IMMUNO.DOC

oprac. dr n.med. Bogna Drozdzowska

w oparciu: “Patologia - tom I” 2004, J. Stachura, W.Domagała

IMMUNOPATOLOGIA

Odpowiedz immunologiczna                         Choroby autoimmunizacyjne

Komórki ukladu immunolog.                        Choroby z niedoborów immunolog.

Przeciwciala                                                    - pierwotne i - wtórne

Antygeny zgodnosci tkankowej                     Immunologia transplantacyjna

Reakcje nadwrazliwosci:

typ I, II, III, IV, V

      Tylko nieliczne choroby człowieka nie wpływają na układ odpornościowy. Reakcje odpornościowe wywoływane są przez różne substancje rozpoznawane, jako obce przez układ immunologiczny.

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA

WRODZONA - odporność odziedziczona oparta na prostych i nieswoistych naturalnych mechanizmach ochronnych, np. bariery mechaniczne: skóra, błony śluzowe, pewne substancje: lizozym obecny we łzach, wydzielinie błony śluzowej nosa czy jelit oraz obecność komórek o zdolnościach do fagocytozy;

NABYTA - system reakcji komórkowych i humoralnych, do których dochodzi w wyniku powtarzających się ekspozycji organizmu na obce antygeny. Antygen to każda substancja chemiczna, która może wywołać swoistą reakcję immunologiczną. Odporność nabyta opiera się na zdolności układu odpornościowego organizmu do odróżnienia “własnego” od “obcego”, na wytworzeniu pamięci immunolog. oraz na zdolności do uruchomienia zorganizowanej reakcji różnych komórek.

KOMÓRKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

   Wszystkie komórki układu odpornościowego pochodzą od macierzystych komórek krwiotwórczych (CD 34+) obecnych w szpiku.

Należą tu: limfocyty, kom. NK, kom. plazmatyczne, makrofagi, p-ciała.

LIMFOCYTY

- są to małe komórki, nieco większe od erytrocytów, z okrągłym jądrem i skąpą cytoplazmą;

- pochodzą z prelimfocytarnych komórek szpiku dających początek dwóm odrębnym liniom komórkowym: jedne wędrują do grasicy i tam dojrzewają do limf. T, a drugie dojrzewają w szpiku do limf. B. Stąd szpik i grasica to pierwotne narządy limfatyczne, a różnicowanie w nich limfocytów T i B jest genetycznie zaprogramowane, a nie związane ze stymulacją antygenową. Z pierwotnych narządów limfatycznych limf. T i B przenikają do krążącej krwi, kolonizują wtórne narządy limfat. (węzły chł., śledziona), a także przechodzą do tkanek i narządów, skąd limfą poprzez naczynia chł. wracają do krwiobiegu. Limfocyty są także obecne na błonach śluzowych szczególnie przew.pokarm. i drzewa oskrzelowego tworząc tzw. tkankę limfatyczną związaną z bł. śluz. (mucosa associated lymphoid tissue - MALT);

- limf. T i B mają odmienne funkcję, choć morfologicznie nie można ich odróżnić ani w mikroskopie świetlnym ani elektronowym; różnice te można wykryć immunohistochemicznie wykazując znaczniki powierzchniowe tych komórek; najbardziej rozpowszechnione jest użycie p-ciał przeciw determinantom powierzchniowym (cluster differentiation - CD);

- limf. T stanowią 2/3 limfocytów krwi krążącej, zasiedlają strefę przykorową węzłów chł. i tworzą mufki wokół tętniczek śledzionowych; dzielą się na podgrupy: limf. pomocnicze (T helper), które współpracują z limf. B w produkcji swoistych p-ciał oraz limf. supresorowe/cytotoksyczne, które regulują odp. immunolog. i niszczą w drodze cytolizy komórki zakażone przez wirusy lub kom.npl rozpoznawane przez org. jako “obce”.

   Wszystkie limf. T mają wspólny receptor powierzchniowy kom. T (TCR) związany z białkiem powierzchniowym CD3. TCR służy rozpoznawaniu antygenów przez limf. T, kompleks TCR-CD3 jest więc zasadniczy dla funkcji limf. T. Podobnie, jak inne geny odziedziczone po rodzicach gen dla TCR jest obecny na wszystkich kom. org., ale ulega ekspresji tylko na limf. T. TCR jest więc unikalnym genetycznym znacznikiem dla limf. T.

   Limf. T helper charakteryzuje antygen CD4, a supresorowe/cytotoksyczne CD8; w normalnej krwi stosunek limf. CD4 do CD8 wynosi 2:1; (odwrócenie tej proporcji występuje w sarkoidozie; w AIDS dochodzi do selektywnej utraty kom. CD4);

- kom. NK czyli naturalni zabójcy (natural killer cells) stanowią 10-15% obwodowych limf. T, które nie mają TCR i są CD3 (-). Ich funkcja polega na zabijaniu kom. zainfekowanych przez wirusy lub kom. npl rozpoznanych przez org. jako kom. “obce” bez uprzedniego uczulenia;

- limf. B różnicują się w kierunku kom. produkujących p-ciała; różnicowanie to jest wieloetapowe i różni się zależnie od sytuacji; pewne jednak cechy są wspólne dla wszystkich limf. B i ich kom. potomnych czyli plazmocytów; najważniejszą wspólną cechą jest aktywacja genu immunoglobulinowego, która występuje tylko w linii limf. B. Gen immunoglobulinowy jest podobny do TCR; umożliwia on produkcję immunoglobulin;

- kom. plazmatyczne stanowią końcowy etap różnicowania się limf. B; charakteryzują się obecnością b.licznych rybosomów (stąd zasadochłonna cytoplazma) w obrębie szorstkiej siateczki śródplazmatycznej będącej miejscem syntezy immunoglobulin - najważniejszego produktu kom. plazmatycznych.

MAKROFAGI

   Wraz z kom. dendrytycznymi są kom. prezentującymi antygen kompetentnym limf. T, są więc niezbędne w odp. kom.

PRZECIWCIAŁA

   Są to białka (immunoglobuliny) o ściśle określonej swoistości antygenowej, produkowane przez limf. B i plazmocyty. Istnieje 5 klas immunoglobulin: IgG, IgM, IgA, IgE oraz IgD. Mają one pewne cechy wspólne:

- wszystkie Ig złożone są z łańcuchów lekkich i ciężkich; wszystkie mają te same łańcuchy lekkie: kappa i lambda. Poj. cząsteczka Ig posiada albo 2 łańcuchy kappa albo 2 łańcuchy lambda. Łańcuchy ciężkie są charakterystyczne dla danej klasy Ig, determinują więc przynależność do danej klasy i właściwości biolog. p-ciał;

- każda Ig jest zbudowana z ok. 110 aminokwasów tworzących pętle zwane domenami, utrzymywane razem przez mostki dwusiarczkowe na resztach cysteinowych;

- każda Ig może być rozszczepiona enzymatycznie na 2 frag: frag. FC (ma 2 części łańcuchów ciężkich; determinuje cechy biolog. p-ciała; wiąże się swoiście z rec. dla FC obecnym na pow. makrofagów, neutrofilów, a także wiąże się z dopełniaczem) i frag. FAB (tworzy region zmienny zawierający części łańcucha ciężkiego i cały lekki; jest miejscem wiążącym antygen).

   Produkcja p-ciał rozpoczyna się od kontaktu antygenu z kom. układu odpornościowego. Antygenem może być każda substancja rozpoznawana przez org. jako “obca”. Antygen kompletny to ant. zdolny do wywołania reakcji immunolog., a antygen niekompletny (= hapten) to zw. chem., który sam w sobie nie jest immunogenny; cechy tej nabiera dopiero po związaniu się z nośnikiem. Antygen musi być rozpoznany przez limf. B, aby wywołać r. immunolog. Odp. limf. B zależy od 2 sygnałów: 1 - powstaje w wyniku związania ant. przez limf. B, a 2 - jest wynikiem interakcji z limf. T helper, aktywowanymi przez ant. na kom. prezentujących poprzez wiązanie z TCR (makrofagi, kom. dendrytyczne w skórze czy centrach odczynowych węzłów chłonnych). Większość ant. jest więc zależna od limf. T. Aktywowane antygenem limf. B dają początek kom. produkującym p-ciała, które różnicują się w plazmocyty oraz kom. pamięci. Każda potomna kom. B należy do danego klonu i może produkować tylko jedno p-ciało o określonej swoistości. Pierwsza odp. na ekspozycję na ant., związana z prod. IgM, jest słaba i krótkotrwała. Następująca po niej synteza IgG jest też tylko przejściowa. Przy powtórnej ekspozycji na ant. synteza p-ciał jest znacznie nasilona z przewagą p-ciał klasy IgG.

ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

   Antygeny są rozpoznawane przez limf. T na kom. prezentujących w kontekście determinant kodowanych przez geny głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex - MHC). Determinanty te u człowieka określane są jako antygeny leukocytów ludzkich (human leukocyte antigens - HLA) i są obecne we wszystkich kom. jądrzastych org. Unikalny zestaw ant. HLA stanowi indywidualną cechę każdego człowieka. Tylko bliźnięta jednojajowe mają te same ant.

Główny układ zgodności tkankowej.

   Antygeny zgodności tkankowej są antygenami związanymi z komórkami, które pomagają organizmowi w odróżnieniu komórek własnych od obcych. Najważniejsze z nich to antygeny kodowane przez wiele genów MHC, mające znaczenie dla inicjacji i dla fazy efektorowej odpowiedzi immunolog.

Cząsteczki MHC, będące glikoproteidami, dzielą się na klasy – I, II, III i in. Determinanty MHC klasy I (tu HLA-A,B i C) występują na pow. wszystkich komórek jednojądrzastych oraz w małej ilości także na erytrocytach. Cząsteczki klasy II (tu HLA-D) znajdują się głównie na pow. limf. B, makrofagów, kom. dendrytycznych, kom. Langhansa naskórka i kom. nabłonkowych grasicy. Najważniejszymi funkcjami cząsteczek MHC jest wiązanie i prezentacja antygenów limf. T przez kom. prezentującą. Cząsteczki MHC klasy I służą do oddziaływań z rec. limf. CD8 i prawdopodobnie prezentują antygeny syntetyzowane wewnątrz komórki prezentującej antygen. Cząsteczki klasy II oddziaływują z rec. limf. CD4 i prezentują głównie antygeny zewnątrzpochodne.

Ekspresja cząsteczek MHC na kom. nowotworowych.

   Rozpoznawanie przez limf. T antygenów związanych z nowotworami wymaga ich prezentacji w połączeniu z cząsteczkami MHC. Wykazano mniejszą ekspresję lub brak cząsteczek MHC klasy I na kom. nowotworowych. Nie ma jednoznacznych zależności między ekspresją MHC a złośliwością nowotworu. Brak cząsteczek MHC wydaje się uwrażliwiać kom. nowotworowe na cytotoksyczne działanie kom. NK, stąd kom. NK i limf. Tc są uzupełniającym elementem obrony p-nowotworowej.

ZABURZENIA W UKŁADZIE IMMUNOLOGICZNYM

Najogólniej wyróżniamy 4 rodzaje zaburzeń:

1. reakcje nadwrażliwości, które mogą wywoływać poważne uszkodzenia tkanki,

2. choroby autoimmunizacyjne

3. zespoły niedoborów immunologicznych

4. amyloidoza (choroba słabo poznana z tłem immunologicznym).

ad. 1. Reakcje nadwrażliwości - mechanizmy uszkodzeń immunologicznych tkanek

   Układ odpornościowy odpowiada zwykle na antygeny mikroorganizmów powodując najwyżej niewielkie uszkodzenie tkanki. Jednakże w pewnych sytuacjach odp. immunolog. może wywoływać poważne uszkodzenia tkanki. Tę nadmierną reaktywność ze strony ukł. odpornościowego określa się jako nadwrażliwość i nie jest ograniczona tylko do pewnych antygenów czy szczepów mikroorganizmów, ale może wystąpić również w odpowiedzi na obojętne lub własne antygeny (autoimmunizacja). Reakcje nadwrażliwości są antygenowo swoiste i występują po uprzednim już zetknięciu się ukł. odpornościowego z danym antygenem (po uczuleniu). Reakcje te są więc głównie wynikiem antygenowo swoistej pamięci immunolog. Problem nadwrażliwości pojawia się wtedy, gdy pojawiają się objawy klin.

   Klasyfikacja reakcji nadwrażliwości wg Gella i Coombsa wyróżnia 4 główne typy reakcji, piątą dodano niedawno. Klasyfikacja opiera się na czasie pojawienia się objawów od momentu zetknięcia się z antygenem (od kilku minut do kilkudziesięciu godzin).

ad. 1a. Reakcja nadwrażliwości typu I - reakcja natychmiastowa, anafilaktyczna (alergia)

   Najbardziej powszechny typ nadwrażliwości przebiega z udziałem p-ciał klasy IgE, które znajdują się w b.małej ilości w krążeniu zdrowego człowieka. Z powodu alergii cierpi ok. 17% społeczeństwa. Alergia może dawać objawy łagodne (katar sienny) do zagrażających życiu (wstrząs anafilaktyczny np. po ukąszeniu pszczoły). Reakcje alergiczne rozwijają się przeciwko zwykłym nieszkodliwym alergenom (pyłki i żywność) i antygenom mikroorganizmów (grzyby, pasożyty). Niektóre osoby wykazują genetyczną predyspozycję do reagowania na pewne antygeny wytwarzaniem p-ciał klasy IgE (tzw. atopia).

   Faza uczulenia

uczulenie na poszczególne antygeny zależy od wytwarzania p-ciał klasy IgE; proces ten wymaga obecności kom. CD4+ Th2 w celu indukcji przełączenia klas antygenowo swoistych p-ciał wytwarzanych przez limf.B oraz produkcji i wydzielania IL-4 potrzebnej do wzrostu i różnicowania limf.B. Dlaczego niektóre osoby są uczulone na określone antygeny (zwiększone wytwarzanie IgE), nie jest jasne.

   Faza efektorowa - degranulacja kom. tucznych z udziałem IgE

swoiste p-ciała IgE wytwarzane po zetknięciu z antygenem (zw. tu alergenem) rozchodzą się po całym organizmie kontaktując się z kom. tucznymi i bazofilami, które posiadają na swojej pow. swoiste dla IgE receptory. Wynikiem tego połączenia jest natychmiastowa degranulacja  kom. tucznych i uwolnienie dużej ilości mediatorów, w tym kwasu arachidonowego z błon kom. mastocytów z uruchomieniem kaskady cyklooksygenazowej i lipooksygenazowej. Do zasadniczych mediatorów nadwrażliwości typu I zaliczamy: leukotrieny, histaminę, PG i czynnik aktywujący płytki. Substancje te bezpośrednio działają na pobliskie nacz. krwion. (ich rozszerzenie, zwiększenie przepuszczalności, obrzęk, skurcz mm.gładkich i dopływ eozynofilów odp. za reakcję “późnej fazy”). Najważniejszym z mediatorów jest histamina, której wyrzut jest natychmiastowy. Jej działanie trwa do 0,5 godz. Reakcje skórne mają największe nasilenie po 15 min. i zwykle zanikają po 1 godz.

   Reakcja anafilaktyczna może być miejscowa (zaczerwienie, świąd i zwiększenie wydzieliny przez błony śluzowe - np. katar sienny) lub uogólniona (po dożylnym wstrzyknięciu ant. lub dostaniu się np. jadu do krwi w ciągu kilku min. występuje znaczne poszerzenia naczyń i ich skurczu wywołując wstrząs normowolemiczny - anafilaktyczny zagrażający życiu).

Tabela.    Klasyfikacja mediatorów zapalenia ze względu na ich działanie