Główny kompleks zgodności tkankowej MHC (major histocompatibility complex) – zespół ściśle sprzężonych genów  kodujących zestawy wysoce polimorficznych cząsteczek antygenowych na powierzchni komórek, zwanych MHC kl.I i MHC kl.II – u człowieka HLA (human leucocyte antigen)

HLA – kl.I – na wszystkich komórkach jednojądrzastych i płytkach krwi:

HLA – kl.II (D)– na limfocytach, makrofagach, kom. dendrytycznych, aktywowanych T...

biorą udział w stymulacji limfocytów T, mimo licznych genów podobna struktura,

HLA – kl. III – kodują białka dopełniacza, TNF

mimo różnych genów strukturalnie nie wykazują heterogenności, nie biorą udziału w odrzucaniu przeszczepu

Geny HLA I i II  wykazują wysoki polimorfizm  - istnieje wiele alleli jednego loci

polimorfizm dotyczy gł. rowka wiążącego peptyd

Kompleks MHC (HLA) usytuowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 6, dziedziczy się wg praw Mendla

Jeden zestaw haplotypów dziecko otrzymuje od matki, drugi od ojca  Można być homozygotą lub heterozygotą

Wszystkie oddziedziczone geny  MHC znajdują się na powierzchni komórki

-gł. loci kl. I: A, B, C, także E, F, G (na cytotrofoblaście łożyska-chronią przed NK matki?)

-gł. loci kl. II: DR, DQ, DP (obejmują 6 genów łańcuchów α (A) i 10 β (B): np. DRA,B(1-9) – niektóre geny to pseudogeny, np. B2

Pewne antygeny częściej występują w określonych populacjach: A1 i B8 40x u rasy  białej

Antygeny HLA I  i II:

*uczestniczą w prezentacji antygenu *związek z chorobami autoimmunizacyjnymi   B 27 – zesztywniające zap.stawów

*dochodzenie ojcostwa – można wykluczyć

Identyfikacja HLA: *test limfocytotoksyczny –kl.I i II *mieszana hodowla limfocytów – kl. II

*metody genetyczne PCR – Kl.I i II (PCR-SSO, PCR-SSP)

Transplantacje kliniczne

organ                                           stan chorobowy

nerka                                             końcowe stadium niewydolności

serce                                              skrajna niewydolność

płuca, płuca+serce                       nadciśnienie płucne, mukowiscidoza

wątroba                                         marskość, rak, atrezja dr.żółc.

rogówka                                        dystrofia, zapalenie rogówki

trzustka, wys. Langerh.              cukrzyca

szpik kostny                                 niedobór immun. białaczka

jelito cienkie                                 rak

skóra                                             oparzenie  

Przeszczepy autologiczne i syngeniczne: czas przeżycia nieograniczony. Allogeniczne i ksenogeniczne: odrzucenie w różnym stopniu

Dobór dawcy i biorcy: -zgodność w układzie ABO -zgodność w układzie HLA -próba krzyżowa (cross-match):

przeciwciała w surowicy biorcy+limfocyty dawcy

Przeżycie narządu zwiększa: *dobra zgodność HLA*świeży narząd*zgodność płci*immunosupresja

Immunosupresja

•                       klasyczna: cyklosporyna(hamowanie produkcji cytokin: Il-2, IFN; ekspresji receptora Il-2), sterydy (p/zapalnie), azatiopryna (proliferacja gł.Tc)

•                       nowe leki:

* mykofenolan mofetylu (Cell-Cept) – hamuje proliferację T i B

* takrolimus (Prograf)-podobnie jak CsA

* sirolimus (rapamycyna)

* przeciwciała dla receptora Il-2 (CD25) (Zenapax)

* przeciwciała anty-CD3

•                       stosowane są różne układy

Reakcje odrzucania:*nadostre *ostre przyspieszone*ostre*przewlekłe   **GvH gratf versus host –przeszczep przeciw biorcy

*nadostre – kilka godzin, niezgodność ABO, przeciwciała przeciwko-HLA, śródbłonkom:  kompleksy immunologiczne, aktywacja dopełniacza: zakrzepy w naczyniach, chemotaksja granulocytów, enzymy lizozomalne,  liza komórek, uszkodzenie, martwica  śródbłonków               zapobiega ujemny cross-match

*ostre przyspieszone – 24godz., obecność przeciwciał dla antygenów dawcy nie wykrywanych w teście cross-match, reaktywacja uczulonych CD4, CD8, ADCC      zmiany martwicze w naczyniach – ostre odrzucanie naczyniowe

*ostre – 10-30 dni, pierwotna aktywacja CD4, CD8, B, NK, ADCC,cytokiny, nacieki makrofagów, limfocytów - odrzucanie śródmiąższowe, komórkowe      duże dawki glikokortykosterydów, pc  antylimfocytarne, antytymocytarne..

*przewlekłe – lata, obecnie najczęstsza postać, wiele czynników (?): nadciśnienie, uczulone limfocyty,przeciwciała, odpowiedź na słabe antygeny,zakażenie CMV..., złogi Ig, C, nacieki komórkowe,  uszkodzenie śródbłonka, ischemia, włóknienie

**GvH gratf versus host –przeszczep przeciw biorcy, kompetentny odpornościowo dawca atakuje upośledzonego odpornościowo biorcę

       50% przeszczepów szpiku, rzadziej skóry, wątroby (serce i nerka nie zawierają limfocytów T – nie ma odpowiedzi)

         krew pępowinowa jako źródło komorek progenitorowych – są banki

Przeżycie przeszczepu zależy:

•                      Czynniki nieimmunologiczne:

      * stan biorcy - stan dawcy  w momencie pobierania narządu (dobra perfuzja, zgodność płci, wieku..)

•                      Stopień zgodności dawca—biorca: układ ABO, HLA, cross-match,    * idealny dobór – teoretycznie 1/mln, pewne antygeny występują częściej, lepszy dobór – mniej odrzutów ostrych, mniejsze ryzyko zmian przewlekłych

     * obliczanie zgodności:  DR –7 punktów, B – 4, A - 1

      * antygeny protekcyjne (B: 5,7,18,27,35, DR: 2,3,4) – szybszy rozwój odpowiedzi immunologicznej i odrzucenie

      * słabe antygeny HLA i spoza układu HLA, przeciwciała blokujące

•                      Optymalny schemat immunosupresji – wady: wzrost zakażeń, nowotwory, toksyczność, cena, niezadowalająca skuteczność

•                      Zapobieganie, rozpoznawanie, leczenie zakażeń – bakteryjne, wirusowe, grzybicze

Transplantacja – problemy,plany

•                      aspekty prawne:

  - 1984 -rozpoznanie zgonu w oparciu o kryteria śmierci mózgowej        (pobieranie narządów od zmarłych przy bijącym sercu)

  - 1995 – ustawa o pobieraniu i przeszczepianiu komórek, tkanek, narządów (od zmarłych i żywych genetycznie spokrewnionych)

  - 1993 – Polstransplant – koordynacja pobierania i przszczepiania

  - Centralna Lista Biorców (3000 – nerki) + listy regionalne

  - centralna lista Sprzeciwów - 0.05% populacji

•                      bariery etyczno-obyczajowe- rozpoznanie śmierci, zgoda domniemana, prawo rodziny, komercjalizacja..

•                      stosunek środowiska medycznego i społeczeństwa – edukacja

•                      program pobierania narządów w szpitalach terenowych (zgon)

•                      program pobrań wielonarządowych

•                      aspekty ekonomiczne – opłacalność całej procedury, etapów, immunosupresji... w porównaniu z efektem leczenia – częstość powikłań, przeżycie, jakość życia

•                       wzrasta zapotrzebowanie na przeszczepy narządów unaczynionych w Europie – 70/mln populacji

•                       brak dostatecznej liczby zmarłych dawców – powinno być 30/mln, w Polsce w  ok.. 8/mln

•                       więcej żywych dawców (nerka, wątroba) – Europa 6/mln,      Polska  0,2   Norwegia  17

•                       oczekiwanie na przeszczep wydłuża się, wzrasta śmiertelność (serce, noworodki, dzieci)

•                       częściej przeszczepy narządów suboptymalnych (starsze osoby, cukrzyca, zaburzenia hemodynamiczne, po zatrzymaniu krążenia) Przeszczepy komórkowe – hepatocyty, wysepki Langerhansa, komórki nerwowe, chondrocyty, myocyty..

•                       bankowanie komórek i tkanek (kostna, chrzęstna, naczynia, ścięgna, skóra, rogówka..)

•                       genetyczne tworzenie narządów z ludzkich komórek macierzystych

•                       stosowanie implantowanych komór wspomagania serca oraz implantowanego sztucznego serca

•                       wytworzenie stanu „tolerancji” na alloprzeszczep (wprowadzenie komórek hemopoetycznych dawcy przed przeszczepem i wytworzenie stanu chimeryzmu) – cel: obniżenie dawki immunosupresji

Wykorzystanie narządów pobranych do przeszczepienia od osób zmarłych w 2003 r.

Nerki

•                       Pobrano ogółem 1050 nerek. 48 nerek nie przeszczepiono; z powodu braku odpowiednich dla nich biorców (rzadka grupa krwi, nerki od dawców zakażonych wirusami HBV i/lub HCV), stwierdzenia patologii lub urazu nerki, złej perfuzji pobranego narządu (Tabela 13). Dwie nerki z powodu braku odpowiednich biorców w Polsce przekazano do dyspozycji Eurotransplantu. 3 inne nerki, które próbowano przekazać do innych europejskich państw, także tam nie znalazły odpowiedniego biorcy. W kraju przeszczepiono 1000 nerek pobranych od osób zmarłych.

Wątroba

•                       Pobrano 156 przeszczepów wątroby i wszystkie były przeszczepione w kraju.

Serce

•                       Do przeszczepienia pobrano 123 serca. Tylko w jednym przypadku, z powodu braku odpowiedniego biorcy w Polsce pobrany narząd przekazano do Eurotransplantu. Pozostałe 122 narządy przeszczepiono w kraju.

Trzustki

•                       W 14 przypadkach pobrano do przeszczepienia trzustkę. Wszystkie trzustki zostały przeszczepione jednoczasowo z nerką pobrana od tego samego zmarłego dawcy. Ponadto 5 trzustek pobrano w celu doświadczalnej izolacji wysp Langerhansa.

Płuca

•                       Pobrano 5-krotnie. W Zabrzu wykonano jeden izolowany przeszczep płuca, a w Instytucie Kardiologii w Warszawie jeden kombinowany przeszczep serca i płuca. W 3 pozostałych przypadkach płuca były pobrane przez zespół Eurotransplantu z Wiednia i przeszczepione m.in. oczekującym tam na liście obywatelom Polski.

•                       Po pobraniu narządów nie wykorzystano do przeszczepienia 48 nerek z powodów przedstawionych w Tabeli 13. Z powodu braku odpowiednich biorców w Polsce przekazano do Eurotranplantu 6 przeszczepów unaczynionych (3-krotnie płuca, 1 serce i 2 nerki).