Zasady_oblicznia_ryzyka_genetycznego._Podstawy_genetyki_populacyjnej_04(1).pdf
(
76 KB
)
Pobierz
Microsoft Word - Zasady oblicznia ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.doc
Zasady obliczania ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.
Maciej Krawczy
ı
ski
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
I.
Choroby jednogenowe
1. Mendlowskie sposoby dziedziczenia:
1.1. Definicje:
•
Homozygota – osoba maj
Ģ
ca dwa identyczne allele danego genu (chora - je
Ļ
li s
Ģ
zmutowane, zdrowa - je
Ļ
li s
Ģ
prawidłowe, niezale
Ň
nie od typu dziedziczenia choroby);
•
Heterozygota – osoba maj
Ģ
ca dwa ró
Ň
ne allele danego genu: (a) zwykle tzw. heterozygota
prosta – maj
Ģ
ca jeden allel prawidłowy i jeden zmutowany – choruje na choroby
dominuj
Ģ
ce i jest zdrowym nosicielem chorób recesywnych; (b) rzadziej tzw.
heterozygota zło
Ň
ona – maj
Ģ
ca dwa zmutowane allele, ale z ró
Ň
nymi mutacjami – choruje
jak homozygota zmutowanego genu;
•
Hemizygota – osoba maj
Ģ
ca tylko jeden allel danego genu przy nieobecno
Ļ
ci drugiego
(zwykle m
ħŇ
czy
Ņ
ni w odniesieniu do wi
ħ
kszo
Ļ
ci genów sprz
ħŇ
onych z chromosomami
płciowymi, ale równie
Ň
np. kobiety z zespołem Turnera) – choruje wtedy, gdy jedyny allel
genu jest zmutowany.
•
Dominacja – polega na ujawnianiu si
ħ
cechy ju
Ň
u heterozygoty (wystarczy posiada
ę
jeden zmutowany allel, aby zachorowa
ę
na chorob
ħ
dominuj
Ģ
c
Ģ
);
•
Recesywno
Ļę
– polega na ujawnianiu si
ħ
cechy tylko u homozygot (ew. heterozygot
zło
Ň
onych) lub hemizygot (aby zachorowa
ę
na chorob
ħ
recesywn
Ģ
nie mo
Ň
na posiada
ę
allela prawidłowego).
1.2. Dziedziczenie autosomalne dominuj
Ģ
ce:
•
Choruj
Ģ
głównie heterozygoty, rzadziej homozygoty;
•
Nie ma
Ň
adnych ró
Ň
nic zale
Ň
nych od płci;
•
Chorob
ħ
przekazuj
Ģ
na potomstwo osoby chore (brak nosicielstwa);
•
Pionowy wzór dziedziczenia (wysokie ryzyko dla potomstwa osób chorych);
•
Osoba chora (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa (niezale
Ň
nie
od płci);
•
Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego potomstwa
(25% potencjalnych homozygot);
•
Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot);
•
W przypadku zdrowych rodziców (
Ļ
wie
Ň
a mutacja) ryzyko dla rodze
ı
stwa nie jest
podwy
Ň
szone;
•
Cz
ħ
sto
Ļę
: 20/1000. Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominuj
Ģ
ca,
hipercholesterolemia rodzinna, torbielowato
Ļę
nerek u dorosłych, mnogie wyro
Ļ
la kostne,
choroba Huntingtona, nerwiakowłókniakowato
Ļę
, dystrofia miotoniczna, zespół Marfana,
achondroplazja.
1.3. Dziedziczenie autosomalne recesywne:
•
Choruj
Ģ
tylko homozygoty (lub heterozygoty zło
Ň
one) posiadaj
Ģ
ce oba allele genu
zmutowane;
•
Nie ma
Ň
adnych ró
Ň
nic zale
Ň
nych od płci;
•
Choroba dziedziczona zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli;
•
Szczególnym czynnikiem ryzyka jest spokrewnienie rodziców;
•
Poziomy wzór dziedziczenia (wysokie ryzyko dla rodze
ı
stwa osób chorych);
•
Dla dwojga zdrowych rodziców nosicieli (heterozygot) ryzyko posiadania chorego
potomstwa wynosi 25% w ka
Ň
dej ci
ĢŇ
y;
•
Ryzyko posiadania chorego potomstwa przez osob
ħ
chor
Ģ
jest na ogół mniejsze ni
Ň
1% i
zale
Ň
y od cz
ħ
sto
Ļ
ci nosicielstwa choroby w populacji ogólnej;
•
Cz
ħ
sto
Ļę
nosicielstwa: 2 x pierwiastek kwadratowy z cz
ħ
sto
Ļ
ci choroby;
•
Osoba chora z nosicielem – 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa;
•
Dwoje chorych rodziców na t
ħ
sam
Ģ
chorob
ħ
autosomalna recesywn
Ģ
– 100% ryzyka
(chyba,
Ň
e choroba jest heterogenna genetycznie).
•
Cz
ħ
sto
Ļę
: 2/1000. Przykłady: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota
wrodzona, rdzeniowy zanik mi
ħĻ
ni, choroba Wilsona, wrodzony przerost nadnerczy,
niedokrwisto
Ļę
sierpowatokrwinkowa.
1.4. Dziedziczenie recesywne sprz
ħŇ
one z chromosomem X:
•
Choruj
Ģ
niemal wył
Ģ
cznie hemizygotyczni m
ħŇ
czy
Ņ
ni (bardzo rzadko homozygotyczne
kobiety);
•
Choroba dziedziczona zazwyczaj przez chorych synów od zdrowych matek –
heterozygotycznych nosicielek;
•
Niemo
Ň
liwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze
chromosom Y);
•
Choroba dziedziczy si
ħ
„zgodnie z ruchem konika szachowego”;
•
Kobieta – nosicielka (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub
zdrowych córek nosicielek. Pozostała połowa potomstwa jest wolna od mutacji.
•
Chory m
ħŇ
czyzna (hemizygota) ma wszystkie dzieci zdrowe, lecz wszystkie jego córki s
Ģ
zdrowymi nosicielkami choroby.
•
Mał
Ň
e
ı
stwa chorego m
ħŇ
czyzny z kobiet
Ģ
nosicielk
Ģ
(wyst
ħ
puj
Ģ
ce zwykle tylko w
przypadku chorób cz
ħ
stych i lekkich dla chorych m
ħŇ
czyzn – np. daltonizm) – maj
Ģ
50%
ryzyka posiadania chorych synów i 50% ryzyka posiadania chorych córek (homozygot).
Pozostali synowie s
Ģ
wolni od mutacji, pozostałe córki s
Ģ
zdrowymi nosicielkami
choroby.
•
Przykłady: daltonizm (protanopia i deuteranopia), hemofilia A i B, dystrofie mi
ħĻ
niowe
Duchenne’a i Beckera, niespecyficzne upo
Ļ
ledzenie umysłowe, agammaglobulinemia.
1.5. Dziedziczenie dominuj
Ģ
ce sprz
ħŇ
one z chromosomem X:
•
Choruj
Ģ
hemizygotyczni m
ħŇ
czy
Ņ
ni i heterozygotyczne kobiety;
•
Chorych kobiet jest dwukrotnie wi
ħ
cej, ni
Ň
chorych m
ħŇ
czyzn;
•
Tylko u kobiet obserwuje si
ħ
ró
Ň
norodno
Ļę
ekspresji (choroba cz
ħ
sto przebiega łagodniej
ni
Ň
u m
ħŇ
czyzn), z zwi
Ģ
zku z losow
Ģ
inaktywacj
Ģ
jednego chromosomu X;
•
Niemo
Ň
liwe jest dziedziczenie choroby z ojca na syna (syn otrzymuje od ojca zawsze
chromosom Y);
•
Chory m
ħŇ
czyzna (hemizygota) posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki
chore (najwa
Ň
niejsza cecha ró
Ň
nicuj
Ģ
ca w analizie rodowodu!);
•
Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa, niezale
Ň
nie
od płci.
•
Przykłady: krzywica hipofosfatemiczna, incontinentia pigmenti, z. Retta, z. Alporta
1.6. Wyj
Ģ
tki, powoduj
Ģ
ce odst
ħ
pstwa od zasad dziedziczenia mendlowskiego:
•
ĺ
wie
Ň
e mutacje germinalne (de novo);
•
Niepełna penetracja (przypadki braku penetracji – osoby zdrowe posiadaj
Ģ
ce mutacj
ħ
);
•
Ró
Ň
norodno
Ļę
ekspresji (zwł. przy efekcie plejotropowym genu);
•
Opó
Ņ
niona manifestacja;
•
Cechy ograniczone do jednej płci (np. rak j
Ģ
dra czy macica dwuro
Ň
na);
•
Heterogenno
Ļę
genetyczna;
•
Rodzicielskie pi
ħ
tnowanie genomowe;
•
Fenokopie.
2
. Niemendlowskie sposoby dziedziczenia:
2.1 Dziedziczenie mitochondrialne (matczyne):
•
Gen wyst
ħ
puje w mitochondrialnym DNA (mtDNA), obecnym w mitochondriach, które
znajduj
Ģ
si
ħ
w cytoplazmie;
•
Choroba wyst
ħ
puje u obu płci, ale przekazywana jest na potomstwo wył
Ģ
cznie przez
chore kobiety. Chorzy m
ħŇ
czy
Ņ
ni maj
Ģ
zawsze zdrowe potomstwo;
•
Ryzyko genetyczne posiadania chorego potomstwa przez chor
Ģ
kobiet
ħ
wynosi 100%;
•
Zjawiska powoduj
Ģ
ce zmniejszenie ryzyka empirycznego dla potomstwa chorych kobiet:
heterogenno
Ļę
mutacji, zale
Ň
no
Ļę
od wieku, heteroplazmia mtDNA, współudział genów
j
Ģ
drowych, nara
Ň
enie na trucizny metabolizmu tlenowego (cyjanki, palenie tytoniu itp.).
2.2 Rodzicie pi
ħ
tnowanie genomowe i jednorodzicielska disomia:
•
Niektóre geny lub cz
ħĻ
ci chromosomów zawieraj
Ģ
ce wiele genów, mog
Ģ
by
ę
aktywne tylko
gdy s
Ģ
odziedziczone po jednym z rodziców;
•
Pi
ħ
tnowanie genomowe odnosi si
ħ
do allelowo specyficznego znakowania, które mo
Ň
e
zmienia
ę
ekspresj
ħ
jednego lub wi
ħ
kszej liczby genów, w zale
Ň
no
Ļ
ci od ich pochodzenia
rodzicielskiego.
•
Jest to proces dziedziczny, prowadz
Ģ
cy do tego,
Ň
e zawsze matczyna lub ojcowska kopia
danego genu jest aktywna, za
Ļ
druga kopia jest inaktywowana. Mechanizm tej inaktywacji
polega na metylacji DNA.
•
Przykłady: zespół Pradera-Willi’ego (PWS) jest chorob
Ģ
spowodowan
Ģ
przez
mikrodelecj
ħ
regionu 15q11-q13 na ojcowskiej kopii chromosomu 15. Tym niemniej, u
osób zdrowych, region ten ulega pi
ħ
tnowaniu (imprintingowi) tak,
Ň
e region PWS jest
aktywny tylko na chromosomie pochodzenia ojcowskiego. Matczyny region PWS 15q11-
q13 jest wył
Ģ
czony. Tak wi
ħ
c, delecja regionu 15q11-q13 chromosomu pochodzenia
ojcowskiego pozostawia dziecko bez aktywnego regionu PWS, powoduj
Ģ
c w ten sposób
chorob
ħ
. W tym samym regionie znajduje si
ħ
locus zespołu Angelmana – zło
Ň
onej
choroby, zupełnie niepodobnej do PWS, która dotyka mózg i układ nerwowy. To locus
pozostaje aktywne tylko na matczynej kopii chromosomu 15 (kopia ojcowska jest
wył
Ģ
czona). Je
Ļ
li wi
ħ
c delecja obejmuje ten sam region 15q11-q13, co u dzieci z PWS, ale
na chromosomie 15 pochodzenia matczynego, wówczas dziecko manifestuje dla odmiany
fenotyp zespołu Angelmana.
•
Identyczny efekt powstaje, gdy oba chromosomy danej pary obecne u dziecka zostały
odziedziczone po jednym rodzicu. Jest to zjawisko tzw. jednorodzicielskiej disomii.
Mechanizm prowadz
Ģ
cy do jej powstawania nie jest jasny, ale sugerowane s
Ģ
ró
Ň
norodne
mechanizmy, takie jak: duplikacja chromosomu w pierwotnie monosomicznej zygocie,
utrata chromosomu w pierwotnie trisomicznej zygocie lub tzw. komplementacja gamet
(prawidłowe zapłodnienie z utrat
Ģ
, a nast
ħ
pnie odtworzeniem jednego chromosomu).
Jednorodzicielska disomia, poza prowadzeniem do efektu pi
ħ
tnowania rodzicielskiego
(brak genów pochodz
Ģ
cych od jednego z rodziców), mo
Ň
e równie
Ň
odpowiada
ę
za takie
odst
ħ
pstwa od dziedziczenia mendlowskiego, jak mo
Ň
liwo
Ļę
wyst
Ģ
pienia choroby
autosomalnej recesywnej u dziecka rodziców, z których tylko jedno jest nosicielem
choroby lub mo
Ň
liwo
Ļę
dziedziczenia choroby X-recesywnej z ojca na syna.
2.3 Mutacje dynamiczne:
•
W genetyce mendlowskiej przekazywanie genów z rodzica na potomstwo jest postrzegane
jako proces stabilny, za
Ļ
same geny jako stosunkowo niezmienne (pomijaj
Ģ
c rzadkie
zjawiska zmienno
Ļ
ci mutacyjnej lub rekombinacyjnej).
•
Od pewnego czasu znane s
Ģ
specyficzne typy mutacji – tzw. mutacje dynamiczne
(niestabilne), które polegaj
Ģ
na nadmiernym wydłu
Ň
eniu genu w wyniku ekspansji
trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych.
•
Nadmiernie wydłu
Ň
ony gen powoduje chorob
ħ
, a do tego wykazuje tendencj
ħ
do dalszego
wydłu
Ň
ania (lub znacznie rzadziej skracania) wraz z przekazywaniem go potomstwu
(niekiedy tylko przez rodzica o okre
Ļ
lonej płci).
•
Zjawisko to odpowiedzialne jest m.in. za takie choroby jak pl
Ģ
sawica Huntingtona,
dystrofia miotoniczna czy zespół łamliwego chromosomu X i powoduje niekiedy
dziedziczenie choroby po zdrowym rodzicu, ró
Ň
norodny (cz
ħ
sto opó
Ņ
niony) wiek
manifestacji choroby i nieprzewidywaln
Ģ
zmienno
Ļę
(zwykle nasilenie) ci
ħŇ
ko
Ļ
ci choroby
u potomstwa (tzw. antycypacja).
II.
Aberracje chromosomowe
1.
Poliploidie:
•
Powstaj
Ģ
przypadkowo: triploidia - w wyniku podwójnego zapłodnienia (dwa plemniki)
lub bł
ħ
du oogenezy (diploidalny oocyt), tetraploidia – w wyniku bł
ħ
du pierwszego
podziału zygoty.
•
Nie powoduj
Ģ
podwy
Ň
szenia ryzyka genetycznego w kolejnych ci
ĢŇ
ach;
•
Nie s
Ģ
zale
Ň
ne od wieku matki.
2.
Aneuploidie (trisomie i monosomie):
•
Powstaj
Ģ
zwykle w wyniku nondysjunkcji w trakcie mejozy (gametogenezy), znacznie
rzadziej na skutek tzw. opó
Ņ
nienia anafazowego.
•
Dla młodych matek: ryzyko powtórzenia u kolejnych dzieci wynosi 1%.
•
Dla matek powy
Ň
ej 35r.
Ň
. – tzw. efekt wieku matki – ryzyko wzrasta wraz z wiekiem;
•
Przykład: ryzyko wyst
Ģ
pienia zespołu Downa lub dowolnej aberracji chromosomowej u
dziecka wynosi odpowiednio, w wieku 35 lat – ok. 0,3% i 0,5%, 40 lat – ok. 1,0% i 1,5%,
45 lat – ok. 3,3% i 4,8%, 47 lat – ok. 5% i 7,7% oraz 49 lat – ok. 10% i 12,5%.
3.
Aberracje strukturalne:
•
Delecje (mikrodelecje), duplikacje – je
Ļ
li pozwalaj
Ģ
na posiadanie potomstwa, dziedzicz
Ģ
si
ħ
zgodnie z prawami Mendla (50% ryzyka powtórzenia si
ħ
choroby u potomstwa);
•
Translokacje robertsonowskie – zrównowa
Ň
one s
Ģ
bezobjawowe. Zwykle powoduj
Ģ
:
ograniczenie płodno
Ļ
ci (zwł. m
ħŇ
czyzn), wysokie ryzyko poronie
ı
(zwykle ok. 30-40%) a
gdy dotycz
Ģ
chromosomów 13 lub 21 – ryzyko urodzenia si
ħ
dziecka z translokacyjn
Ģ
postaci
Ģ
zespołu Patau lub Downa. Dla ich nosicieli ryzyko genetyczne zale
Ň
y od
chromosomów uczestnicz
Ģ
cych w translokacji oraz od płci nosiciela (ryzyko wi
ħ
ksze dla
kobiet).
•
Translokacje chromosomowe wzajemne – zrównowa
Ň
one s
Ģ
bezobjawowe. Zwykle
powoduj
Ģ
: ograniczenie płodno
Ļ
ci (zwł. m
ħŇ
czyzn), wysokie ryzyko poronie
ı
(zwykle ok.
30-40%), a niekiedy ryzyko urodzenia si
ħ
dziecka z zespołem wad wrodzonych i
niezrównowa
Ň
on
Ģ
translokacja (zwł. gdy punkty p
ħ
kni
ħę
chromosomów s
Ģ
dystalne). Dla
ich nosicieli, ryzyko genetyczne zale
Ň
y od: płci, chromosomów uczestnicz
Ģ
cych w
translokacji oraz lokalizacji punktów p
ħ
kni
ħę
chromosomów.
•
Inwersje – s
Ģ
bezobjawowe. Powoduj
Ģ
zwykle wysokie ryzyko poronie
ı
(ok. 30%), lecz
na ogół nie gro
ŇĢ
urodzeniem si
ħ
Ň
ywo chorego dziecka.
III.
Choroby wieloczynnikowe
•
Obejmuj
Ģ
izolowane wady wrodzone oraz wiele popularnych chorób wieku dorosłego (np.
nadci
Ļ
nienie, choroba wie
ı
cowa, alergia, cukrzyca, schizofrenia i wiele innych);
•
Ryzyko genetyczne jest istotne przede wszystkim dla krewnych I
o
, gwałtownie maleje dla
krewnych II
o
, i niemal zrównuje si
ħ
z populacyjnym dla krewnych III
o
;
•
W przypadkach sporadycznych, ryzyko dla krewnych I
o
jest niskie i wynosi około 5%;
•
Znane s
Ģ
czynniki ryzyka, które znacz
Ģ
co podnosz
Ģ
ryzyko genetyczne w danej rodzinie.
S
Ģ
to: (1) wiele osób chorych w rodzinie, (2) szczególnie ci
ħŇ
ka posta
ę
choroby; (3) ró
Ň
ne
choroby wieloczynnikowe w jednej rodzinie; (4) pokrewie
ı
stwo rodziców; (5)
wyst
ħ
powanie choroby u osoby o płci rzadziej na nia choruj
Ģ
cej; (6) wyst
ħ
powanie
szczególnie rzadkiej, niezwykłej choroby wieloczynnikowej.
IV.
Podstawy genetyki populacyjnej
•
Prawo Hardy’ego-Weinberga: cz
ħ
sto
Ļę
poszczególnych alleli genu (zmutowanych i
prawidłowych), a tym samym równie
Ň
cz
ħ
sto
Ļę
chorób jednogenowych, nie zmienia si
ħ
w
populacji z pokolenia na pokolenie, je
Ň
eli populacja znajduje si
ħ
w równowadze
genetycznej.
•
Wi
ħ
kszo
Ļę
du
Ň
ych populacji spełnia prawo Hardy’ego-Weinberga i wykazuje stabilno
Ļę
genetyczn
Ģ
, dzi
ħ
ki czemu raz obliczone cz
ħ
sto
Ļ
ci chorób jednogenowych czy cz
ħ
sto
Ļ
ci ich
nosicielstwa s
Ģ
niezmienne.
•
Znane s
Ģ
czynniki, które w znacz
Ģ
cy sposób zmieniaj
Ģ
cz
ħ
sto
Ļę
alleli i cz
ħ
sto
Ļę
chorób
jednogenowych w wybranych populacjach: (1) małe, zamkni
ħ
te populacje – tzw. izolaty
genetyczne; (2) celowy dobór mał
Ň
e
ı
stw pod k
Ģ
tem cech genetycznych – np. cz
ħ
ste
mał
Ň
e
ı
stwa krewniacze; (3) nasilona selekcja negatywna lub pozytywna (osób chorych
lub nosicieli); (4) migracja i mieszanie populacji migruj
Ģ
cej z tubylcami – zmienia
cz
ħ
sto
Ļę
alleli w obu populacjach; (5) zwi
ħ
kszona cz
ħ
sto
Ļę
Ļ
wie
Ň
ych mutacji np. po
wybuchach j
Ģ
drowych.
Plik z chomika:
dziubusek30
Inne pliki z tego folderu:
test z biologii.pdf
(6579 KB)
zagadnienia1.pdf
(59 KB)
Zasady_oblicznia_ryzyka_genetycznego._Podstawy_genetyki_populacyjnej_04(1).pdf
(76 KB)
Zasady_oblicznia_ryzyka_genetycznego._Podstawy_genetyki_populacyjnej_04.pdf
(76 KB)
opracowane zagadnienia na egzamin.rtf
(1419 KB)
Inne foldery tego chomika:
A.R.A. aktywność ruchowa adaptacyjna
amputacje
anatomia
angielski
Animki
Zgłoś jeśli
naruszono regulamin