Zasady_oblicznia_ryzyka_genetycznego._Podstawy_genetyki_populacyjnej_04.pdf

(76 KB) Pobierz
Microsoft Word - Zasady oblicznia ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.doc
Zasady obliczania ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.
Maciej Krawczy ı ski
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
I.
Choroby jednogenowe
1. Mendlowskie sposoby dziedziczenia:
1.1. Definicje:
•
Homozygota – osoba maj Ģ ca dwa identyczne allele danego genu (chora - je Ļ li s Ģ
zmutowane, zdrowa - je Ļ li s Ģ prawidłowe, niezale Ň nie od typu dziedziczenia choroby);
•
Heterozygota – osoba maj Ģ ca dwa ró Ň ne allele danego genu: (a) zwykle tzw. heterozygota
prosta – maj Ģ ca jeden allel prawidłowy i jeden zmutowany – choruje na choroby
dominuj Ģ ce i jest zdrowym nosicielem chorób recesywnych; (b) rzadziej tzw.
heterozygota zło Ň ona – maj Ģ ca dwa zmutowane allele, ale z ró Ň nymi mutacjami – choruje
jak homozygota zmutowanego genu;
•
Hemizygota – osoba maj Ģ ca tylko jeden allel danego genu przy nieobecno Ļ ci drugiego
(zwykle m ħŇ czy Ņ ni w odniesieniu do wi ħ kszo Ļ ci genów sprz ħŇ onych z chromosomami
płciowymi, ale równie Ň np. kobiety z zespołem Turnera) – choruje wtedy, gdy jedyny allel
genu jest zmutowany.
•
Dominacja – polega na ujawnianiu si ħ cechy ju Ň u heterozygoty (wystarczy posiada ę
jeden zmutowany allel, aby zachorowa ę na chorob ħ dominuj Ģ c Ģ );
•
Recesywno Ļę – polega na ujawnianiu si ħ cechy tylko u homozygot (ew. heterozygot
zło Ň onych) lub hemizygot (aby zachorowa ę na chorob ħ recesywn Ģ nie mo Ň na posiada ę
allela prawidłowego).
1.2. Dziedziczenie autosomalne dominuj Ģ ce:
•
Choruj Ģ głównie heterozygoty, rzadziej homozygoty;
•
Nie ma Ň adnych ró Ň nic zale Ň nych od płci;
•
Chorob ħ przekazuj Ģ na potomstwo osoby chore (brak nosicielstwa);
•
Pionowy wzór dziedziczenia (wysokie ryzyko dla potomstwa osób chorych);
•
Osoba chora (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa (niezale Ň nie
od płci);
•
Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego potomstwa
(25% potencjalnych homozygot);
•
Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot);
•
W przypadku zdrowych rodziców ( Ļ wie Ň a mutacja) ryzyko dla rodze ı stwa nie jest
podwy Ň szone;
•
Cz ħ sto Ļę : 20/1000. Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominuj Ģ ca,
hipercholesterolemia rodzinna, torbielowato Ļę nerek u dorosłych, mnogie wyro Ļ la kostne,
choroba Huntingtona, nerwiakowłókniakowato Ļę , dystrofia miotoniczna, zespół Marfana,
achondroplazja.
1.3. Dziedziczenie autosomalne recesywne:
•
Choruj Ģ tylko homozygoty (lub heterozygoty zło Ň one) posiadaj Ģ ce oba allele genu
zmutowane;
•
Nie ma Ň adnych ró Ň nic zale Ň nych od płci;
•
Choroba dziedziczona zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli;
•
Szczególnym czynnikiem ryzyka jest spokrewnienie rodziców;
•
Poziomy wzór dziedziczenia (wysokie ryzyko dla rodze ı stwa osób chorych);
•
Dla dwojga zdrowych rodziców nosicieli (heterozygot) ryzyko posiadania chorego
potomstwa wynosi 25% w ka Ň dej ci ĢŇ y;
•
Ryzyko posiadania chorego potomstwa przez osob ħ chor Ģ jest na ogół mniejsze ni Ň 1% i
zale Ň y od cz ħ sto Ļ ci nosicielstwa choroby w populacji ogólnej;
•
Cz ħ sto Ļę nosicielstwa: 2 x pierwiastek kwadratowy z cz ħ sto Ļ ci choroby;
•
Osoba chora z nosicielem – 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa;
•
Dwoje chorych rodziców na t ħ sam Ģ chorob ħ autosomalna recesywn Ģ – 100% ryzyka
(chyba, Ň e choroba jest heterogenna genetycznie).
•
Cz ħ sto Ļę : 2/1000. Przykłady: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota
wrodzona, rdzeniowy zanik mi ħĻ ni, choroba Wilsona, wrodzony przerost nadnerczy,
niedokrwisto Ļę sierpowatokrwinkowa.
1.4. Dziedziczenie recesywne sprz ħŇ one z chromosomem X:
•
Choruj Ģ niemal wył Ģ cznie hemizygotyczni m ħŇ czy Ņ ni (bardzo rzadko homozygotyczne
kobiety);
•
Choroba dziedziczona zazwyczaj przez chorych synów od zdrowych matek –
heterozygotycznych nosicielek;
•
Niemo Ň liwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze
chromosom Y);
•
Choroba dziedziczy si ħ „zgodnie z ruchem konika szachowego”;
•
Kobieta – nosicielka (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub
zdrowych córek nosicielek. Pozostała połowa potomstwa jest wolna od mutacji.
•
Chory m ħŇ czyzna (hemizygota) ma wszystkie dzieci zdrowe, lecz wszystkie jego córki s Ģ
zdrowymi nosicielkami choroby.
•
Mał Ň e ı stwa chorego m ħŇ czyzny z kobiet Ģ nosicielk Ģ (wyst ħ puj Ģ ce zwykle tylko w
przypadku chorób cz ħ stych i lekkich dla chorych m ħŇ czyzn – np. daltonizm) – maj Ģ 50%
ryzyka posiadania chorych synów i 50% ryzyka posiadania chorych córek (homozygot).
Pozostali synowie s Ģ wolni od mutacji, pozostałe córki s Ģ zdrowymi nosicielkami
choroby.
•
Przykłady: daltonizm (protanopia i deuteranopia), hemofilia A i B, dystrofie mi ħĻ niowe
Duchenne’a i Beckera, niespecyficzne upo Ļ ledzenie umysłowe, agammaglobulinemia.
1.5. Dziedziczenie dominuj Ģ ce sprz ħŇ one z chromosomem X:
•
Choruj Ģ hemizygotyczni m ħŇ czy Ņ ni i heterozygotyczne kobiety;
•
Chorych kobiet jest dwukrotnie wi ħ cej, ni Ň chorych m ħŇ czyzn;
•
Tylko u kobiet obserwuje si ħ ró Ň norodno Ļę ekspresji (choroba cz ħ sto przebiega łagodniej
ni Ň u m ħŇ czyzn), z zwi Ģ zku z losow Ģ inaktywacj Ģ jednego chromosomu X;
•
Niemo Ň liwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze
chromosom Y);
•
Chory m ħŇ czyzna (hemizygota) posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki
chore (najwa Ň niejsza cecha ró Ň nicuj Ģ ca w analizie rodowodu!);
•
Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa, niezale Ň nie
od płci.
•
Przykłady: krzywica hipofosfatemiczna, incontinentia pigmenti, z. Retta, z. Alporta
1.6. Wyj Ģ tki, powoduj Ģ ce odst ħ pstwa od zasad dziedziczenia mendlowskiego:
• ĺ wie Ň e mutacje germinalne (de novo);
•
Niepełna penetracja (przypadki braku penetracji – osoby zdrowe posiadaj Ģ ce mutacj ħ );
•
Ró Ň norodno Ļę ekspresji (zwł. przy efekcie plejotropowym genu);
•
Opó Ņ niona manifestacja;
•
Cechy ograniczone do jednej płci (np. rak j Ģ dra czy macica dwuro Ň na);
•
Heterogenno Ļę genetyczna;
•
Rodzicielskie pi ħ tnowanie genomowe;
•
Fenokopie.
2 . Niemendlowskie sposoby dziedziczenia:
2.1 Dziedziczenie mitochondrialne (matczyne):
•
Gen wyst ħ puje w mitochondrialnym DNA (mtDNA), obecnym w mitochondriach, które
znajduj Ģ si ħ w cytoplazmie;
•
Choroba wyst ħ puje u obu płci, ale przekazywana jest na potomstwo wył Ģ cznie przez
chore kobiety. Chorzy m ħŇ czy Ņ ni maj Ģ zawsze zdrowe potomstwo;
•
Ryzyko genetyczne posiadania chorego potomstwa przez chor Ģ kobiet ħ wynosi 100%;
•
Zjawiska powoduj Ģ ce zmniejszenie ryzyka empirycznego dla potomstwa chorych kobiet:
heterogenno Ļę mutacji, zale Ň no Ļę od wieku, heteroplazmia mtDNA, współudział genów
j Ģ drowych, nara Ň enie na trucizny metabolizmu tlenowego (cyjanki, palenie tytoniu itp.).
2.2 Rodzicie pi ħ tnowanie genomowe i jednorodzicielska disomia:
•
Niektóre geny lub cz ħĻ ci chromosomów zawieraj Ģ ce wiele genów, mog Ģ by ę aktywne tylko
gdy s Ģ odziedziczone po jednym z rodziców;
•
Pi ħ tnowanie genomowe odnosi si ħ do allelowo specyficznego znakowania, które mo Ň e
zmienia ę ekspresj ħ jednego lub wi ħ kszej liczby genów, w zale Ň no Ļ ci od ich pochodzenia
rodzicielskiego.
•
Jest to proces dziedziczny, prowadz Ģ cy do tego, Ň e zawsze matczyna lub ojcowska kopia
danego genu jest aktywna, za Ļ druga kopia jest inaktywowana. Mechanizm tej inaktywacji
polega na metylacji DNA.
•
Przykłady: zespół Pradera-Willi’ego (PWS) jest chorob Ģ spowodowan Ģ przez
mikrodelecj ħ regionu 15q11-q13 na ojcowskiej kopii chromosomu 15. Tym niemniej, u
osób zdrowych, region ten ulega pi ħ tnowaniu (imprintingowi) tak, Ň e region PWS jest
aktywny tylko na chromosomie pochodzenia ojcowskiego. Matczyny region PWS 15q11-
q13 jest wył Ģ czony. Tak wi ħ c, delecja regionu 15q11-q13 chromosomu pochodzenia
ojcowskiego pozostawia dziecko bez aktywnego regionu PWS, powoduj Ģ c w ten sposób
chorob ħ . W tym samym regionie znajduje si ħ locus zespołu Angelmana – zło Ň onej
choroby, zupełnie niepodobnej do PWS, która dotyka mózg i układ nerwowy. To locus
pozostaje aktywne tylko na matczynej kopii chromosomu 15 (kopia ojcowska jest
wył Ģ czona). Je Ļ li wi ħ c delecja obejmuje ten sam region 15q11-q13, co u dzieci z PWS, ale
na chromosomie 15 pochodzenia matczynego, wówczas dziecko manifestuje dla odmiany
fenotyp zespołu Angelmana.
•
Identyczny efekt powstaje, gdy oba chromosomy danej pary obecne u dziecka zostały
odziedziczone po jednym rodzicu. Jest to zjawisko tzw. jednorodzicielskiej disomii.
Mechanizm prowadz Ģ cy do jej powstawania nie jest jasny, ale sugerowane s Ģ ró Ň norodne
mechanizmy, takie jak: duplikacja chromosomu w pierwotnie monosomicznej zygocie,
utrata chromosomu w pierwotnie trisomicznej zygocie lub tzw. komplementacja gamet
(prawidłowe zapłodnienie z utrat Ģ , a nast ħ pnie odtworzeniem jednego chromosomu).
Jednorodzicielska disomia, poza prowadzeniem do efektu pi ħ tnowania rodzicielskiego
(brak genów pochodz Ģ cych od jednego z rodziców), mo Ň e równie Ň odpowiada ę za takie
odst ħ pstwa od dziedziczenia mendlowskiego, jak mo Ň liwo Ļę wyst Ģ pienia choroby
autosomalnej recesywnej u dziecka rodziców, z których tylko jedno jest nosicielem
choroby lub mo Ň liwo Ļę dziedziczenia choroby X-recesywnej z ojca na syna.
2.3 Mutacje dynamiczne:
•
W genetyce mendlowskiej przekazywanie genów z rodzica na potomstwo jest postrzegane
jako proces stabilny, za Ļ same geny jako stosunkowo niezmienne (pomijaj Ģ c rzadkie
zjawiska zmienno Ļ ci mutacyjnej lub rekombinacyjnej).
•
Od pewnego czasu znane s Ģ specyficzne typy mutacji – tzw. mutacje dynamiczne
(niestabilne), które polegaj Ģ na nadmiernym wydłu Ň eniu genu w wyniku ekspansji
trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych.
•
Nadmiernie wydłu Ň ony gen powoduje chorob ħ , a do tego wykazuje tendencj ħ do dalszego
wydłu Ň ania (lub znacznie rzadziej skracania) wraz z przekazywaniem go potomstwu
(niekiedy tylko przez rodzica o okre Ļ lonej płci).
•
Zjawisko to odpowiedzialne jest m.in. za takie choroby jak pl Ģ sawica Huntingtona,
dystrofia miotoniczna czy zespół łamliwego chromosomu X i powoduje niekiedy
dziedziczenie choroby po zdrowym rodzicu, ró Ň norodny (cz ħ sto opó Ņ niony) wiek
manifestacji choroby i nieprzewidywaln Ģ zmienno Ļę (zwykle nasilenie) ci ħŇ ko Ļ ci choroby
u potomstwa (tzw. antycypacja).
II.
Aberracje chromosomowe
1.
Poliploidie:
•
Powstaj Ģ przypadkowo: triploidia - w wyniku podwójnego zapłodnienia (dwa plemniki)
lub bł ħ du oogenezy (diploidalny oocyt), tetraploidia – w wyniku bł ħ du pierwszego
podziału zygoty.
•
Nie powoduj Ģ podwy Ň szenia ryzyka genetycznego w kolejnych ci ĢŇ ach;
•
Nie s Ģ zale Ň ne od wieku matki.
2.
Aneuploidie (trisomie i monosomie):
•
Powstaj Ģ zwykle w wyniku nondysjunkcji w trakcie mejozy (gametogenezy), znacznie
rzadziej na skutek tzw. opó Ņ nienia anafazowego.
•
Dla młodych matek: ryzyko powtórzenia u kolejnych dzieci wynosi 1%.
•
Dla matek powy Ň ej 35r. Ň . – tzw. efekt wieku matki – ryzyko wzrasta wraz z wiekiem;
•
Przykład: ryzyko wyst Ģ pienia zespołu Downa lub dowolnej aberracji chromosomowej u
dziecka wynosi odpowiednio, w wieku 35 lat – ok. 0,3% i 0,5%, 40 lat – ok. 1,0% i 1,5%,
45 lat – ok. 3,3% i 4,8%, 47 lat – ok. 5% i 7,7% oraz 49 lat – ok. 10% i 12,5%.
3.
Aberracje strukturalne:
•
Delecje (mikrodelecje), duplikacje – je Ļ li pozwalaj Ģ na posiadanie potomstwa, dziedzicz Ģ
si ħ zgodnie z prawami Mendla (50% ryzyka powtórzenia si ħ choroby u potomstwa);
•
Translokacje robertsonowskie – zrównowa Ň one s Ģ bezobjawowe. Zwykle powoduj Ģ :
ograniczenie płodno Ļ ci (zwł. m ħŇ czyzn), wysokie ryzyko poronie ı (zwykle ok. 30-40%) a
gdy dotycz Ģ chromosomów 13 lub 21 – ryzyko urodzenia si ħ dziecka z translokacyjn Ģ
postaci Ģ zespołu Patau lub Downa. Dla ich nosicieli ryzyko genetyczne zale Ň y od
chromosomów uczestnicz Ģ cych w translokacji oraz od płci nosiciela (ryzyko wi ħ ksze dla
kobiet).
•
Translokacje chromosomowe wzajemne – zrównowa Ň one s Ģ bezobjawowe. Zwykle
powoduj Ģ : ograniczenie płodno Ļ ci (zwł. m ħŇ czyzn), wysokie ryzyko poronie ı (zwykle ok.
30-40%), a niekiedy ryzyko urodzenia si ħ dziecka z zespołem wad wrodzonych i
niezrównowa Ň on Ģ translokacja (zwł. gdy punkty p ħ kni ħę chromosomów s Ģ dystalne). Dla
ich nosicieli, ryzyko genetyczne zale Ň y od: płci, chromosomów uczestnicz Ģ cych w
translokacji oraz lokalizacji punktów p ħ kni ħę chromosomów.
•
Inwersje – s Ģ bezobjawowe. Powoduj Ģ zwykle wysokie ryzyko poronie ı (ok. 30%), lecz
na ogół nie gro ŇĢ urodzeniem si ħ Ň ywo chorego dziecka.
III.
Choroby wieloczynnikowe
•
Obejmuj Ģ izolowane wady wrodzone oraz wiele popularnych chorób wieku dorosłego (np.
nadci Ļ nienie, choroba wie ı cowa, alergia, cukrzyca, schizofrenia i wiele innych);
•
Ryzyko genetyczne jest istotne przede wszystkim dla krewnych I o , gwałtownie maleje dla
krewnych II o , i niemal zrównuje si ħ z populacyjnym dla krewnych III o ;
•
W przypadkach sporadycznych, ryzyko dla krewnych I o jest niskie i wynosi około 5%;
•
Znane s Ģ czynniki ryzyka, które znacz Ģ co podnosz Ģ ryzyko genetyczne w danej rodzinie.
S Ģ to: (1) wiele osób chorych w rodzinie, (2) szczególnie ci ħŇ ka posta ę choroby; (3) ró Ň ne
choroby wieloczynnikowe w jednej rodzinie; (4) pokrewie ı stwo rodziców; (5)
wyst ħ powanie choroby u osoby o płci rzadziej na nia choruj Ģ cej; (6) wyst ħ powanie
szczególnie rzadkiej, niezwykłej choroby wieloczynnikowej.
IV.
Podstawy genetyki populacyjnej
•
Prawo Hardy’ego-Weinberga: cz ħ sto Ļę poszczególnych alleli genu (zmutowanych i
prawidłowych), a tym samym równie Ň cz ħ sto Ļę chorób jednogenowych, nie zmienia si ħ w
populacji z pokolenia na pokolenie, je Ň eli populacja znajduje si ħ w równowadze
genetycznej.
•
Wi ħ kszo Ļę du Ň ych populacji spełnia prawo Hardy’ego-Weinberga i wykazuje stabilno Ļę
genetyczn Ģ , dzi ħ ki czemu raz obliczone cz ħ sto Ļ ci chorób jednogenowych czy cz ħ sto Ļ ci ich
nosicielstwa s Ģ niezmienne.
•
Znane s Ģ czynniki, które w znacz Ģ cy sposób zmieniaj Ģ cz ħ sto Ļę alleli i cz ħ sto Ļę chorób
jednogenowych w wybranych populacjach: (1) małe, zamkni ħ te populacje – tzw. izolaty
genetyczne; (2) celowy dobór mał Ň e ı stw pod k Ģ tem cech genetycznych – np. cz ħ ste
mał Ň e ı stwa krewniacze; (3) nasilona selekcja negatywna lub pozytywna (osób chorych
lub nosicieli); (4) migracja i mieszanie populacji migruj Ģ cej z tubylcami – zmienia
cz ħ sto Ļę alleli w obu populacjach; (5) zwi ħ kszona cz ħ sto Ļę Ļ wie Ň ych mutacji np. po
wybuchach j Ģ drowych.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Zgłoś jeśli naruszono regulamin