Autosomalne dominujące
1. Choroba (pląsawica) Huntingtona 4-7:100 000 4p"huntingtyna
(CAG)n"5’genu
Z"10-29 CH"36-120 więcej, wcześniej objawy
Pocz"30-45r, 6% przed 15r, przed 20r"gwałtownie
Od ojca " CAG się zwiększa, wcześniej, ciężej
Antycypacja
Obj:
Zanik małych kom. jądra ogoniastego i skorupy, dużych"gałki bladej, jąder kor., podkor.
Zależna od wieku penetracja.
Zaburzenia mowy, otępienie, pląsy mimowolne. x( – 15-20 od wystąpienia
2. Dystrofia miotoniczna 1:7500 19q"gen dystrofii mięśniowej
(CTG)n"3’ genu
Z"5-37 CH"50-99 lekko, 100-1000 klasycznie, 1000-2000 wrodzone
Pocz"Od matki"wcześniej, ciężej, wrodzone
Osłabienie mięśni twarzy, m-o-s, kończyn
Zwisa głowa, zaćma (85%), łysienie czołowe, zanik jąder i jajników
Skrytość, podejrzliwość, IQ czasem $, dzieci"zaburzenia zachowań
3. Zespół Marfana (arachnodaktylia) 1:10000 mut 15q FBN1"fibrylina"zewnątrzkomórkowe mikrofibrylle
zmienna ekspresja, wysoka penetracja, 25%"de novo
Defekt tkanki mezenchymalnej"zmiany w układzie kostno-stawowym, krążenia, gałkach ocznych
Długie kończyny, palce, krótki tułów, skolioza, wady serca, tętniaki aorty x(, podwichnięcie soczewki.
4. Hipercholesterolemia rodzinna hetero"1:500, homo"1:1 000 000 mut 19q"receptor LDL
LDL – lipoproteiny o niskiej gęstości, receptor" glikoproteid, trwałość 20h
a) brak syntezy, delecje b) wadliwy transport z retikulum endoplazmatycznego do aparatu Golgiego
c) zaburzenia w wiązaniu d) transport kompleksu (?)
Hetero"Zwiększone st. cholesterolu, skłonność do choroby wieńcowej (30-60r)
Homo" miażdżyca przed30, 20 rokiem życia (!)
5. Achondroplazja 1:15/77 000 4p"FGFR3
receptor 3 czynnika wzrostu fibroblastów
1138 nukleotyd: tranzycja G"A, transwersja G"C 80%"de novo (!)
G380R: glicyna"arginina w 380 pozycji łańcucha białka
Białko zlokalizowane w błonie komórkowej
Skrócone kończyny w odcinkach proksymalnych, mikromelia (małe dłonie), szpotawe kolana, nadmierna lordoza lędźwiowa, wąski kanał kręgowy, duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa. Wys – 132cm męż, 123cm kob. x("1-4r, 40-50r, Homo" x( w 1r
6. Nerwiakowłókniakowatość (choroba Recklinghausena) 1:3500 NF-1: 17q"neurofibromina
białko supresorowe w rozwoju guza 50%"de novo
Wczesne dzieciństwo"plamy na skórze
Dojrzewanie"guzki nerwów obwodowych
Nerwiakowłókniaki, glejaki drogi wzrokowej
Po urodzeniu >6 plam 5mm
Dorosły >6 plam 15mm
1:35/40 000 NF-2: 22q"merlina, białko cytoszkieletu
dojrzewanie, >20"włókniaki nerwu słuchowego, zmętnienie soczewek
7. Nowotwory 17q"BRCA1
8-10% postać dziedziczna, ryzyko przy wykrytej mutacji"90% (!)
rak piersi w Polsce"8tyś rocznie, najwięcej >50r
czynniki ryzyka: wyst. W rodzinie, >50r, bezdzietność, późna 1 ciąża (>34), wczesna i późna pierwsza miesiączka, antykoncepcja hormonalna, nadmiar tłuszczów zwierzęcych, promienie jonizujące
13q"BRCA2: żydzi aszkenazyjscy
Dominujące sprzężone z płcią
Zespół łamliwego chromosomu X M-1:1250 K-1:2000 Xq27: FMR1"FMRP wiąże RNA
(CGG)n"1 ekson
Z"6-60 N"60-200 CH"230-1500
Od matki"CGG się zwiększa (premutacja) Antycypacja
K-⅓ z pełną mutacją: upośledzenie lekkie (20-30%) lub umiarkowane (1-2%), zmiany twarzoczaszki, spowolnienie ruchowe, trudności wymowy, koncentracji
M:upośledzenie umysłowe, po ur.: niska waga, mały obwód głowy, duża V jąder (norma 2ml), duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa; autyzm, zaburzenia mowy; dorosły: deformacje twarzoczaszki"podłużna, duże, odstające małżowiny uszne, duża żuchwa, hiperteloryzm. Bladoniebieskie tęczówki, powiększone jądra (norma 18-20ml), zniekształcenia kręgosłupa, szerokie ręce, krótkie palce. Padaczka.
Autosomalne recesywne
1. Mukowiscydoza Euro-1:2500 (N-1:25) CZ-1:17000 Ż-1:90000 7q"CFTR
Zwłóknienie torbielowe trzustki, cystic fibrosis"CF
550 różnych mutacji w genie"40%missens, 20%nonsens, 30%del-ins, 10%nieprawidłowe składanie mRNA
Mukowiscydoza najczęściej (70%) przez ΔF508"del 3 nukleotydów w 10 eksonie, utrata fenyloalaniny w pozycji 508
Żydzi aszkenazyjscy"48% mutacja W1282X, wczesny stop
Białko"regulator błonowy przewodnictwa, regulacja kanału Cl- w kom. nabłonka dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego
Kanał stale zamknięty, brak fosforylacji białka.
Po ur."wymioty, pow. brzucha, niedrożność jelit, brak smółki. Później"infekcje dróg oddechowych i zaburzenia procesów trawienia, dysfunkcja gruczołów zewnątrzwydzielniczych, nieprawidłowa sekrecja seromukoidu. Zmiany oskrzelowo-płucne 90%"x(, 85-90% "uszkodzenie trzustki, uszk. Wątroby, wrodzony brak nasieniowodów, słony pot, st. Na+>60mmol/l (n.20-25), st. Cl->70mmol/l (n.16-19)
2. Wrodzony przerost nadnerczy 6p"CYP21B (aktywny), CYP21B (nieaktywny)
niedobór 21-hydroksylazy, rzadziej 11 i 17.
Rzadko: 8q" CYP11B1 (kontrola ACTH, biosynteza kortytrolu?), B2 (biosynteza aldosteronu)"nied. 11-β-hydroksylazy
Postać klasyczna: przerost kory nadnerczy a) z utratą soli"zaburzenia w gospodarce elektrolitowej, mała ilość krążącej krwi"hipowolemia, pigmentacja skóry b) bez utraty... "maskulinizacja, wirylizacja, postać nieklasyczna: a)łagodna, b)utajona...
3. Mukopolisacharydozy " 7 typów
Gromadzenie w lizosomach mukopolisacharydów"glikozaminoglikanów. Normalnie w odpowiedniej kolejności degradowane przez enzymy lizosomalne. Brak pojedynczych enzymów"odkładanie. Niedorozwój umysłowy, zmiany szkieletowe, zmętnienie rogówki.
I a " Zespół Hurlera 1-2:100 000 4p
Brak aktywności α-L-iduronidazy
Maszkaronizm, hepato/spleno megalia, przepuklina mózgowo-rdzeniowa, inf. dróg oddech., ucha śr., niewydolność krążenia, x("20-30r
II" Zespół Huntera 1:100 000 Xq
Brak aktywności sulfatazy siarczanu iduronianu
III" Zespół Sanfilippo 1:24 000 12q
Wydalanie siarczanu heparanu, brak aktywności kilku enzymów...
IV" Zespół Morquio 16q/3p
Siarczan keratanu/chondroityny
I b: dawniej V" Zespół Scheiego
Łagodniej, poj. 5 rok, x("40r
VI" Zespół Moroteaux-Lamy 5q
Siarczan dermatanu. Znaczna karłowatość, normalny rozwój umysłowy
VII" Zespół Sly(?) 7q
Objawy jak typ I, tuż po urodzeniu
4. Choroba Taya-Sachsa chromo 15q
defekt enzymu heksozaminidazy A"odkładanie się substancji tłuszczowych (gangliozyd GM2) w układzie nerwowym
Pocz. w 4-6 miesiącu życia, postępująca regresja neurologiczna, ślepota, padaczka.
Recesywne sprzężone z płcią
1. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) 1:3500 Xp21"dystrofina
Gen dystrofiny jest największym u człowieka "79 eksonów
Del., duplikacje (6%) i mut. punktowe (30%). Del - najczęściej między 7 i 20 (30%), 44 i 53 (70%) eksonem
Zmiana ramki odczytu"brak białka w mięśniach szkieletowych
Zanik męśni obręczy miednicy, później barkowej, mięśnia sercowego. Dzieci"kaczkowaty chód, problemy z wchodzeniem na schody, wstawaniem z poz. leżącej. Przerost łydek (nacieki tkanki łącznej). x("dawniej 10, teraz 20-30r.
Delecje bez zmiany ramki odczytu"BMD - Beckera, (postać łagodna, nie letalna) 1:20 000
Objawy po 10r, zanik mięsni kończyn dolnych, nast. górnych"inwalidztwo.
2. Zespół niewrażliwości na androgeny 1:20/60 000 Xq11-12"receptor androgenowy
Kariotyp: 46, XY" fenotyp typowo żeński B-)
Zaburzenia oddziaływań hormonów płciowych w tym gonadotropin.
Wzrost ok. 170 cm, dobrze rozwinięte piersi, skąpe owłosienie łonowe, pachowe, krótka pochwa, brak macicy i jajników. Jądra w jamie brzusznej, wargach większych. Terapia hormonalna po usunięciu jąder.
Bloki metaboliczne
1. Fenyloketonuria auto-rec 1:10000 12q"hydroksylaza fenyloalaniny
Delecje, mut. punktowe, ⅔ mut w Euro Wsch"R408W
Brak enzymu"zatrzymanie przemiany fenyloalaniny w tyrozynę"wstrzymanie produkcji melanin
Fen-al. gromadzi się w płynach ustrojowych"dezaminacja"kw. fenylopirogronowy"kw. o-hydroksy-fenylooctowy z moczem
Nadmiar fen-al."zaburzony metabolizm tryptofanu"do indykanu i z moczem
Brak melanin"jasne włosy i karnacja, ‘mysi’ zapach moczu (kw o-h-f), wzrost napięcia mięśniowego, niemożność chodzenia i mówienia, padaczka, 68-94%"małogłowie, noworodek normalny, narastające upośledzenie
2. Albinizm (bielactwo uogólnione) 1:10000 Indianie z Panamy"1:143
Brak enzymu tyrozynaza (zespół)"zahamowanie syntezy tyrozyny"melanin w naskórku, cebulkach włosowych, tęczówce i siatkówce.
Skóra różowoczerwona, łatwe oparzenia UV. Białe włosy, niebieskie lub różowe tęczówki, ‘czerwone źrenice’, światłowstręt.
3. Galaktozemia auto-rec 1:40000 I 9p II 17q
Brak aktywności galaktokinazy lub urydylilotransferazy heksozo-1-fosforanowej
Marskość wątroby, zaćma, opóźnienie rozwoju umysłowego
4. Ostra porfiria przerywana auto-dom 11q
Zaburzenia enzymów odpowiadających za przemianę porfiryn – cyklicznych prekursorów hemu wywoływane przez odpowiednie leki" pochodne kwasu barbiturowego, sulfonamidy, niektóre leki antykoncepcyjne, przeciwbólowe i antybiotyki
Przy ich podaniu następuje wzrost wykorzystania hemu a tym samym zwiększa się stężenie jego prekursorów, które działają toksycznie na układ nerwowy.
Bóle brzucha, nerwobóle, niedowłady a nawet porażenia kończyn, lęki i histerie, podniecenie ruchowe, zaburzenia świadomości, porażenie ośrodka oddechowego"25% x(.
5. Zespół Lescha-Nyhana Xq26: HPRT1"HGPRT
Fosforybozylotransferaza hipoksantynowa. Enzym bierze udział w przemianie zasad purynowych
Deficyt" wzrost poziomu kw. moczowego"zaburzenia w rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego
Niedorozwój umysłowy, przymusowe ruchy rąk, gryzienie warg, śluzówek jamy ustnej i rąk.
kranium