne jest to, że ten system jest pewnym autonomicznym systemem regulacyjnym nerki, w znaczącym stopniu niezależnym zarówno od zewnętrznych wpływów hormonalnych, jak i innerwacji autonomicznej i odpowiada on za to, ażeby proces filtracji zachodził w sposób sprawny i sposób stały. Nerka sama siebie informuje o tempie filtracji i może dostosowywać przepływ kanalikowy do tegoż tempa. Jak to się generalnie dzieje? Oczywiście w obrębie kanalika dystalnego znajdują się w moczu tam już przesączonym liczne jony, przede wszystkim jony sodowe. Na jony sodowe szczególnie wyczulone są komórki plamki gęstej. Ale zastanówmy się, kiedy to stężenie jonów sodowych jest tam wysokie. Otóż, to stężenie jonów sodowych jest tam wysokie wtedy, kiedy następuje wzrost tempa filtracji kłębuszkowej. Jeżeli nastąpi bowiem wzrost tempa filtracji kłębuszkowej, szybko płynie ten filtrat, w efekcie resorpcja sodu w kanaliku proksymalnym jest spowolniona. Spowolniona jest resorpcja, czyli w moczu jest go coraz więcej. On przenika przez cały ten system pętli Henlego, co się tam z nim dzieje, to już jest całkiem inna sprawa, tak czy inaczej trafia do kanalika dystalnego. I tam w tym kanaliku dystalnym wyłapuje go plamka gęsta, informując o aktualnym stanie jego stężenia. Czyli jeżeli jego stężenie jest tutaj duże, to innymi słowy wiemy, że ten przepływ filtracyjny jest szybki. Co się wtedy dzieje – no wtedy zostają wysłane sygnały parakrynowe z tej plamki gęstej w obręb mezangium zewnętrznego, ponieważ jak już wspomniałem nie ma żadnego bezpośredniego połączenia między komórkami tętniczki doprowadzającej a plamką gęstą; a zatem w obręb mezangium zostają wysłane sygnały, których pośrednikiem jest z całą pewnością adenozyna a prawdopodobnie też ATP. A częściowo też – być może nawet w większym stopniu – adenozyna powstała w wyniku defosforylacji ATP. I ta adenozyna w tym momencie oddziaływuje nam już na mięśniówkę tętniczki doprowadzającej, powodując tam, przez szereg mechanizmów receptorowych, których tutaj nie będziemy omawiali, bo odpowiednie receptory tam dla adenozyny będą, tak zwane receptory A ogólnie nazywane, A1… zresztą są tam receptory dla ATP, między innymi receptory P2X czyli receptory purynergiczne, co świadczy, że jednak poza adenozyną ATP też może wpływać na komórki śródkłębuszkowe (?).
No i ostatecznie fajnie się tutaj wszystko kurczy, zmniejszona ilość krwi dopływa do kłębuszka, tempo przepływu maleje, tempo filtracji maleje, wolno sobie płynie ciecz, a jeżeli wolno sobie płynie ciecz, stosunkowo łatwo można resorpcję utrzymać. W efekcie większość sodu jest resorbowana i jest go mniej. I w ten sposób w zamkniętej pętli tego zwrotnego sprzężenia wszystko sobie funkcjonuje.
Oczywiście istnieją mechanizmy parakrynowe, które będą miały działanie poniekąd antagonistyczne w stosunku do tego układu i one będą się opierały przede wszystkim na działaniu prostaglandyn. Zarówno prostaglandyn wydzielanych przez śródmiąższowe komórki rdzenia ze szczególnym uwzględnieniem PGE2 jak i prostacykliny, czyli prostaglandyny PGI2, która jest wydzielana częściowo przez endotelium kłębuszków nerkowych a częściowo też przez komórki mezangium wewnętrznego. Czyli to jest jakby ten dodatkowy… mechanizm.
Szczególnie uwidacznia się wpływ tego sprzężenia w przypadku ingerencji farmakologicznej na nerki. Na przykład w momencie, kiedy stosuje się diuretyki hamujące anhydrazę węglanową, to wtedy ten system utrzymania tego przepływu w odpowiednich granicach nabiera szczególnej wagi.
Ważne jest też to, ze tempo przesączania w kanaliku proksymalnym musi być ściśle dopasowane do tempa filtracji. Dlatego, że gdyby filtracja zachodziła bardzo szybko, to wtedy kanalik proksymalny by nie nadążył z wchłanianiem wszystkich właściwych produktów, które tam mają być podjęte. Co by się wtedy stało – one w nadmiarze przedostałyby się dalej do kanalików dystalnych a kanaliki dystalne nie mają już takiej mocy resorpcyjnej, jak kanaliki proksymalne. Byłyby zalane tymi wszystkimi zwłaszcza jonami, które by się tam dostały, które by nie mogły być zresorbowane i nerkę by w końcu opuściły, dlatego nastąpiłaby generalnie bardzo znaczna utrata jonów. A to zawsze jest bardzo niebezpieczne.
Dlatego też to sprzężenie kłębuszkowo-kanalikowe zapewnia tak zwaną równowagę kłębuszkowo-kanalikową. Cóż to takiego jest – równowaga jest to dopasowanie proporcji tej filtracji kanalikowej do tempa przepływu moczu przez kanaliki, czyli tempa filtracji, czyli krótko mówiąc: ta proporcja jest zawsze jednakowa; jeżeli ten mocz płynie szybciej, to filtracja będzie też do pewnego stopnia szybsza, jeżeli wolniej, to będzie zwolniona. W efekcie takiej ucieczki nie ma i wszystko jedno, czy będzie tutaj ten podstawowy, ten GFR tak zwany, czyli… czyli tempo filtracji kłębuszkowej wysokie czy niskie, oczywiście w granicach fizjologicznych – to do utraty jonów nie dojdzie, ponieważ dostosuje się do tego wchłanianie kanalików proksymalnych. Tak, że i w jednym i drugim przypadku będzie około 70% składników moczu zresorbowanych w proksymalnym kanaliku. No bo jak szybciej, no to tamten dostosuje się odpowiednio szybciej, jak wolniej – to odpowiednio wolniej i tak dalej. Zabezpieczone jest to przed ucieczką jonów.
Oczywiście taki kanalik ma określoną wydolność; gdyby tam płynął z ogromną prędkością mocz, no to nie zdążyły by transportery tego wszystkiego zresorbować. Więc jeżeli biegnie on szybko, to tam musi też odpowiednio być regulowana ta filtracja.
[…]
Kolejnym mechanizmem już absolutnie kluczowym dla funkcjonowania nerki jest układ renina – angiotensyna – aldosteron, popularnie RAA, który ma działanie generalnie dwojakie. Mianowicie wpływa on na gospodarkę sodową i tak naprawdę powoduje zatrzymywanie sodu w obrębie organizmu oraz najściślej związanej z nim regulacji ciśnienia krwi . Oczywiście te procesy, obydwa, są ze sobą współbieżne w czasie i przestrzeni, i funkcjonalnie ściśle jest to powiązane. Natomiast dla pewnych potrzeb dydaktycznych ja w dzisiejszej prezentacji postaram się rozdzielić te dwie regulacje, regulację sodową i regulację ciśnienia, żeby łatwiej było je zrozumieć.
A na początku taki ogólny rzut oka na ten system, który generalnie już wam jest na pewno znany.
Wszystko opiera się o aparat przykłębuszkowy, w którym plamka gęsta analizuje sytuację sodową, przez znany nam układ przekaźników oddziaływuje na komórki JG tętniczki doprowadzającej, a tamte komórki JG mają swoiste receptory, pod wpływem których zostaje zsyntezowana renina lub też prorenina, która pod wpływem kalikreiny dopiero w reninę właściwą się przekształca. Ta renina jest enzymem, który jest w stanie wpływać na zawartą normalnie w osoczu α-2-globulinę, czyli… to są duże globularne białka, z którego jest odcinany fragment 10-peptydowy, czyli ta pierwsza angiotensyna, która jest generalnie zbyt aktywna, w związku z czym przechodzi dalej, przechodzi w ogóle do całego krążenia ogólnego, gdzie przez enzym konwertujący, ACE czyli konwertazę, jest przekształcana do angiotensyny II; przekształcenie to jest to po prostu odcięcie od dekapeptydu histydyloleucyny, czyli dwóch aminokwasów od strony C-terminalnej, czyli od karboksylowej grupy… nie na końcu, ale od tej strony. I następuje oktapeptyd, który jest angiotensyną II, aktywną to jest mało powiedziane, szalenie aktywną.
Aktywność jej jest bardzo wielokierunkowa, ale jedną z możliwości, jaka się przejawia to jest wpływ na korę nadnerczy, na warstwę, tą… zewnętrzną warstwę kłębuszkową kory nadnerczy i pobudzanie do wydzielania aldosteronu. A aldosteron już bardzo silnie wpływa na kanaliki nerkowe na różnych odcinkach, przede wszystkim na kanaliki dystalne, ale też w znacznym stopniu na komórki główne kanalików zbiorczych. I ostatecznym efektem tego działania jest zatrzymywanie sodu, czyli pobudzenie pewnych specjalnych kanałów transportujących sód w obrębie kanalików. tak się generalnie przedstawia regulacja gospodarki sodowej. Zwróćmy jednakże uwagę, że w tej chwili mówimy jedynie o zatrzymywaniu sodu, czyli sytuacji w której w organizmie następuje pewien niedobór tego pierwiastka i trzeba go zatrzymać, ale ponieważ homeostaza zachowana być musi, to muszą istnieć mechanizmy regulacyjne, które będą działały antagonistycznie względem całego tego układu RAA i o nich za chwilę też powiemy.
Kolejny slajd będzie pewnie takim przybliżeniem sytuacji od strony, no, nieco biochemicznej, myślę, że będzie mi to wybaczone, jest tutaj bowiem renina, która wydziela się z komórek naczyniowych, właściwie prorenina, kalikreina przekształca ją w reninę i już ten enzym wycina, widzimy, z tego dużego fragmentu angiotensynogenu, wycina nam tutaj ładnie ten dekapeptyd, który jest angiotensyną I, sekwencji aminokwasów oczywiście niech tu nikt absolutnie nie pamięta, to jest tylko idea; w obrębie śródbłonka naczyń płucnych aktywna jest szczególnie konwertaza angiotensyny czyli ACE i następuje nam tu odcięcie tego jak widać fragmentu histydyloleucyny i powstaje angiotensyna II, która będzie działać w danym przypadku na tą korę nadnerczy produkując ten wspaniały, pokazany tutaj nam strukturalnie, steryd.
Warto powiedzieć, że enzym konwertujący angiotensynę I zawarty jest w głównej mierze w krążeniu płucnym, znaczy on zawarty jest w bardzo wielu miejscach, w bardzo wielu łożyskach naczyniowych, wliczając w to serce, płuca a nawet gonady, gdzie też jest aktywny i na przykład obniżenie stężenia tego enzymu w gonadach prowadzi do zaburzeń spermatogenezy, bo tam pewne elementy tej regulacji są zaburzone, ale w płucach ma znaczenie szczególne z jednej prostej przyczyny, że śródbłonek płucny ma niewiarygodnie wielką powierzchnię. Przecież wszystkie pęcherzyki płucne, które mają powierzchnię ogólną rzędu boiska piłkarskiego są wyścielone też śródbłonkiem, pomijam czy on jest ciągły czy nieciągły, no ale jest bardzo rozwinięta jego powierzchnia. Czyli tam jest pole do popisu dla takich enzymów i ona sobie tam spokojnie działa w krążeniu płucnym. Dlatego działanie ogólnoustrojowe konwertazy angiotensyny się wyraża głównie w tym miejscu.
Na przykładzie tego schematu, który wygląda pozornie identycznie możemy sobie prześledzić zaraz wpływ naszego układu RAA na ciśnienie krwi, no, wpływ bardzo istotny.
Wszystko zaczyna się podobnie, znaczy zaczyna się od tej tętniczki doprowadzającej. Ale mechanizmy mogą być tutaj różne. Najbardziej pierwotny mechanizm jest taki, że spada ciśnienie obwodowe krwi, albo na przykład bywają inne sytuacje, na przykład zwęża się tętnica nerkowa wskutek jakiegoś stanu miażdżycowego no i wtedy tętniczka doprowadzająca nie tylko syntetyzuje reninę, ale jest też pewnym baroreceptorem; kompensacyjnie się rozszerza w momencie, kiedy następuje zatkanie tętnicy nerkowej no i powoduje znów wysłanie sygnału do całego naszego systemu – tutaj generalnie przebieg już znamy – których efektem końcowym będzie wytworzenie angiotensyny II.
Druga możliwość to jest taka, że w wyniku spadku ciśnienia obwodowego następuje kompensacyjna aktywacja układu współczulnego, co nikogo dziwić nie powinno, bo w takich sytuacjach układ współczulny obkurczający naczynia się uaktywnia. A unerwienie współczulne nerek jest bardzo obfite, również tętniczki doprowadzające są tak unerwione, i w tej sytuacji uaktywnienia tego systemu następuje pobudzenie receptorów β-adrenergicznych w obrębie tych komórek tętniczki doprowadzającej, tych komórek właśnie reninotwórczych i po tym pobudzeniu renina zostaje uwolniona. Nawiasem mówiąc informuję, że kanaliki proksymalne i zresztą też i inne kanaliki mają też dość solidną inerwację współczulną, ale tamte mają receptory α-adrenergiczne. Innymi słowy układ współczulny będzie resorpcję kłębuszkową, znaczy będzie resorpcję kanalikową raczej wzmagał. Ale to była wstawka dygresyjna.
Więc pod wpływem tej adrenaliny działającej na B1 wydzielana będzie renina. No i dalszy efekt będzie dokładnie taki sam, znaczy w konsekwencji działania reniny dojdzie do angiotensyny II. I ta angiotensyna II ma szerokie spektrum działania, nie tylko oddziaływanie na nadnercza, ale przede wszystkim jest już wybitnie silnym czynnikiem obkurczającym naczynia. Obkurcza naczynia bardzo szybko, na stosunkowo krótko, ale bardzo silnie. No, można powiedzieć, że 40 razy silniej, niż adrenalina. Jej krótki czas działania zasadzie uniemożliwia zastosowanie angiotensyny II jako czynnika farmakologicznego, po prostu w minimalnym stopniu ona jest wykorzystywana, jeżeli już to są tutaj inne możliwości oddziaływania angiotensyny. Skoro tak się dzieje, ona obkurcza naczynia i następuje wzrost ciśnienia krwi. Zwłaszcza w obrębie naczyń trzewnych, naczyń nerkowych i naczyń skórnych, na które działa w szczególnej mierze. Trochę słabsze jest działanie angiotensyny II na krążenie mózgowe i krążenie w mięśniach szkieletowych, no ale to już są aspekty fizjologiczne, których wam tutaj nie będę analizować.
No i jak to wszystko wygląda, gdybyśmy teraz spojrzeli? W zasadzie skomentowałem już ten obrazek, warto jednakże tutaj zwrócić uwagę też na to, że oddziaływanie angiotensyny II na naczynia odbywa się za pośrednictwem receptora angiotensyny AT1. Receptor jest prawdopodobnie klasycznym receptorem metabotropowym związanym z białkiem G, który w miocytach gładkich naszych jak najbardziej się znajduje Receptor AT2 też jest, z kolei w innych typach komórek i prawdopodobnie on może uczestniczyć między innymi w różnicowaniu i wzroście komórek i jakby inna jest jego tutaj rola.
Rzecz jasna ten schemat obok wpływu na ciśnienie krwi obrazuje nam też w uzupełnieniu wpływ na gospodarkę sodową. A znajdujące się z boku takie wstążkowe, klasyczne biochemiczne wzory strukturalne to jest wzór reniny, struktura przestrzenna reniny, no i tak na pierwszy rzut oka niewiele się różniąca struktura konwertazy angiotensynowej.
Warto w tym momencie wspomnieć, że ta konwertaza angiotensynowa, nie mogę sobie odmówić wspomnienia tego faktu, jest właśnie celem działania leków stosowanych w opornym nadciśnieniu, zresztą w zasadzie w nadciśnieniu dość często stosowanych, są to po prostu inhibitory tej konwertazy, nie wnikając w szczegóły; rzucając jedną nazwę kaptopril i wszystkie nowsze generacje tego leku to są tak zwane inhibitory ACE, czyli inhibitory konwertazy. Czyli ten wpływ na układ RAA ma farmakologiczną pewną obligację.
No nawiasem mówiąc, istnieje też możliwość oddziaływania na samą reninę, są też inhibitory reniny wprowadzane; to jest jeszcze drugi punkt wychwytu, jaki można stosować działając na układ RAA.
Nie chcę tutaj przedwcześnie siać farmakologii, ale są takie też leki.
Trzecia możliwość wychwytu to jest właśnie atakowanie receptorów AT1 przez grupę leków, które nazywane są sartanami, losartan jest takim modelowym przykładem. To taka nowa grupa leków, głównie używana w terapii nadciśnienia, którymi możemy blokować receptory AT1. Ma to pewne znaczenie w poszukiwaniu tych nowych dróg farmakologicznego wpływu dlatego, że inhibitory ACE są dosyć obarczone szerokim spektrum ubocznych działań i szuka się takich leków, które by na innych piętrach układu RAA te działania nieco zmniejszyły.
No, ponieważ nic w przyrodzie, a zwłaszcza w organizmie ludzkim nie jest takie proste, warto zaznaczyć, że konwersja, a właściwie ta przemiana angiotensyny I do angiotensyny II nie jest jedynie zasługą a przynajmniej nie jedynie zasługą ACE czyli tej konwertazy. Są pewne alternatywne szlaki przemian. No i spójrzmy, mamy tutaj sytuację prostą, jest normalne przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I przy udziale reniny, czyli to wszystko jest normalne, oraz przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II przy udziale konwertazy. Ale widzimy, że istnieją też pewne drogi alternatywne. Alternatywną drogą przekształcenia angiotensynogenu, pocięcia go błyskawicznego wprost do angiotensyny II jest tkankowy aktywator plazminogenu, czyli krótko mówiąc czynnik uczestniczący w procesach krzepnięcia a także katepsyna G, czyli enzym jak najbardziej proteolityczny. To jest droga bezpośrednia. Ale istnieją też drogi pośrednie, mianowicie takie, w których angiotensyna I alternatywnie przez chymazę, czyli to jest… to jest enzym proteolityczny zawarty głównie w mastocytach, komórkach tucznych, częściowo również w bazofilach, to są w zasadzie dwie typowe komórki; ten enzym proteolityczny jest aktywny. Również pewien czynnik CAGRE, no to jest tak zwany… ten skrót znaczy, że jest to, jakby to tłumacząc najprościej Wrażliwy na Chymostatynę Czynnik Syntezujący Angiotensynę II, albo enzym syntetyzujący angiotensynę II.
Chymostatyna jest pewnego rodzaju lekiem hamującym aktywność chymotrypsyny, właściwie substancją farmakologiczną, jeszcze nie lekiem, wyizolowaną z promieniowców, z grzybów. Pewne systemy enzymatyczne, zwłaszcza enzymy proteolityczne, a to, jak można się domyślać musi być enzym proteolityczny, skoro coś tnie, a on tutaj niewątpliwie wycina coś z angiotensyny I czyli ten fragment, więc to jest pewien czynnik właśnie wrażliwy na ten inhibitor, chymostatynę. CAGRE.
A więc mamy szlak podstawowy i szlaki alternatywne. Na ile ta rola tych szlaków alternatywnych jest duża w funkcjonowaniu układu RAA i wogóle całego układu, to już jest sprawa dyskusyjna, ale niewątpliwie mają one znaczenie. No jak widać tutaj wchodzą w grę również inne mechanizmy regulacyjne w zakresie ciśnienia krwi, w które zaangażowana jest bradykinina i kalikreina; nie ma tutaj czasu o tym mówić, bo zaczynamy troszeczkę wybiegać od nerki, ale on jak widać jest tutaj jak najbardziej współbieżny. Jeżeli ktoś stąd widzi dobrze, to może rzutem oka sobie tutaj też zobaczyć bezpośrednio, przeczytać, jakie są wpływy aktywacji receptorów. Pomijając te, o których wspomniałem, na uwagę zasługuje fakt, że pod wpływem tych receptorów następuje wzrost syntezy nadtlenków, czyli potencjalnie wolnych rodników a to może być kontrowersyjne. Natomiast w przypadku AT2, wspomniałem, że on wpływa na wzrost komórkowy, ale też i na programowaną śmierć komórek; ktoś może dostrzegł tam z górnych pięter, że tu pisze "apoptoza", no bo rzeczywiście tak, programowana śmierć komórek może też w jakimś stopniu być przez ten receptor regulowana.
No i teraz podsumowanie tego, co mówiłem dla angiotensyny II. Macie tutaj w pełni podane efekty angiotensyny II, tutaj widzimy są szeroko zakrojone, oprócz tego skurczu naczyń krwionośnych, jak wspomniałem - zwłaszcza trzewnych, następuje obniżenie tempa filtracji kłębuszkowej, zwrotne pobudzenie sekrecji wazopresyny w obrębie podwzgórza, jak też zwiększenie wydzielania aldosteronu, no, to już można powiedzieć, że klasyczne jej działanie... Cóż tam jeszcze? No, aktywacja układu współczulnego, jak najbardziej występuje, oczywiście. Mówiłem o tym już wcześniej. No i wreszcie wzrost resorpcji sodu w kanalikach, który spowodowany jest działaniem na specyficzne kanały sodowe w obrębie kanalików. Szanowni państwo, kanały sodowe to jest wielkie zagadnienie fizjologiczne; ale oprócz znanych wam kanałów sodowych, na przykład w neuronach, zależnych od napięcia, które będą nam ta polaryzację i depolaryzację realizowały - o czym mam nadzieję pamiętacie jeszcze z tkanki układu nerwowego, a w każdym razie warto już pomału w pamięci odświeżać - to obok tych kanałów sodowych są też kanały sodowe całkiem inne, tak zwane kanały nabłonkowe. Nie będę o nich szerzej mówił, ale jest to grupa kanałów zwanych ENAT - Endothelial Natrium, w tym przypadku łacińskie, Channels, czyli to są kanały sodowe nabłonkowe. I one transportują sód w różnych kierunkach właśnie w obrębie tych kanalików. I na te kanały, zarówno w dystalnych kanalikach jak i zbiorczych oddziałuje angiotensyna. Mało tego, ona też pobudza pompę sodowo-potasową, która rozlokowana jest, jak pamiętacie w przypodstwano-bocznych rejonach, no bo tam mamy to prążkowanie przypodstawne, nagromadzenie mitochondriów, no bo tam ta pompa właśnie ich wymaga. No i poza tym wpływają też generalnie na mezangium wewnętrzne w całej tej sytuacji. Czyli to jest... to spektrum oddziaływań jest dosyć szerokie.
No i teraz ażeby wszystko w organizmie było zrównoważone i homeostaza sodowa i ciśnienie krwi było w pełni kontrolowane, muszą być mechanizmy przeciwstawne do RAA. Czyli krótko mówiąc - antagoniści układu RAA. Tymi antagonistami są generalnie czynniki natriuretyczne, czyli czynniki zwiększające wydalanie sodu, resorpcję i wydalanie sodu.
Modelowym czynnikiem jest syntetyzowany przez komórki mioendokrynowe prawego przedsionka serca ANP albo ANF, przedsionkowy czynnik natriuretyczny. Przedsionkowy czynnik natriuretyczny jest aktywowany oczywiście przede wszystkim w wyniku wzrostu stężenia jonów sodowych a nawet przez mechaniczne pobudzenie, przez naprężenie, bo te komórki serca są też komórkami receptorowymi pobudzenia miocytów tego przedsionka serca. Również pobudzenie adrenergiczne, czyli układu współczulnego też jest czynnikiem stymulującym w tym układzie. Rzecz jasna angiotensyna II, jej wzrost stężenia na zasadzie sprzężeń zwrotnych też będzie powodował kompensacyjne wydzielanie czynników natriuretycznych - nie od razu, ale na tyle szybko, aby wszystko było zrównoważone. A jeszcze dla uzupełnienia - endoteliny, czyli czynniki, które generalnie mają funkcje obkurczające naczynia, w przeciwieństwie do choćby tlenku azotu.
Te czynniki powodują wzrost stężenia ANP, ale też są efekty… a efekty są takie, jak widzimy – no przede wszystkim ono zmniejsza ilość reniny, która się na obwód dostaje.. No i zmniejsza absorpcję Na+ i to zmniejszenie absorpcji Na+ jest spowodowane w głównej mierze właśnie działaniem na pompę sodowo-potasową. Podobnie jak... w tym przypadku rozkurcza komórki mezangium wewnętrznego i rozszerza generalnie naczynia śródkłębuszkowe, no a synteza aldosteronu zostaje znacznie zmniejszona.
Natomiast oprócz oprócz ANP są również inne czynniki natriuretyczne, o których warto w tym momencie dwa słowa powiedzieć. Pierwszym z nich jest tak zwany BNP, czyli Brain Natriuretic Factor, czyli mózgowy czynnik natriuretyczny, ale niech nazwa was tak bardzo nie myli dlatego, że on wprawdzie został wykryty podczas badania mózgowia owcy i tam jego stężenie duże zlokalizowano, ale w organizmie ludzkim, wyobraźcie sobie, on wytwarzany jest przez pewne wyspecjalizowane miocyty komor serca. I nawiasem mówiąc, zwiększenie znaczne stężenia BNP może być pewnym markerem niewydolności lewokomorowej i wogóle, generalnie rzecz biorąc, pewnych kardiomiopatii rozstrzeniowych, pod wpływem których właśnie z tych komórek mioendokrynowych ten BNP się wydziela. Jego wpływ na układ RAA, jego działanie jest analogiczne do ANP, ale mniej-więcej dziesięciokrotnie słabsze. Natomiast działa bardzo długo. To jest taka sprawa. I czy jego znaczenie dla regulacji procesów u człowieka jest duże, to jest jeszcze w tej chwili kwestia jak najbardziej dyskusyjna.
Drugim czynnikiem, tak zwanym wewnątrznerkowym czynnikiem natriuretycznym jest urodylatyna, syntezowana przez komórki kanalików dystalnych. Jej działanie jest - w jednym słowie ująwszy to - analogiczne do działania ANP.
Istnieją też czynniki natriuretyczne całkowicie innego pochodzenia, stosunkowo niedawno odkryte, których znaczenie fizjologiczne i kliniczne jest ciągle badane. To są guaniliny, a szczególnie uroguanilina. Jest czynnikiem natriuretycznym syntetyzowanym przez komórki błony śluzowej żołądka oraz częściowo przez enterocyty, czyli przez błonę śluzową jelita. Poprzez swoiste receptory, prawdopodobnie tez przez receptory metabotropowe, oddziaływują na określone komórki docelowe w obrębie nerek, powodując efekt antagonistyczny względem układu RAA.
Czy wyczerpaliśmy listę antagonistów tego systemu? Nie.
Bradykinina, o której już ostatnio głośno podczas licznych kolokwiów prowadzonych w katedrze było, jest też czynnikiem antagonistycznym względem systemu. O bradykininie szerzej mówił nie będę, bo to jest jakby inny zakres tematyczny.
Prostacyklina, drodzy państwo, pochodzenia przede wszystkim śródkłębuszkowego w ten sposób tutaj działa. Znaczenie prostacykliny w inhibicji układu RAA można niestety zauważyć jako pewne powikłanie działania steroidowych leków przeciwzapalnych, z których wiele będzie właśnie inhibitorami COX, czyli inhibitorami syntazy prostaglandyn. I wtedy to zmniejszenie prostacykliny, okazuje się, może mieć jednak dość istotny wpływ i powodować kompensacyjne duże wzrosty ciśnienia, w skrajnych oczywiście przypadkach; to podaję tutaj jako pewien taki przykład badawczy. Ale niewątpliwie prostacyklina... jest ona generalnie syntezowana śródkłębuszkowo w przeciwieństwie do innych prostaglandyn, zwłaszcza PGE2, która jest charakterystyczna dla rdzenia nerki. W rdzeniu nerki przez komórki endokrynalne jest wydzielana.
Są też inne substancje oddziałujące na pompę sodowo-potasową, w taki sposób, że w efekcie pompy powodują znaczące wydzielanie sodu do kanalika, i to jest znana powszechnie dopamina, taki efekt wywołuje.
No i wreszcie antagonistami RAA mogą być substancje wazoaktywne, a nawet tlenek azotu, który będzie działał jako czynnik silnie rozszerzający naczynia, pamiętajmy o tym, że wogóle NO jest jednym z najsilniejszych czynników rozszerzających naczynia, pochodzenia zwykle nabłonkowego, pamiętajmy też, że w nabłonkach różnego typu znajduje się syntaza tlenku azotu, popularna NOS, która ma różne izoformy, jest izoforma neuronalna, ale jest izoforma komórkowa, tak zwana eNOS, która w szerokim aspekcie tlenek azotu nam wydziela, który działa na mięśniówkę tych naczyń i je rozszerza. Co powoduje szereg dalszych efektów. Aktywna jest bardzo w obrębie unaczynienia nerek, to też trzeba powiedzieć. Jest to hormon wydzielany miejscowo, jest to wogóle hormon wybitnie szczególny, no bo jest to prosta cząsteczka gazowa. Mogę wam też to powiedzieć, że również podobnie w pewnych układach tkankowych zachowuje się tlenek węgla, który generalnie jest bardzo wielką trucizną, ale pod wpływem pewnych enzymów, pewnych tak zwanych chemooksygenaz, chemooksygenazy II w niektórych tkankach, zwłaszcza nerwowej, na przykład w nabłonku węchowym, jest mediatorem. Tak, że tutaj bywa różnie. Są takie proste substancje, takie proste gazy mogą być też mediatorami.
Teraz mamy już sytuację kanalikową, ja na temat tego kanalika długo nie będę mówił, bo też i czasu na to nie ma, ale chciałem zwrócić uwagę na dwie kwestie. Wszystko... większość o tym kanaliku wiecie, ale warto wspomnieć o tym, że istnieją generalnie dwie drogi takiego transportu... wogóle w dowolnie jakim kanaliku, właściwie nie tylko nerkowym, ale prawie w każdym, w którym jakieś procesy absorpcyjno-wydzielnicze zachodzą.
Otóż są dwie drogi, może to być tak zwana droga transcelularna, czyli transportowanie substancji przezkomórkowe i to bez względu na to, czy to drogą endocytozy czy jakichś przenośników, czy też transportem aktywnym, czy biernym, oraz droga intercelularna, czyli między komórkami, w przestrzeniach międzykomórkowych. Tu jest właśnie pole do popisu dla tej paraceliny, o której pewne podręczniki piszą, czyli takiego kompleksu błonowego, który jest w stanie rozluźniać złącza ścisłe, czyli złącza oparte na klaudynie i okludynie, i przepuszczać te jony, nie tylko magnezowe, ale różne jony, drogą intercelularną. W ten sposób przepuszczana jest często woda, ale przepuszczany jest w kanaliku proksymalnym i sód, i potas, właściwie pociągający za sobą jeszcze wodę. Czyli ta droga intercelularna ma również duże znaczenie.
Pamiętajmy bowiem, że tutaj trzy mechanizmy generalnie w tej drodze funkcjonują, poza drogą intercelularną to jest przede wszystkim dyfuzja bierna...
ania_walter