Nowotwór złośliwy określa się jako wynik akumulacji błedów genet w kom. Prawidłowej, kt. przestaje podlegać normalnym mech. kontrolującym wzrost i różnicowanie komórek.
W ch. nowotworowej uszkodzenia DNA (delecje, amplifikacje, translokacje, insercje, mutacje punktowe) dotyczą genów zaangażowanych w kontrolę wzrostu i różnicowania komórkowego.
Karcinogeneza jest procesem wieloetapowym który poprzedza inicjacja transformacji na poziomie pojedynczej komórki, a efektem końcowym jest rozregulowanie aparatu genetycznego, mechanizmów homeostazy i zniszczenie całego org.
Pojedyncze onkogeny nie wystarczą do wywołania pełnej transformacji nowotworowej (wyj. RAS – rak pęcherza moczowego).
Znaczenie w transformacji nowotworowej komórki ma inicjacja genów supresorowych i aktywacja onkogenów.
Protoonkogeny- geny ulegające expresji w kom. prawidlowych i spełniające rolę w regulacji procesów wzrostu, różnicowania dojrzewania komórek. Stają się onkogenamina skutek przynajmniej punktowej zmiany sekwencji DNA.
Protoonkogeny mają chararkter dominujący, mają stałą lokalizację w chromosomach, ok 11% wszystkich genów.
Ptotoonkogeny wystepują w haploidalnym genomie w pojedynczych kopiach. Wirusowe onkogeny nie posiadają intronów.
GEn supresorowy --mutacja inaktywująca--> kom. ulega transformacji
onkogen wirusowy --infekcja i wbudowanie do DNA--> kom. ulega transformacji
protoonkogen komórkowy --mutacja aktywująca--> kom. ulega transformacji
kom prawidłowa->inicjacja->promocja->progresja->guz złośliwy->przerzuty
kom prawidłowa->inicjacja->promocja->guz łagodny->guz złośliwy->przerzuty
kom prawidłowa->inicjacja->promocja->guz łagodny--proliferacja-->przerzuty
Mechanizm aktywacji protoonkogenów:
*Mut. punktowa-w ogrębie onkogenu powoduje zmianę inforamcji dot. kodowania białek. Zmienione białko może indukować jedną lub więcej zmianzw z rozwojem nowotworu.
*Amplifikacja-plega na zwielokrotnieniu liczby kopii genów.
*Translokacja-polega na przemieszczeniu protoonkogenu w miejsce chromosomowe objęte działaniem regulacji expresji innego genu (np w chłoniaku Burkita, szpiczakach-są to translokacje swoiste).
*Insercja polega na wbudowaniu w rejon poprzedzający onkogen lub w rejon przylegający do końca silnych sygnatorów trakskrypcyjnych typu promotorów lub tzw wzmacniających transkrypcję.
Translokacja w chłoniaku Burkita - 8-14
Onkoproteiny, kodowane przez onkogeny, dzielą sie na jądrowe i cytoplazmatyczne.
Na podst lokalizacji oraz strukturalych i czynnosciowych właściwości podzielono je na 7 klas:
-czynniki wzrostu(sis(PDGF), int-2, hst-1)
-białka receptorowe i nierecept. wykazujące aktywność (erb-B(EGF), met(HGF))
-bialka receptorowe którym brak aktywności kinazy
-białka G zw z bł cytop.
-białka wykazujące aktywność kinazy serynowej (mos, raf)
-cytoplazmatyczne receptory
-białka uczesniczące w transkrypcji genów (myc, myb, fox, c-jun)
Regulacja translokacji sygnału - H-ras
K-ras
Aktywność kinazy N-ras
gsp
p53-molekularny strażnik genomu, wykryty z antygenami supresorowymi
gen kodujący 17p13.1
G1-kontorluje regulację cyklu komórkowego (modulacja expresji genów WAF-1 GADP45 MDM2)
G1-kontrola naprawy DNA (akumulacja prawidłowego białka p53)
G1-inicjuje proces apoptozy (wzrost expresji genu Bax)
Wirusowe białka onkogenne zdolne do tworzenia kompleksów z p53 i pRb
p53 duży antygen M
p16INK4A p16 hamowanie aktywności kompleksu kinazowego: cdk4-cyklina D G1
cdk6-cyklina D G1
Rak jelita grubego:
10-20%wszystkich raków
Geny biorące udział w naprawie postreplikacyjnej:
Gen
Chromosom
Hm1H1
3p21
33%
hmsH2
2p11
hpmS2
7p22
Hpms1
2q31
2%
Funkcje genów mutatorowych (MMR)
-produkty białkowe tych genów tworzą kompleks o właściwościach reperacyjnych błędnie sparowanych zasad. Kompleks ten rozpoznaje niewłaściwe zasady przez porównanie stopnia metylacji.
Cechy HNPCC
-typ dziedziczenia: AutDom
-wczesny wiek wyst raka (obniża sie z pokolenia na pokolenie)
-czesto ulokowany po prawej stronie (kątnica poprecznica zagięcie wątrob. i śledzion.)
-czeste wyst poza okręznicą (r. n. rodnewgo, jajnika, pęchMoczow, żołądka, drógZółć, j.cienkiego)
1) U conajmniej 3 członków danej rodziny wykryto zweryfikowanego histpat RJG, przy czym jeden z pacjentów jest krewnym I st dla pozostałych dwóch, wykluczono polipowatość rodzinna
2)co najmniej 2 z tych osób to krewni I st w 2 różnych pokoleniach
3)przynajmniej u 1 sposrod tych osób zdjagnozowano RJG przed 80 rż
Gen APC:
supresorowy 5q21-q22
zbud z 21 eksonów
produkt genu złoż. z 2842 AA
funkcje-bierze udział w regulacji wielu proc w kom obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie kom (wchodzi w interakcjię z betakateniną, p34)
mutacje APC: w genie tym jest region zwiększonej częsstości występowania mutacji MCR, obejmuje kodony1055-1309. Wiekszość mutacji w regionie 5 eksonu 15. W regionie tym jest 23%mutacji germinalnych. Najczęściej są to delecje, insercje lub substytucje.
Rodzinna polpowatość gruczolakowata j.grubego:
-autDom
-podłoże genet-mutacje germinalne genu APC
-obj- liczne polipy w śluzówce j.grub
-jeden lub kilka obj pozajelit:np zmiany w siatkówce, skórne, kostne, raki wyzszych partii p.pokarm.
Często towarzyszy włókniakowatość naciekowa(kobiety częściej) jest wtedy gdy mutacje w APC 2-óch kodonów
Rak piersi: 5-10% wszystkich nowotworów złośliwych, powst w wyniku predyspozycji wykazującej rodowodowe cechy dziedziczenia aut dom.
8tys zachorowań/rok najczęsciej po 50rż
Czynniki ryzyka:
-rak sutka w rodzinie
-po 50rż
-bezdzietność
-póżna 1. donoszona ciąza (34rż)
-wczesna 1. i późna ostatnia miesiączka
-otyłość
-nadmiar tłuszczów roślinnych w diecie
-pigułki antykoncepcyjne
-promieniowanie jonizujące
Rak sutka i jajnika postać dziedziczna:
8-10%podłoże dziedziczne
ok połowa wszystkich dziedzicznych raków sutka wywyoł. jest przez mut.genu BRCA1
dziedzicz. autDom, czesto wyst przed menopauzą
wczesniejszy wiek wyst w postaci sporadycznej
Mut BRCA1-> rak rdzeniasty
*BRCA1 - 17q21: 22 eksony, w rodzinach najczesciej wyst mut: nt 53821insC 50%
nt C61G 21%
nt 185delAG
nt 5382insC(Żydzi)
Ryzyko rozwinięcia się raka sutka ciągu całego życia kobiety z mutacją w genie BRCA1 wynosi 56-87%
przed 50rz - 50%
do 70rz - 80-95%
w ok 50% przypadków rak sutka do 41rz
Ryzyko rozwnięcia sie r.jajnika z mut BRCA1 wynosi 16-44%
przed 50rz 23%
przed 70rz 63%
*BRCA2 - 13q12-13: 27 eksonów
autDom
czesto mut w nt 6174delT
ryzyko rozwnięcia r.sutka jak w BRCA1
Rak z mut BRCA2 -> rak cewkowozrazikowy
ryzyko r.jajnika mniejsze
mut BRCA2 - wzrost ryzyka raka sutka u mężczyzn (5% do 70rz)
Rdowodowo kliniczne kryteria rozpoznania rodzin z wysokim ryzykiem dziedzicznych raków piersi i jajnika
Liczba r.jajników lub piersi w rodzinie:
jeden:
a)rak piersi poniżej 35rz
b) rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty
c) rak piersi u mężczyzny
d) rak piersi i jajnika u tej samej kobiety
e) rak piersi obustronny (jeden z nich przed 50 rz)
dwa:
a) dwa r. piersi lub jajnika u krewnych I st, co najmniej jeden rak przed 50rz, r.jajnika w jakimkolwiek wieku
b) jeden r piersi przed 50rz i rak rdzeniasty jajnika niezalezny od wieku w Ist krewnych
Bad kontrol:
-piers: palpacyjnie przez pacjętkę 18-21rz co m-c
lekarza 20-30rz co 6 m-cy
mamografia 30-35rz co 12 m-cy
USG 25rz co 12 m-cy
-jajniki: USG dopochwowe 30-35rz co 12 m-cy
antygen CA-125 30-35rz co 12 m-cy
HER
Z.Li Fraumeni
-pen p53 17p13.1
- 2-4/100 000
-najczesciej mut punktowe w eksonach 5-8
-prawdopodobienstwo raka przed 30rz - 50%, przed 70rz - 90%
-wzrost ryzyka u jednego chorego różnych nowotworów: jak r piersi, mięsaki, kostniaki, białaczki, nowotwory mózgu, r. nadnercza
Czerniak Postać Rodzinna
-gen CMM1 1p36
-gen CDKN 9p21 mut typu nonsens, missens, insercje
-gen CDK4 12q14 mut germinalne
-f wyst 5-7% z czerniakiem należy dorodzin z gr wys ryzyka
-wzrost wyst czerniaków, r trzuski, astrocytoma
-diagnozowanie: 1-1000 barwnych znamion na tułowiu i kończynach o rozmiarze 5-15mm
co najmniej 2 krewnych I st z czerniakiem
Retinoblastoma
-gen Rb 13q14 *mut punktowe, delecje w obrębie całego genu
*doch do inaktywacji obu alleli genu RB, pierwsza-germinalna, a druga-somatyczna
*20-30% przypadków z mut germinalną dochodzi do drugiej mut germinalnej
-1:13 500 - 1:25 000
60%-siatkówczak jednostronny, niedziedziczny
15%- dziedziczny
25%- obustronny, dziedziczny
-90% przypadków diagnozowanych do 3rz
-u 49% dzieci rodziców z siatkówczakiem obustronnym rozwija się ten nowotwór
-kolejne nowotwory nie dotyczące oczu to: kostniakomiesaki, włókniakomięsaki, raki epitelialne, mięsaki Ewinga, białaczki, chłoniaki, czerniaki
Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewwydz
MEN 1 - z.Wermera
MNE 2 - A (z.Siple'a) i B
Gen MENIN - gen kandydatów MEN 1: region 11q13 (locus D11427-D11460)
Gen MENIN o welkości 9kb
<20rz 42% pacjentów
20-30rz 85%
50rz 94%
MEN1
-nowotwór przytarczyc
-nowotwory hormonalnie czynne wysp trzuskowych (insulinoma 40%, gastrinoma 50-70%, VIPoma, rakowiak 5%)
-gruczolaki przysasdki: prolactinoma 20-40%, somatotropinoma 10-20%, corticotropinoma 5-28%
*Wskazania do bad. genet. w MEN1:
-wszyscy pacjenci z hormonalnie czynnymi guzami trzuski
-wszyscy z rakowiakiem oskrzeli/płuc
-u pacjentow <30rz z guzem zw z zesp MEN1
->50rz z pierwotna nadczynnoscia przytarczyc
*Genetyczna bad przesiewowe w MEN1
-dokładna analiza mutacji genu MENIN zalecana u krewnych
-zalecany wiek 10-12rz
-poznanie miejsc i rodzaju mutacji w gen MENIN u pacjentów z MEN1 ułatwia bad przesiewowe
Kliniczne badania kontrolne MEN1
-kazdego roku: wywyiad, bad fizykalne, Ca, PTH, PRL, gastryna, GH, USG j.brzusznej
-dodatkowe biochemiczne
-co 3-5 lat: bad MRI przedniego płata przysadki, bad obrazowe trzuski (CT, MRI)
MEN2A: rak rdzeniasty tarczycy >90%
nowotwory przytarczyc 50%
Pheochromocytoma 20%
!gen RET 10q12 mut kodonu 918 daje zesp MEN2B, reszta to MEN2A
MEN2B: rak rdzeniasty tarczycy 80%
Phechromocytoma 60%
Nerwiakowłókniaki skóry i bł. śluz.
Marfanoidalna bud ciala
megacolon (ch.Hirshprunga u dzieci)
Rak rdzeniasty tarczycy
-postac sporadyczna 5%
-postac dziedziczna ->składowa MEN2A 15%, MEN2B 4%
postać rodzinna (FMTC)6%
Rak rdzeniasty->DNA genomowy-RET->DNA z limfocytów krwi obwod (-), DNA z guza (+)->rak rdzeniasty postac sporadyczna
(+) (+)->rak rdzeniasty postac dziedziczna->wzrost ryzyka u krewnych->a) v b)
a)1. bad biochem (stez kalcytoniny, test pentagastrynowy)
b)2. bad DNA z limf krwi obwod --jeżeli RET(+)-->bad biochem->test pentagastrynowy
Copyright 2007 DzieDobry
levisss