ZESPOŁY ZABURZEŃ CIELESNO- PŁCIOWYCH UWARUNKOWANE GENETYCZNIE- CZ. II
1. Obojnactwo rzekomo żeńskie, zespół niewrażliwości na androgeny.
2. Obojnactwo prawdziwe
3. Wrodzony zespół nadnerczowo- płciowy.
4. Kliniczne zespoły związane z niepłodnością
5. Nosicielstwo translokacji chromosomowych wzajemnych i Robertsonowskich
6. Kariotyp plemnikowy
7. Elementy poradnictwa genetycznego w rodzinach z niektórymi zaburzeniami chromosomowymi płci.
8. Genetyczne aspekty niepowodzeń rozrodu.
9. Prokreacja wspomagana medycznie- aspekty moralne i etyczne dopuszczalności ingerowania w procesy reprodukcji człowieka.
10. Konwencje i obowiązujące dokumenty prawne związane z genetyką medyczną.
NIEPRAWIDŁOWE RÓŻNICOWANIE GONAD W ŻYCIU PŁODOWYM
1. Całkowita (czysta) dysgenezja gonad
- kariotyp 46,XY; 46,XX; 45,X
- fenotyp żeński
- obecność pochwy, macicy
- obustronne pasmowate gonady w miejscu jajnika
2. Mieszana dysgenezja gonad
- kariotyp 45,X/46,XY lub 46,XY
- obojnacze zewnętrzne narządy płciowe
- macica, pochwa
- asymetryczne rozwój gonad (szczątkowe, asymetryczne jądro)
3. Zespół mężczyzn 46,XX
- fenotyp męski (czasem obojnacze narządy płciowe)
- zazwyczaj brak rozwoju pochwy, macicy
- obustronnie obecne jądra
4. Obojnactwo prawdziwe
- kariotyp 46,XY; 46,XX; oraz mozaiki 46,XX/46XY
- ¾ osób ma płeć metrykalną męską- wybór płci à żeńska
- obecność pochwy, macicy, nasieniowodów
- obecność tkanki jajnikowej i jądrowej
OBOJNACTWO RZEKOMO MĘSKIE
Niepełna maskulinizacja narządów płciowych u płci genetycznie męskiej.
1. Hipoplazja lub brak komórek Leydiga (brak odpowiedzi na hCG i LH)
2. Wrodzony defekt enzymatyczny biosyntezy testosteronu
- niedobór enzymów (P450scc, 3b-HSD, P450c17)- dotyczy nadnerczy i jąder
- niedobór enzymów (17b-HSD)- dotyczy jąder
3. Nieprawidłowe działanie hormonów w tkankach docelowych
- defekt w metabolizmie testosteronu- niedobór 5a- reduktazy
- niewrażliwość tkanek docelowych na androgeny- NAJCZĘŚCIEJ
Kariotyp i cech fenotypowe:
- kariotyp 46,XY
- obojnacze narządy płciowe, w całkowitym defekcie- fenotyp żeński
- brak rozwoju struktur pochodzących z przewodów Mullera (macicy i jajników)
- obecne jądra
RECEPTOR ANDROGENOWY
- Gen na chromosomie X w pobliżu centromeru między Xq13 a Xp11
- m.cz. 99 kDa, 919aa
6 funkcjonalnych regionów (domen):
- wiązanie białka Hsp- domena E
- dimeryzacja- D i E
- wiązanie DNA- C
- aktywacja transkrypcji- A, B, C, E
- lokalizacja jądrowa- E, D
- wiązanie liganda- D, E, F
W domenie C występują 2 struktury przestrzenne określane jako „palce cynkowe”- utworzone przez kompleks złożony z Zn2+ i 4 reszty cysteinowe łańcucha polipeptydowego. Są potrzebne aby kompleks: receptor- hormon związał się ze specyficzną sekwencją DNA.
W domenie C receptora androgenowego występują 2 „palce cynkowe”:
- palec N- końcowy
- palec C- końcowy
ZESPÓL NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY- POSTAĆ KLASYCZNA = ZESPÓŁ FEMINIZACJI JĄDER
Kariotyp- tylko 46, XY
Mutacja genu kodującego receptor androgenowy- Xq11-12
Dziedziczenie recesywne
Częstość występowania: 1:20 000- 1:60 000
W 95% mutacja w jednym z 8 eksonów genu receptora dla androgenów.
Zaburzenie wszystkich poziomów oddziaływań hormonów płciowych
- fenotyp żeński, często sylwetka atrakcyjnej kobiety, ok. 170 cm wzrostu
- dobrze wykształcone piersi, często nadmiernie rozwinięte
- owłosienie łonowe i pachowe- skąpe lub brak
- krótka, ślepo zakończona pochwa
- brak macicy, jajowodów
- obecność jąder umiejscowionych w wargach sromowych większych, w kanałach pachwinowych bądź w jamie brzusznej
- pierwotny brak miesiączki, bezpłodność
Jądra:
- w okresie pokwitania budowa histologiczna identyczna jak u zdrowych rówieśników
- u dorosłych kobiet kanaliki nasienne są wąskie, nabłonek plemnikotwórczy zawiera głównie komórki Sertoliego, pojedyncze spermatogonie, brak spermatocytów
POSTAĆ NIEKOMPLETNA- NIEPEŁNY ZESPÓŁ NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY
Od fenotypu typowo żeńskiego do postaci fenotypowo męskich- zespół Reifensteina
Kariotyp 46, XY, dziedzicznie recesywne sprzężone z X (mutacja genu receptora androgenowego)
- fenotyp żeński, podobnie jak w postaci klasycznej ale mniej zaznaczone
- zewnętrzne narządy płciowe żeńskie nie są kompletnie wykształcone, przerost łechtaczki
- pochwa krótka, ślepo zakończona
- jądra w jamie brzusznej kanale pachwinowym
- nieprawidłowo wykształcone najądrza, nasieniowody, pęcherzyki nasienne, przewody wytryskowe uchodzą do pochwy
- pierwotny brak miesiączki
ZESPÓŁ REIFENSTEINA
- rozwój cech fenotypowo męskich
- brak owłosienia twarzy i klatki piersiowej
- owłosienie łonowe męskie
- niedorozwój prącia- spodziectwo
- niekiedy ślepo zakończony uchyłek imitujący pochwę
- niepłodność
- jądra w jamie brzusznej
- histologia jądra bardziej dojrzała niż w postaci klasycznej
- w okresie pokwitania- ginekomastia
NIEDOBÓR 5a- REDUKTAZY
Locus genu- 2p23
Ekspresja w komórkach Sertoliego, gruczole krokowym, skórze genitalnej
Kariotyp- 46,XY
Fenotyp żeński
- brak aktywności enzymatycznej – delecja par zasad, mutacja przesunięcia ramki odczytu
- spadek aktywności enzymatycznej.- mutacja punktowa (tranzycja, transwersja)
Objawy:
- płeć metrykalna, orientacja psychoseksualna - żeńska
- ślepy uchyłek- pochwa
- ujście cewki płciowej u podstawy szczątkowego prącia
- brak macicy
- jądra w kanałach pachwinowych lub fałdach skórnych imitujących wargi sromowe
- najądrze prawidłowo rozwinięte
- nasieniowody, pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy niewielkich rozmiarów
- pierwotny brak miesiączki i spermatogenezy
OBOJNACTWO RZEKOMO ŻEŃSKIE
Maskulinizacja w czasie życia płodowego zewnętrznych narządów płciowych u płci genetycznie żeńskiej.
1. Płodowe źródło androgenów
- wrodzony przerost nadnerczy u płci żeńskiej- NAJCZĘŚCIEJ
- niedobór P450 aromatazy łożyskowejà zaburzenie konwersji androgenów do estrogenów
2. Matczyne źródło androgenów
- guzy lub choroby jajników, nadnerczy
- leki: androgeny, progestageny
Kariotyp 46,XX
Obojnacze zewnętrzne narządy płciowe
Niewyczuwalne gonady
WRODZONY PRZEROST NADNERCZY
Przyczyna
- niedobór lub brak 21-hydroksylazy steroidowej- NAJCZĘŚCIEJ
- niedobór lub brak 11b- hydroksylazy
Genetyka
- dziedziczenie autosomalne recesywne
- 6p21.3- 2 geny dla 21-hydroksylazy: aktywny (CYP21B) i nieaktywny= pseudogen (CYP21A)
- 8q- gen dla 11-hydroksylazy: CYP11B1 i CYP11B2
ekspresja CYP11B1: warstwa pasmowata kory nadnerczy i jest pod kontrolą ACTH, efekt końcowy- biosynteza kortyzolu
ekspresja CYP11B2: warstwa kłębkowata kory nadnerczy i jest pod kontrolą angiotensyny II, efekt końcowy- biosynteza aldosteronu
Kluczową rolę w biosyntezie hormonów steroidowych odgrywają hydroksylazy steroidowe.
Postacie kliniczne WPN:
1. Klasyczna
- z utratą soli
- bez utraty soli
2. Nieklasyczna
- łagodna
- utajona
Ad1
-najczęstsza ; ujawnia sie w pierwszych miesiacach życia
-zaburz. elektrolitowe
-hipowolemia i wstrząs
-przerost nadnerczy
-hiperpigmentacja skory
-wirylizacja męskich narządów płciowych
Ad2
->maskulinizacja zew narzadow plciowych widoczna juz przy urodzeniu; w postaci łagodnej tylko rzerost lechtaczki, w ciezkiej obojnacze narzady plciowe
-pochwa ,macica, jajowody, jajniki prawidlowe
->plody meskie- nadmiar andogenow nadnerczowych w zyciu plodowym nie ma znaczenia dla rozwoju morfologicznego
po urodzeniu:
-przedwczesne dojrzewanie plciowe
-powiekszenie pracia, wczesny rozwoj owlosienia lonowego
-nadmierny...
levisss