Leczenie immunosupresyjne ma podstawowe znaczenie w terapii schorzeń skóry o podłożu immunologicznym i/lub zapalnym. Kortykosteroidy i kortykotropina (adrenocorticotropin hormone, ACTH) wprowadzone do lecznictwa w latach 50. były pierwszymi wysoce skutecznymi lekami hamującymi te procesy [1, 2]. W następnych dekadach sukcesywnie pojawiały się nowe metody i leki. Ostatnie lata również obfitowały w nowości, takie jak cyklosporyna A, takrolimus, mykofenolan mofetylu, przeciwciała przeciwko limfocytom, tymocytom, CD4 czy terapia ultrafioletem o długości fali 311 nm. Do dermatologii wiele leków trafiło dzięki przypadkowym obserwacjom ich skuteczności u pacjentów przyjmujących je z innych powodów, np. terapii nowotworu u chorego na łuszczycę czy podobieństwa pewnych schorzeń do obrazów dermatoz, jak np. choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease, GVHD) do liszaja płaskiego. Najczęściej idea nowego zastosowania wychodziła z transplantologii (azatiopryna, cyklosporyna A, takrolimus, mykofenolan mofetylu) [3–7]. Mechanizmy działania Leki immunosupresyjne mają różne mechanizmy działania, ale ostatecznym efektem jest zmniejszenie aktywności układu immunologicznego i hamowanie procesów zapalnych. Ich działanie polega na immunomodulacji, a nie efekcie cytotoksycznym [8]. Najbardziej pożądane byłoby blokowanie wybranej reakcji immunologicznej, niestety, nie wykryto takiej substancji, niemniej nowsze preparaty działają coraz bardziej wybiórczo, a przez to są mniej toksyczne [9]. Obecnie stosowane leki immunosupresyjne oddziałują najczęściej na wszystkie szybko dzielące się komórki, a więc mają wiele przeciwwskazań i działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę mechanizmy działania można wyodrębnić następujące grupy leków immunosupresyjnych, które znalazły zastosowanie w dermatologii: kortykosteroidy, cyklosporyna A, antybiotyki makrolidowe (takrolimus), inhibitory syntezy zasad purynowych i pirymidynowych oraz leki alkilujące [5, 9]. Kortykosteroidy występują u człowieka jako substancje endogenne. Spośród leków działanie immunosupresyjne wykazują głównie: prednizon, prednizolon i metyloprednizolon, inne, jak triamcinolon i deksametazon znalazły zastosowanie jako leki przeciwzapalne i przeciwobrzękowe [1, 9]. Kortykosteroidy w stężeniach w jakich występują naturalnie wykazują wielokierunkowe działania, m.in. pobudzają syntezę białek ostrej fazy. W wyniku kortykosteroidoterapii osiągane są znacznie wyższe stężenia, które prowadzą do odmiennych procesów [10]. Odpowiedź na kortykosteroidy jest uwarunkowana m.in. aktywnością dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidów. Kortykosteroidy łączą się ze swoistymi receptorami w cytoplazmie komórki i jako kompleks dostają się do jądra komórkowego i tam łączą się z regionem promotorowym jednego z genów. Ocenia się, że mogą regulować aktywność, tj. pobudzać lub hamować od 10 do 100 genów, z których wiele warunkuje syntezę białek regulacyjnych. Kortykosteroidy hamują powstawanie IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, TNF-alfa i GM-CSF oraz efekty działania wielu cytokin (IL-2, TNF-alfa) poprzez zablokowanie ich czynników transkrypcyjnych. Ponadto hamują chemotaksję i fagocytozę poprzez wpływ na metabolizm kwasu arachidynowego oraz zmniejszają ekspresję antygenów MHC i cząstek adhezyjnych. U chorych leczonych kortykosteroidami dochodzi do zmniejszenia stężenia IgG, IgA, IgM, natomiast nierzadko stężenie IgE wzrasta [1, 9, 10]. Cyklosporyna A (CsA) i takrolimus (FK 506) pomimo znacznych różnic w budowie wykazują zbliżone działania. Powodują hamowanie aktywacji receptora limfocytów T i w efekcie zahamowanie wydzielania wielu cytokin, z których najważniejsza to IL-2. Cytokiny te pobudzają limfocyty T, makrofagi, monocyty i keratynocyty. Ponadto leki te hamują syntezę TNF-alfa oraz interferonu-gamma, a CsA dodatkowo IL-3 i IL-4. [3–5, 9, 11]. CsA nie wpływa na hematopoezę i fagocytozę. Poznano białko będące cytoplazmatycznym receptorem CsA (cyklofilina) i takrolimusa (immunofilina, FK-506 binding protein, FKBP). Cyklofilina po połączeniu z CsA i kompleks jednej z FKBP z takrolimusem blokuje kalcyneurynę, która hamuje transkrypcję genu IL-2 [9]. CsA wpływa na komórki w fazie G0 i wczesnej G1. Wykazano, że CsA zaburza proces selekcji w grasicy, jest również najsilniejszym lekiem zapobiegającym reakcji GVH, ale słabo wpływa na już powstały proces [3, 9]. Tylko pośrednio powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał [9]. Takrolimus in vivo wywiera do 100 razy silniejszy niż CsA efekt immunosupresyjny, wpływa również na toczącą się reakcję GVH. Wykazano przydatność miejscowo stosowanych preparatów z FK506 [4, 9, 11]. Azatiopryna jest antymetabolitem puryn, powstałym w wyniku dołączenia pierścienia imidazolowego do 6-merkaptopuryny. Ulega przemianie do kwasu 6-tioinozynowego, który zastępuje cząsteczki zasad purynowych i w ten sposób blokuje syntezę DNA i RNA. Zmniejszają zdolność podziałów komórek szybko dzielących się, w tym głównie komórek układu immunologicznego, prowadząc do zmniejszenia aktywności limfocytów T i B (w mniejszym stopniu), monocytów, komórek NK oraz granulocytów [5]. Działanie leku może być widoczne dopiero po kilku tyg. terapii [6, 12, 13]. Mykofenolan mofetylu (MMF) hamuje syntezę puryn, będąc wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Lek wpływa wybiórczo na limfocyty T i B-zależne od syntezy de novo katalizowanej przez hamowany enzym, nie wpływając na granulocyty, które wykorzystują inne szlaki biochemiczne (z odzysku). Ponadto w wyniku blokowania szlaków powstawania GTP dochodzi do zmniejszenia ilości cząstek adhezyjnych, które są jednym z czynników warunkujących naciekanie przez limfocyty i monocyty, natomiast produkcja cytokin jest niezmieniona. MMF wykazuje większą skuteczność w zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu niż azatiopryna, jego użycie jest wskazane w przypadku nieskuteczności kortykosteroidów [5, 12, 13]. Metotreksat (MTX) jest antymetabolitem, antagonistą kwasu foliowego, hamuje kompetycyjnie reduktazę dihydrofolianową, która na drodze enzymatycznej katalizuje syntezę nukleotydów budujących DNA i RNA. Wpływa na komórki w fazie S cyklu komórkowego. W przypadku przedawkowania MTX można podać leukoworynę, która pozwala na ominięcie zablokowanego szlaku biochemicznego. Nie wyjaśniono, dlaczego podanie antidotum nie zmniejsza skuteczności MTX w leczeniu łuszczycy i pęcherzycy [5, 8, 13]. Hydroksycarbamid (hydroksymocznik) hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, która katalizuje reakcję przejścia rybonukleotydów w deoksynukleotydy, a w efekcie upośledza syntezę DNA. Ponadto bezpośrednio uszkadza DNA wywołując translokacje i fragmentacje chromosomów. Działa na komórki w fazie S i G1 cyklu komórkowego [5]. Cyklofosfamid wywiera działanie alkilujące na DNA, ale również na białka enzymatyczne i strukturalne, dlatego hamuje podział komórki również poprzez wpływ na aktywność enzymów biorących udział w transkrypcji i translacji. Wpływa głównie na komórki w fazie S cyklu komórkowego. Bardziej hamuje limfocyty B niż T, szczególnie skutecznie hamuje syntezę przeciwciał i mocniej oddziałuje na limfocyty T supresorowe niż pomocnicze [5, 8, 9, 13]. Wskazania Wszystkie schorzenia, u podłoża których leżą procesy immunologiczne i/lub zapalne, w tym przede wszystkim schorzenia autoimmunologiczne [1, 3–5, 6, 8, 10, 13–15]: - autoimmunologiczne choroby pęcherzowe, - autoimmunologiczne choroby tkanki łącznej, - łuszczyca, - łupież czerwony mieszkowy, - liszaj płaski, - choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (graft-versus-host disease, GVHD), - toksyczna nekroliza naskórka ( epidermal necrolysis, TEN), - rumień wielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona, - atopowe zapalenie skóry i wybrane postacie wyprysku, - zapalenia naczyń, w tym piodermia zgorzelinowa, - zespół Sweeta, - łysienie plackowate. Wyżej wymienione schorzenia występują w różnych postaciach i w różnym nasileniu, dlatego wskazania do zastosowania danego leku należy zawsze rozważyć indywidualnie. Każdy przypadek pęcherzycy zwykłej wymaga rozpoczęcia bardzo intensywnej immunoterapii, podczas gdy stosowanie CsA, FK 506, azatiopryny lub kortykosteroidów w leczeniu atopowego zapalenia skóry należy ograniczyć tylko do wybranych przypadków. Przegląd wskazań wraz z proponowaną farmakoterapią przedstawiono w tab. 1. [1, 3–5, 6, 8, 10, 13–15]. Ponieważ wiele ze wskazań obejmuje schorzenia stosunkowo rzadko występujące, nie potwierdzono skuteczności ich stosowania na podstawie wyników zaplanowanych, randomizowanych, podwójnie ślepych, wieloośrodkowych i przeprowadzonych na odpowiednio licznej grupie chorych badań klinicznych z użyciem placebo. Brak takich danych w istotny sposób utrudnia wybór obiektywnie najlepszej terapii. W danym ośrodku najczęściej są stosowane wybrane preparaty leków i określone schematy terapeutyczne. Podstawowe znaczenie odgrywa tu osobiste doświadczenie kierownika i członków zespołu. Wiele wskazań podanych w tab. 1. nie ma potwierdzenia w dokumentacji rejestracyjnej agencji rządowych (polskich lub zagranicznych), dlatego decyzja o ich wykorzystaniu w leczeniu danej dermatozy obciąża odpowiedzialnością lekarza ordynującego. Według prawodawstwa w USA wiążące są wskazania podawane w ulotce przez producenta, ponieważ określają uznane przez FDA (Food and Drug Administration) zalecenia, we wszystkich innych przypadkach całkowite ryzyko przejmuje lekarz [16]. Leki najnowsze działają bardziej wybiórczo, ale są znacznie droższe, ponadto odległe następstwa nie są jeszcze poznane, ponieważ są one stosowane od kilku lat. W zależności od rodzaju dominujących zjawisk immunologicznych, tj. komórkowych czy humoralnych można decydować o doborze leku [5]. Dawkowanie W starszej literaturze podawano jedynie dawki leków immunosupresyjnych przypadające na dobę, obecnie, szczególnie w odniesieniu do nowszych leków, dawki wyrażone są w mg/kg m.c./d., a przy podawaniu dożylnym w mg/m2 powierzchni ciała [5, 16]. W transplantologii oznacza się rutynowo stężenie CsA w osoczu, ale w leczeniu dermatoz nie jest zalecane dawkowanie wg wartości tego parametru, niemniej doświadczenie autorów (dane niepublikowane) wskazuje na celowość okresowego oznaczania stężenia z uwagi na możliwość wystąpienia zbyt wysokiego stężenia leku i w takim przypadku wskazane jest zmniejszenie dawki. Nie można podać ogólnie przyjętych dawek leków immunosupresyjnych. Dawkowanie należy dostosować do rodzaju i nasilenia schorzenia, jak również do stanu ogólnego pacjenta oraz modulować w przypadkach wystąpienia działań niepożądanych. Sposób dawkowania zależy od rodzaju leku i wskazania. W niektórych przypadkach leki należy podawać w małych dawkach i dopiero po wykazaniu ich nieskuteczności stopniowo zwiększać, w innych zalecana jest odwrotna strategia. Należy podkreślić, że dawki wyrażone w mg/kg m.c. dotyczą najczęściej dawek średnich i wysokich, a wyrażone w mg całego zakresu dawkowania, dlatego mogą wystąpić duże rozbieżności przy porównywaniu zakresu proponowanych dawek, wyrażonych w różny sposób. Pamiętając o ww. ograniczeniach, w dermatologii stosuje się najczęściej następujące dawki leków: - hydrokortyzon 20–120 mg/d. doustnie lub wodorobursztynian 100–500 mg/d. dożylnie (w tab. 2. podano równoważniki siły działania przeciwzapalnego kortykosteroidów) [10, 12]; - prednizolon 0,5–2 mg/kg m.c./d. lub 10–120 mg/d. doustnie [1, 10, 12]; - metyloprednizolon 40–80 mg co 1–3 tyg. domięśniowo [1, 10, 12]; - prednizon 0,5–2 mg/kg m.c./d. lub 10–120 mg/d. doustnie [1, 10, 12]; - deksametazon 0,5–2 mg/d., co najwyżej 16 mg/d. doustnie lub 16–40 mg/d. dożylnie (duże dawki podawane i.v. tylko w nagłych stanach) [1, 10, 12]; - triamcinolon 4–16 mg/d., po uzyskaniu poprawy dawki należy stopniowo zmniejszać lub 40–80 mg co 2–4 tyg. domięśniowo [1, 10, 12]; - cyklosporyna A: 2,5–5,0 mg/kg m.c./d. doustnie; najdokładniejsze schematy opracowano w odniesieniu do łuszczycy, początkowo 3 mg/kg m.c./d., w jednej lub dwóch dawkach, w przypadku braku skuteczności, po 2–4 tyg. dawkę należy podnieść o 0,5–1 mg/kg m.c./d. do ostatecznie najwyższej dawki 5 mg/kg m.c./d., po uzyskaniu poprawy dawkę można stopniowo zmniejszać również o 0,5–1 mg/kg m.c./d. Stopniowe odstawianie leku daje większą szansę na utrzymanie remisji; zaleca się długoterminowe podawanie małych dawek, nie należy oczekiwać całkowitego ustąpienia zmian łuszczycowych [3, 5, 7]. W leczeniu dermatologicznym monitorowanie stężenia leku w osoczu nie jest zalecane, ale własne obserwacje skłaniają do okresowych kontroli w wybranych przypadkach (dane niepublikowane); - takrolimus: 0,1–0,3 mg/kg m.c./d. doustnie lub 0,025–0,1 mg/kg m.c./d. dożylnie, zalecane monitorowanie stężenia leku we krwi, np. w terapii łuszczycy zalecane stężenie w osoczu 0,5–1,4 ng/ml [4]; - azatiopryna: 1–3 mg/kg m.c./d. lub 50–200 mg/d. doustnie, w jednej lub dwóch dawkach (takie dawkowanie zmniejsza prawdopodobieństwo dolegliwości żołądkowo-jelitowych), skuteczność leku można zaobserwować po 4–6 tyg. podawania, a największy efekt po 8 tyg., w przypadku braku odpowiedzi na leczenie dawkę należy zwiększyć o 0,5–1 mg/kg m.c./d. do co najwyżej 3 mg/kg m.c./d., w okresie znacznej poprawy klinicznej można stopniowo zmniejszać dawkę [5, 6, 12]; - mykofenolan mofetylu: 2,0 g/d. doustnie w dawkach podzielonych, rzadko 3,0 g/d. [12, 13]; - cyklofosfamid: 1–3 mg/kg m.c./d. lub 50–150 mg/d. doustnie w jednej dawce rannej z dużą ilością płynów lub dożylnie w terapii pulsacyjnej, tj. 500–1 000 mg lub nawet 1 000 mg/m2 raz/2–4 tyg., łącznie z podawaniem 50 mg/d. doustnie przez pozostałe dni cyklu, skuteczność terapii widoczna po 4–6 tyg. [5, 12, 13]; - metotreksat: 7,5–15 mg/tydz. doustnie w trzech dawkach podzielonych, podawanych co 12 godz. lub 25–50 mg/tyg. domięśniowo [5, 12]; - hydroksymocznik: 1–2 g/d. doustnie w dwóch lub trzech dawkach podzielonych [5, 6, 12]. Należy podkreślić, że dawkowanie u dzieci odbiega nieraz znacznie od dawek dla dorosłych. Różnice te wynikają przede wszystkim z odmiennej aktywności enzymów w tej grupie wiekowej [5]. Sposób podawania leków i schematy terapeutyczne Najwygodniejsze dla pacjenta jest doustne przyjmowanie leku, ale częściej niż przy podawaniu parenteralnym występują działania niepożądane. Ponadto duże dawki leku należy podawać pozajelitowo, m.in. z uwagi na właściwości drażniące leków. Np. metotreksat można podawać doustnie do 20 mg/tyg., większe dawki są podawane domięśniowo lub dożylnie [5]. Niektórzy autorzy zalecają terapię pulsową, tj. podawanie bardzo dużych dawek kortykosteroidów i/lub innych leków immunosupresyjnych dożylnie w pierwszym lub kolejnych trzech dniach 2–4-tygodniowych cykli, a w pozostałych dniach chory przyjmuje lek doustnie. Ten rodzaj leczenia prawdopodobnie jest bardziej skuteczny [17]. W leczeniu dermatologicznym pacjent jest leczony najczęściej kortykosteroidem i/lub łącznie z jednym z pozostałych leków immunosupresyjnych. Drugi lek jest wprowadzany w celu zmniejszenia dawki, a więc i działań niepożądanych kortykosteroidów i jest szczególnie zalecany w przypadku synergizmu leków. Kortykosteroidy są nieodzowne w schematach z uwagi na ich działanie przeciwzapalne [1]. Należy podkreślić, że w transplantologii podawane są co najmniej 3 leki jednocześnie, np. mykofenolan mofetylu, CsA i kortykosteroid [12]. Z drugiej strony podawanie łączne dwóch lub więcej leków tej grupy zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów, szczególnie układu limforetikularnego i skóry, dlatego takrolimus należy podawać w monoterapii [12]. Interesującym zjawiskiem jest brak skuteczności większości leków immunosupresyjnych w terapii miejscowej. Wyjątkową pozycję posiadają kortykosteroidy, które są niezastąpionym lekiem przeciwzapalnym stosowanym miejscowo. Ostatnio wprowadzane są nowe leki, które stopniowo zyskują uznanie (np. takrolimus) [4, 18]. Szlaki metaboliczne i drogi wydalania Znajomość szlaków metabolicznych i dróg wydalania leku pozwala na uniknięcie wystąpienia lub zmniejszenie nasilenia wielu działań niepożądanych oraz interakcji pomiędzy lekami. Kortykosteroidy występują jako substancje endogenne w organizmie, a ich receptory znajdują się we wszystkich tkankach [1, 9]. Szlaki metaboliczne i drogi wydalania różnią się w zależności od rodzaju kortykosteroidów, np. metyloprednizolon jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w 20 proc. z żółcią, a w 80 proc. z moczem [12]. Cyklosporyna A jest metabolizowana w wątrobie w układzie cytochromu P-450, a jej produkty są wydalane z żółcią (tylko 6 proc. z moczem) [3, 5, 12]. Takrolimus jest metabolizowany w układzie P-450 (CYP3A) w wątrobie, a jego produkty są wydalane z żółcią [4]. Azatiopryna jest metabolizowana przez 3 konkurujące enzymy. Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa katalizuje reakcję przekształcenia azatiopryny w nukleotyd 6-tioguaninowy, który warunkuje działanie cytotoksyczne. Natomiast metylotransferaza tiopurynowa (thiopurine methyltransferaze, TPMT) jest odpowiedzialna za powstanie nieaktywnych produktów z azatiopryny. Ponieważ 89 proc. populacji charakteryzuje się wysoką aktywnością TPMT, standardowe dawki leku mogą być niewystarczające, natomiast 3 proc. wykazuje niską aktywność tego enzymu i u tych osób lek może wywierać silne działanie toksyczne. Produkty przemian wydalane są z moczem, a ok. 10 proc. podanego leku w postaci niezmienionej z kałem [5, 6]. Mykofenolan mofetylu jest metabolizowany w wątrobie, gdzie powstaje glukuronian, który nie wykazuje działania immunosupresyjnego i jest wydalany z moczem [12]. Cyklofosfamid w większej części ulega degradacji w układzie cytochromu P-450 w wątrobie i dalej w wyniku reakcji nieenzymatycznych powstaje aktywna forma – iperyt azotowy, jedynie 5–25 proc. jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem [5, 9, 16]. Produkty przemiany usuwane są głównie z moczem, w małym odsetku z kałem i z wydychanym powietrzem [12]. Metotreksat jest czynnie transportowany do cytoplazmy, gdzie jest metabolizowany przy udziale syntetazy folianowo-metoglutaminowej do pochodnych poliglutaminowych, które są wydalane z moczem i kałem [5, 12]. Hydroksykarbamid jest w małym stopniu metabolizowany w wątrobie, natomiast 70–80 proc. jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem [12]. Przeciwwskazania, działania niepożądane i interakcje z innymi lekami Z uwagi na liczne działania niepożądane zaleca się rozpoczynanie terapii w warunkach szpitalnych, najbardziej odpowiednie są wysoko specjalistyczne ośrodki, a następnie okresowe monitorowanie wartości odpowiednich parametrów laboratoryjnych oraz klinicznych podczas leczenia ambulatoryjnego. Zakres badań laboratoryjnych najczęściej obejmuje: skład morfologiczny krwi, stężenie potasu i glukozy, markery biochemiczne czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, GGTP i fosfatazy alkalicznej oraz stężenie bilirubiny) i nerek (stężenie mocznika, kreatyniny, klirens kreatyniny) [1, 5]. Pacjent powinien być szczegółowo poinformowany o grożących niebezpieczeństwach, w wielu krajach standardem jest wyrażenie świadomej zgody na piśmie. Większość leków tej grupy wykazuje działanie teratogenne [podział leków na klasy ze względu na udowodniony lub zakładany wpływ na płód: kategoria (A) – zaplanowane badania nie wykazały ryzyka działania na płód, (B) – brak danych o ryzyku u ludzi, (C) – nie można wykluczyć ryzyka, (D) – udowodniono ryzyko, (X) – przeciwwskazane w ciąży; w przypadku pacjentek w wieku rozrodczym wskazane jest wykonanie testu ciążowego] oraz sprzyja rozwojowi nowotworów [16]. Ważne jest zwrócenie uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym oportunistycznych. Najczęściej dochodzi do zakażeń wirusowych. Supresja szpiku kostnego występuje stosunkowo często w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych. Najczęściej zależy od dawki, dlatego jej zmniejszenie może pozwolić na kontynuację terapii. Czas, w jakim pojawia się odpowiedź kolejnych linii szpiku wynika z ich odmiennej fizjologii, najszybciej występuje spadek liczby granulocytów, następnie płytek krwi, a ostatecznie erytrocytów. Oceny skuteczności takiej terapii można dokonać na podstawie istotności spadku dwóch pierwszych linii, ale dla leukocytów liczy się spadek liczby samych granulocytów, bez limfocytów (nadir) [16, 19]. W tab. 3. i 4. zestawiono toksyczność leków, czas po jakim po ich podaniu występuje nadir granulocytów oraz powrót do stanu wyjściowego (tab. 3. i 4.). Nowy cykl terapii można rozpocząć tylko po wyrównaniu liczby krwinek, dotyczy to również toksyczności na poziomie I czy IIo (tab. 4.). Jeżeli nie uzyskano powrotu do stanu wyjściowego należy obniżyć dawki do 50–75 proc. W przypadku braku reakcji naprawczych należy podawać czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytarnych (G-CSF). Pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 tys. należy hospitalizować z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawień, a u chorych ze znacznie obniżoną liczbą erytrocytów należy podawać masę erytrocytarną (zawsze gdy Hb<7,0 g/dl). W niektórych ośrodkach antybiotyki czy sulfonamidy wraz z antymikotykami są podawane profilaktycznie, w innych jedynie w przypadkach wystąpienia bezpośrednich wskazań do podania [19]. Nie należy rozpoczynać terapii, gdy wyjściowe wartości parametrów są zbyt niskie lub przerywać, gdy dojdzie do ich istotnego obniżenia. Liczba granulocytów pozwalająca podawać MMF powinna wynosić nie mniej niż 1 300/mm3, MTX i cyklofosfamid 3 tys./mm3, a trombocytów nie mniej niż 100 tys./mm3 oraz 50 tys./mm3 płytek krwi podczas terapii hydroksymocznikiem [5, 12]. Pacjentów nie należy szczepić atenuowanymi wirusami w okresie leczenia immunosupresyjnego [5]. Poznano wiele istotnych interakcji leków wynikających z konkurencji o białka nośnikowe, szlaki metaboliczne czy drogi wydalania. Wzajemne oddziaływania pomiędzy cyklosporyną A a szeregiem leków są powszechnie znane (tab. 5.). Podobne zjawiska dotyczą takrolimusa (tab. 6.) [4]. Inne leki immunosupresyjne wykazują również wiele interakcji, które można najczęściej przewidzieć znając ich metabolizm i szlaki wydalania, np. allopurinol znacznie wzmaga toksyczność azatiopryny, dlatego jej dawki należy obniżyć o 25–30 proc. [5]. Działania niepożądane najczęściej są wynikiem małej swoistości stosowanych leków i są charakterystyczne dla poszczególnych leków. Do najczęściej występujących należą: - kortykosteroidy: różnie nasilone działania w zależności od zastosowanej pochodnej i dawki, do najpoważniejszych należą: owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zespół Cushinga, cukrzyca, zwiększone wydalanie potasu, niedoczynność kory nadnerczy, osteoporoza, upośledzenie gojenia ran, jaskra, zaćma, depresja lub euforia, zwiększona podatność na zakażenia, drgawki, bóle i zawroty głowy [1, 10, 12]; - cyklosporyna A: toksyczne uszkodzenie nerek, stopień nasilenia zależy od dawki, zmiany tego typu występują podczas podawania 8 mg/kg m.c./d., w lecznictwie dermatologicznym (dawki 2,5–5 mg/kg m.c./d.) należy się spodziewać raczej przewlekłej narastającej niewydolności nerek (chronic progressive renal insufficiency), będącej wynikiem rozwoju tkanki łącznej, a objawiającej się stopniowym narastaniem stężenia kreatyniny w surowicy i mocznika we krwi, zmiany nerkowe są najczęściej odwracalne, nadciśnienie tętnicze występuje u 10 proc. leczonych pacjentów, również zależy od dawki i występuje częściej u starszych pacjentów oraz u tych, u których rozpoznawano wcześniej nadciśnienie tętnicze lub schorzenia nerek, zaburzenia funkcji nerek mogą powodować zaburzenia elektrolitowe, dlatego należy unikać podawania leków moczopędnych oszczędzających potas, w leczeniu nadciśnienia tętniczego należy stosować leki blokujące kanał wapniowy, toksyczne uszkodzenie wątroby (wzrost aktywności transaminaz wątrobowych oraz stężenia bilirubiny wraz z osłabieniem), drżenie, parestezje, utrata łaknienia, nudności, wymioty, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie [3, 20]; - takrolimus: podobne jak cyklosporyna A, dodatkowo uszkodzenie mięśnia sercowego, ale z wyłączeniem wielu działań, np. przerostu dziąseł czy hirsutyzmu [4, 12]; - azatiopryna: wystąpienie i nasilenie zależne od dawki oraz aktywności TPMT, do najczęściej występujących należą: supresja szpiku kostnego, leukopenia, rzadziej małopłytkowość, nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby, długotrwale stosowana sprzyja powstawaniu raka kolczystokomórkowego w miejscach narażonych na promieniowanie słoneczne, przerzedzenie włosów; z uwagi na dobry współczynnik skuteczności terapeutycznej do działań niepożądanych lek jest szeroko stosowany [6]; - mykofenolan mofetylu: biegunka, wymioty, supresja szpiku kostnego, ujawnienie zakażenia wirusem cytomegalii [5, 12, 13]; - cyklofosfamid: supresja szpiku kostnego (najczęściej leukopenia, anemia i małopłytkowość tylko po stosowaniu większych dawek), nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przerzedzenie włosów, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (uważane za najgroźniejsze działanie niepożądane, powikłanie może wystąpić w dowolnym okresie terapii lub nawet kilka miesięcy po jej zakończeniu, aby zmniejszyć ryzyko zaleca się przyjmowanie dużych ilości płynów oraz podawanie mesny, która jest antidotum akroleiny – metabolitu cyklofosfamidu, zalecane jest podawanie mesny w dawce odpowiadającej 60 proc. ilości cyklofosfamidu), ponadto ryzyko powstania raka pęcherza u chorych przewlekle leczonych jest 45-krotnie większe niż w populacji i wzrasta wraz z kumulacją leku, kardiotoksyczność, zaburzenia miesiączkowania, przebarwienia skóry, błon śluzowych i paznokci, zwiększone ryzyko białaczki, chłoniaków, raka kolczystokomórkowego skóry [5, 13]; - metotreksat: supresja szpiku kostnego, toksyczne uszkodzenie wątroby (wskazana biopsja wątroby po przekroczeniu łącznej dawki 1 500 mg, ryzyko uszkodzenia wątroby zależy również od innych czynników, takich jak: wiek, płeć, nadwaga, ilość spożywanego alkoholu), toksyczne uszkodzenie nerek, działanie teratogenne, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, zwłaszcza jamy ustnej, śródmiąższowe włóknienie płuc, osłabienie łaknienia, przerzedzenie włosów, zmiany trądzikopodobne, przebarwienia skóry [5, 13]; - hydroksymocznik: supresja szpiku kostnego, nudności, wymioty, biegunka, przerzedzenie włosów, zapalenie jamy ustnej, zmiany skórne (dotyczy 3–25 proc. leczonych): zapalenia naczyń, osutka plamisto-grudkowa, łysienie, xerodermia, przebarwienia paznokci i skóry [6]. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych należy rutynowo wykonywać odpowiednie badania przed rozpoczęciem i w czasie trwania terapii immunosupresyjnej. Z drugiej strony należy unikać wykonywania zbędnych badań, a stosować się ściśle do zaleceń co do czasu i zakresu wykonywanych badań dodatkowych (tab. 3.). Dawka sumaryczna przyjętego leku może być istotnym czynnikiem wpływającym na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego bardzo wskazane jest prowadzenie książeczek, w których odnotowywane są ilości leków (paszporty chorych). Idea ta jest realizowana w niektórych ośrodkach, gdzie są prowadzone paszporty chorych leczonych kortykosteroidami czy metotreksatem. W celu zmniejszenia nasilenia lub zapobieżenia powstaniu działań niepożądanych zalecane jest stosowanie leków dodatkowych, które tylko wyrywkowo zostały omówione w niniejszym artykule (np. mesna) [5]. Inne metody i/lub leki immunosupresyjneNależy podkreślić, że podawanie przeciwciał przeciwko limfocytom (globulina antylimfocytowa /ALG/, globulina antytymocytarna /ATG/, anty-CD3, anty-CD4) oraz przeciwko aktywnym immunologicznie strukturom (np. anty-IL-2R, anty-TCR) czy immunoglobuliny G w dużych dawkach lub selektywnego czynnika immunomodulującego (a selective immunomodulating agent – SIMA, nazwa handlowa: alefacept), jak również prowadzenie foto- i fotochemioterapii (dawniej stosowano również promieniowanie jonizujące) oraz plazmaferezy wywiera działanie immunosupresyjne, ale z uwagi na odrębność i specjalną pozycję tych metod ich omówienie wykracza poza nakreślone ramy artykułu [21, 22].
dr med. Rafał Białynicki-BirulaKatedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Akademii Medycznej we Wrocławiuprof. dr hab. med. Eugeniusz Barankierownik Katedry i Kliniki Dermatologii i Wenerologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
medicine