lipidy cz 2.pdf

Lipidy cz. II

prof. dr hab. n. med. Jan Gmiński

wykład, 14.03.2007 r.

Przechodzimy do ciągu dalszego, przypominam, że skończyliśmy na budowie cząstek

LDL, powiedziałem jaki jest … ¼ przez tkanki pozawątrobowe, zdecydowana większość

przez receptor wysokiego powinowactwa i zakończyliśmy na tym, jak powiedziałem co się

dzieje wewnątrz komórki po wejściu na drodze receptora wysokiego powinowactwa cząstek

LDL.

Ten schemat ma państwu zobrazować po raz kolejny, jaka jest rola wolnego choleste

rolu wewnątrz komórki docelowej. Jeśli stężenie cholesterolu jest wysokie, w wyniku mecha

nizmów regulatorowych zmniejsza się synteza receptora LDL poprzez zmniejszenie ekspresji

genu dla tego receptora, zmniejsza się tym samym ilość receptorów na powierzchni komórki i

tym samym mediowany, za pośrednictwem tych receptorów, transfer cząstek LDL do wnętrza

komórki. Dochodzi do regulacji zwrotnej na etapie reduktazy beta-hydroksy-beta-metylo-

glutarylo-CoA, która ulega obniżeniu, przez co zmniejsza się endogenna synteza cholesterolu.

Równocześnie wzrasta aktywność acylotransferazy acylo-CoA cholesterol dla estryfikacji

cholesterolu i jego deponowania wewnątrz komórki. Odwrotna sytuacja, w wyniku za

potrzebowania na cholesterol, np. wzmożonej syntezy hormonów sterydowych, stężenie cho

lesterolu wolnego wewnątrz komórki ulega obniżeniu. To sprawia, że zwiększa się ekspresja

genu kodującego receptor apoB/E, tym samym zwiększa się transport dokomórkowy LDL.

Dochodzi do wzrostu syntezy endogennej cholesterolu i wreszcie zmniejsza się aktywność

acylotransferazy acylo-CoA cholesterol, a wzrasta z kolei aktywność esterazy cholesterolo

wej.

Ile potrzeba cholesterolu, to jest bardzo ważne rozważanie teraz, żeby receptor wy

sokiego powinowactwa prawidłowo funkcjonował? Okazuje się, że przy stężeniu cholesterolu

LDL nie niższym niż 0,65Mm/l cholesterolu LDL w surowicy krwi, receptory wysokiego po

winowactwa są w pełni wysycane i działanie komórki jest niezaburzone. To rozważanie

prowadzi do wniosku, że każde obniżenie stężenia cholesterolu LDL nie niżej niż do tego

0,65Mm/l, a ja nie znam takiego badania, w którym udałoby się, nawet w wyniku podawania

silnych leków obniżających stężenie cholesterolu, do takiej wartości doprowadzić. Takie ob

niżanie cholesterolu jest bezpieczne, do tej granicy. To jest o tyle ważne rozważanie, że przed

laty sugerowano, że zbyt niskie stężenie cholesterolu LDL może być szkodliwe. Przypisywa

no, że ludzie zapadają na choroby dziedziczne, mogą dostać udaru krwotocznego mózgu, że

mogą zapaść na nowotwory złośliwe itd. itp. Było wielu przeciwników obniżania cholesterolu

LDL, od czasu gdy zgromadzono dowody na to iż jest to bezpieczne jest to podstawowy spo

sób prewencji chorób układu krążenia, choroby niedokrwiennej serca.

Zarówno noworodek ludzki, jak i wszystkie zwierzęta pozostałe będące ssakami, w

momencie narodzenia mają niskie stężenie cholesterolu LDL. Dopiero w wyniku pewnych

zmian w stylu życia, zmian w stylu żywienia, małej aktywności ruchowej dochodzi do

wzrostu cholesterolu LDL, które określamy jako stężenie cholesterolu LDL normalnych do

rosłych. Ile to jest? To już ci, którzy mieli okazje ze mną się spotkać w zeszłym tygodniu to

wiedzą, że nie ma na to dopowiedzi, na to dobre pytanie brzmi: to zależy u kogo?

Natomiast osoby, które mają defekt jednego z genów kodujących ten receptor, mają rodzinną

hipercholesterolemie, w postaci heterozygotycznej, wtedy stężenie cholesterolu LDL gwa

łtownie rośnie (proszę zobaczyć tutaj oś jest przerwana), to są wartości LDL rzędu

250,300,400mg%. Natomiast, jeżeli ktoś ma pecha i ma zdefektowane obydwa geny, ma

rodzinną hipercholesterolemie, w postaci homozygotycznej, i tam stężenia cholesterolu

osiągają wartości 700-800mg%. Podsumowując, wątroba wytwarza cząstki VLDL, bogate w

triglicerydy, po drodze w trakcie dojrzewania, stają się one wzbogacone w cholesterol z

cząstek HDL. Za chwile będzie dzisiaj wszystko pokazane. Następnie podlegają cząstki

VLDLi lipolizie, przez lipazę lipoproteinową, powstają remnanty VLDL, z których część

zostaje wyłapana przez wątrobę poprzez receptor wysokiego powinowactwa za pośrednic

twem fioletowej czapeczki, czyli apoE. Część w zatokach wątrobowych przy udziale HTGL

ulega przemianie w LDL. Większość zostaje wyłapana przez wątrobę, mniejszość przez tkan

ki obwodowe. I to jest całą filozofia metabolizmu LDL.

Co się dzieje, jeśli stężenie cholesterolu LDL przekracza możliwości klirensu recep

torowego na drodze receptora wysokiego powinowactwa? Wówczas cząstki LDL szukają

sobie miejsca, gdzie mogą miło spędzić czas, a ponieważ pływają w układzie krążenia, no to

wiadomo, że nie szukają drogi do kości ani do płuc, tylko szukają drogi do układu naczy

niowego i w ten sposób przedostają się pod śródbłonek naczyniowy i tam ulęgają zdeponowa

niu. O tym, że tak się dzieje to wiadomo choćby z badań młodych żołnierzy amerykańskich,

którzy zginęli w Wietnamie. Podczas sekcji zwłok wykazano, że te młode osoby miały powa

żne zmiany polegające na gromadzeniu cząstek LDL pod śródbłonkiem naczyniowym. Rów

nocześnie wiadomo z badań autopsyjnych osób, które zamarły podczas oblężenia Leningradu,

że restrykcyjna dieta, czytaj głód, doprowadza do usunięcia cząstek LDL spod śródbłonka na

czyniowego. A więc manipulacje żywnościowe mogą w istotny sposób wpływać na zmiany

zawartości cholesterolu w układzie naczyniowym.

Jeśli cząstki LDL przebywają długo w układzie krążenia ulegają modyfikacjom. Co

może ulegać modyfikacji w cząstkach LDL? Może ulegać wszystko.

1. Białka, jedynym obecnym w cząstkach LDL jest apoB100. Cząstka apoB100 może

ulegać rozmaitym przemianom, np. może ulegać procesowi

 oksydacji,

 glikacji u chorych na cukrzyce,

 glikooksydacji, również u chorych na cukrzyce,

 procesowi angiotensynizacji, przyłączy się angiotensyna II

 etiolacji, przyłącza się homocysteina

2. Kwasy tłuszczowe, którymi jest zestryfikowany cholesterol, ulegają przemianie do

nadtlenków kwasów tłuszczowych, związków wysoce toksycznych dla śródbłonka na

czyniowego

3. Cholesterol, w wyniku procesu utleniania powstają oksysterole, o których działaniu

wewnątrzkomórkowym wspominałem, ich działanie poza komórkowe jest równie tok

syczne jak (…) kwasów tłuszczowych

Co się proszę państwa stanie, jeśli zmodyfikowaniu ulegnie cząstka apoB100? Czyli albo wy

gląda jak pogryziona przez mole ta czapeczka czerwona, albo jakieś rogi jej tam wyrastają.

No automatycznie przestaje być rozpoznawana przez receptor wysokiego powinowactwa. Je

śli ulegnie modyfikacji część lipidowa w LDLu to wówczas mówimy o tak zwanych minimal

nie oksydowanych LDLach, które mogą wejść do komórki na drodze receptora wysokiego po

winowactwa. Jeśli ulegnie modyfikacji lub uszkodzeniu apoB100 taka jest nierozpoznawalna

przez receptor apoB/E. No i musi sobie szukać innych dróg dalszego metabolizmu. Tu mamy

cząstki LDL, które wniknęły pod śródbłonek, one mogą ulegać modyfikacją zarówno w ukła

dzie naczyniowym, gdy krążą w osoczu, ale również mogą ulegać modyfikacją, gdy już wejdą

pod śródbłonek naczyniowy. Jeśli są to cząstki minimalnie zmodyfikowane, minimalnie

oksydowane ulegają wychwytowi na drodze receptora wysokiego powinowactwa. Natomiast,

jeśli ulegają modyfikacji, tak że nie mogą być wychwytywane na drodze receptora wysokiego

powinowactwa, są wyłapywane przez monocyty, makrofagi. Co się dalej na tej drodze dzieje,

za chwile zobaczymy. Oksydowane LDLe wpływają od strony ściany naczyniowej na funkcje

śródbłonka naczyniowego. Mianowicie pod ich wpływem na powierzchni śródbłonka naczy

niowego dochodzi do nadekspresji molekuł adhezyjnych. Czyli to będą np. ICAM, V-CAM,

wszystkie które mają w nazwie adhesion molecules. W efekcie do nich zaczynają przylepiać

się monocyty, ale nie tylko, również granulocyty obojętnochłonne, ulegają wciągnięciu pod

śródbłonek naczyniowy i tym samym klientela do obżerania się cholesterolem wzrasta. Jak

wspominałem na jednym ze slajdów było pokazane, że ¾ dostają się na drodze receptora wy

sokiego powinowactwa, a ¼ na drodze niereceptorowej. Mówię, że jest to nieprawda, jest to

droga receptorowa, a receptor który jest za to odpowiedzialny zwany jest receptorem typu

Scanvenger, albo receptorem wyłapującym, wymiatającym, natomiast na całym świecie nikt

innej nazwy nie używa niż Scanvenger receptor. Jest to rodzina receptorów, dzisiaj jeszcze

poznamy innego członka tej rodziny. No i co się dzieje? Ponieważ ten receptor nie jest zwi

ązany z regulacją wewnątrzkomórkowego metabolizmu cholesterolu, jak to było w przypadku

receptora apoB/E, to cholesterolu gromadzi się tam tyle, ile zmieści się w makrofagu. I takie

coś, co powstało nosi nazwę komórki piankowatej. Komórka ta żyje tak długo aż w wyniku

nagromadzenia cholesterolu po prostu pęka i gromadzi się w ścianie naczyniowej cholesterol

pozakomórkowo. Ale to nie wszystko, podczas takiego obżerania się makrofaga choleste

rolem, z makrofaga zaczynają wydzielać się pewne substancje toksyczne. Przede wszystkim

reaktywne formy tlenu, które… które… działają na LDLe jako reactive oxygen species, które

powodują dalszą modyfikacje cząstek LDL, czyli występuje efekt błędnego koła. Mało tego, z

makrofagów, komórek piankowatych zaczynają się wydzielać interleukiny, między innymi

IL-1,IL-6. To sprzyja procesowi zapalnemu w ścianie naczyniowej. Zaczynają uwalniać się z

komórek piankowatych czynniki wzrostu. Przede wszystkim takie jak PDGF oddziałujące na

komórki mięśni gładkich ściany naczyniowej, indukując proliferacje tych komórek. Kolejna

brzydka rzecz która uwalnia się z komórek piankowatych, to są enzymy proteolityczne na

leżące do MMP, czyli metaloproteazy macierzowych, a te doprowadzają do niszczenia tkanki

łącznej zawartej w ścianie naczyniowej. Jakie jest znaczenie tego zjawiska to za chwile po

każe. No i to wszystko, co się dzieje w ścianie naczyniowej prowadzi do procesu określanego

jako arteroskleroza albo miażdżyca tętnic, czyli proces przewlekły zapalno-zwyrodnieniowy,

toczący się głównie w łożysku naczyń wieńcowych, prowadząc do choroby niedokrwiennej

serca, łożysku naczyń mózgowych prowadząc do udaru mózgu i w łożysku naczyń kończyn

dolnych prowadząc do konieczności amputacji z powodu procesów zarostowo-zwyrod

nieniowych. Jak wygląda budowa tego czegoś, co nazywa się blaszką miażdżycowa? Blaszka

składa się z rdzenia, w którym zawarty jest cholesterol, to jest cholesterol zarówno wewnątrz

jak i na zewnątrz komórek piankowatych. Natomiast od światła naczynia ten rdzeń lipidowy

oddzielony jest tzw. czepcem włóknistym, który zbudowany jest z białek tkanki łącznej. Do

brzydkich rzeczy produkowanych jeszcze przez komórki piankowate proszę dopisać czynnik

tkankowy, TF. Blaszka miażdżycowa posiada tak zwany region zawiasowy, tu jeden zawias,

tu drugi zawias. Jeśli z makrofagów uwalniają się enzymy proteolityczne, doprowadzają do

nadtrawienia tego czepca włóknistego, po jakimś czasie taki czepiec pęka, krew wchodzi w

kontakt z rdzeniem lipidowym bogatym w czynnik tkankowy, następuje gwałtowne wy

krzepienie. To jest przyczyna powstania zawału mięśnia sercowego. Pęknięcie blaszki i wy

krzepienie. I tu mamy naszego bohatera – komórkę piankowatą, uwalniają się z niej roz

maitości, czynniki indukujące proliferacje, enzymy degradujące czepiec włóknisty, i oczywi

ście aktywny koagulant, jakim jest czynnik tkankowy. A wszystko zaczęło się niewinnie od

nacieku lipidów na ścianę naczyniową. Na tym bazuje podstawowy sposób kardioprewencji

jakim jest obniżanie stężenia cholesterolu w surowicy krwi, z założenia, że im mniej będzie

cholesterolu w krążeniu, tym mniej będzie naciekało, tym mniej cholesterolu będzie karmiło

komórki piankowate, tym mniej będzie uwalniało się enzymów o działaniu proteolitycznym i

tym mniejsza szansa, że blaszka pęknie i nastąpi gwałtowne wykrzepienie. Do tej pory nikt

nie wynalazł nic bardziej skutecznego w zakresie redukcji ryzyka wystąpienia zawału mięśnia

sercowego, jak skuteczne obniżanie stężenia cholesterolu. I teraz jeszcze raz przenosimy się

do teorii lipidowej miażdżycy, w takim ujęciu jak wyobrażał to sobie Rudolf von Bier… ,

mianowicie pływają sobie cząstki LDL, te żółte kuleczki, jak ich jest za dużo to nie mogą być

wyłapane przez wątrobę i receptory obecne w innych tkankach, zaczynają naciekać ścianę na

czyniową, wchodzą w bardzo silne reakcje z glikozaminoglikanami obecnymi pod śródbłon

kiem naczyniowym, tam ulegają modyfikacją, tam zaraz się nimi zainteresują komórki na

cieku zapalnego i tak blaszka naczyniowa popęka. Krokiem milowym na zrozumienie roli li

pidów w patogenezie miażdżycy jest rok 1913, kiedy radziecki uczony Nikołaj Aniczkow wy

konał eksperyment, w którym karmił króliki paszą jajeczną wymieszaną z mlekiem. I wó

wczas Aniczkow przypuszczał, że czynnikiem powodującym miażdżyce u królika nie jest

cholesterol zawarty w jajkach, ale białko zawarte w mleku. To potem się okazało, że to nie o

to chodziło. Chodzi o cholesterol, który jak przyjemne ładne zwierzątko będzie jadło zamiast

marchwi, to będzie mieć zmiany miażdżycowe jak człowiek. I teraz od lipidów wobec aktual

nie obowiązującej teorii, mianowicie jeśli dużo jest lipidów, tak się modyfikuje śródbłonek, że

monocyty zaczynają najpierw przylegać do śródbłonka, potem wchodzą pod śródbłonek, taka

komórka piankowata swoimi mackami zaczyna obżerać się cholesterolem, powstaje komórka

piankowata, z niej się uwalniają rozmaite czynniki pozapalne, wreszcie komórka pęka i po

wstaje typowe ognisko kaszkowate bogate w cholesterol. Proste, prawda?

Od kilku lat wiadomo, że proces miażdżycowy to nie jest wyłącznie cholesterol. Ponieważ

czynników, które indukują miażdżyce WHO wymienia ponad 250, a wspólną drogą tych

wszystkich czynników, typu: nadciśnienie, palenie tytoniu, hyperhomocysteinemia itd., jest

takie oddziaływanie na komórki nacieku zapalnego, że najpierw one się przedostają pod śród

błonek, następnie jeśli jest tam dużo cholesterolu przekształcają się w komórki piankowate,

ale to nie jest conditio sine qua non 1 , ponieważ bez cholesterolu znane są przypadki zawału

mięśnia sercowego lub z niskim poziomem cholesterolu, makrofagi produkują cytokiny

prozapalne i prowadzą do uszkodzenia ściany naczyniowej, tym samym mogą prowadzić do

pęknięcia blaszki miażdżycowej. I jeszcze raz państwu pokazuje jakie doniosłe znaczenie ma

diagnostyka biochemiczna czynników ryzyka. Dawniej uważano, że jak ktoś ma objawy

procesu miażdżycowego to na pewno ma miażdżyce, a jeśli nie ma objawów to od miażdżycy

jest wolny. Zjawisko które już wam pokazywałem i jeszcze raz państwu pokazuje, mianowi

cie ściana tętnicza dzięki właściwością lamina elastica gromadząc cholesterol odkształca się

nie do wnętrza ściany a na zewnątrz. Można mięć nagromadzeni czynników ryzyka, można

mieć zaawansowany proces miażdżycowy i absolutnie żadnych objawów. Dopiero po wielu

wielu latach, blaszka traci właściwości sprężysta doprowadzając do zwężenia światła naczy

nia i tym samym do ujawnienia się objawów niedokrwiennych. Czyli właściwym momentem

na rozpoznanie procesów miażdżycowych, to jest diagnostyka biochemiczna, a nie typowo

kardiologiczna. I tu jeszcze raz państwu pokazuje, monocyty, wchodzą pod śródbłonek, w

wyniku modyfikacji śródbłonka zapraszają kolejne, obżerają się cholesterolem, my śpimy,

obżeramy się, nie ruszamy się, a tam monocyty u nas w ścianie naczyniowej pracują. I proszę

zwrócić uwagę, blaszka miażdżycowa rośnie ekstraluminalnie, czyli żadnych objawów kli

nicznych nie ma. Teraz to co wspominałem, monocyty, komórki piankowate, makrofagi nie

próżnują, wydzielają cytokiny prozapalne, TF i enzymy proteolityczne, nadtrawiają blaszkę

miażdżycową i dowiadujemy się, że wygraliśmy milion w totolotka, blaszka miażdżycowa

pęka i z tego miliona złotych pożytek wątpliwy.

Powiedzieliśmy, że cząstki LDL są wysoko patogenne, ale wśród nich można znaleźć

super złe i takie mniej złe cząstki. Mianowicie frakcja LDL jest frakcją heterogenną i stosując

odpowiednie metody rozdziału można je podzielić, na co najmniej 7 podkategori, ale nas z

1 warunek niezbędny, nieodzowny

punktu widzenia praktycznego będą interesowały 2 kategorie. Mianowicie, cząstki które jak

widać na obrazku są duże, czyli jak są duże to mają więcej w stosunku do małych białka, czy

mniej? Mniej. A jak z lipidami? Więcej. I to są tak zwane duże lekkie LDLe. A podtyp B to są

takie które mają relatywnie więcej białka, czyli są bardziej upakowane, czyli mniejsze, ale

przez to są „cięższe” – mają większą gęstość względną. To są tak zwane małe gęste LDLe na

całym świecie znane jako small dens LDL. Kowalski ma stężenie cholesterolu 150mg%,

Malinowski też ma 150. Kowalski ma je w podtypie A, Malinowski w podtypie B. W zależno

ści od badania, które temu było poświęcone Malinowski ma od 3-7 razy wyższe ryzyko zawa

łu serca niż kowalski przy tym samym stężeniu cholesterolu. Czyli obecność małych gęstych

LDLi sprzyja jeszcze bardziej procesowi niż występowanie cząstek dużych lekkich. Każdy

zapyta jak to się dzieje, że powstają małe gęste LDLe. Przyczyną tego jest relatywna nad

produkcja apoB100. Najlepiej poznanym czynnikiem i takim, który musi się państwu

kojarzyć z małymi gęstymi LDLami tak jak pewne rzeczy temu szeregowemu kowalskiemu z

dowcipu na białą kurteczkę(?), to jest zespół insulinooporności. Czyli jeśli insulina nie wy

wiera swojego działania hypoglikemizującego, bo mamy np. otyłość typu brzusznego, typu

jabłko, to nadmiar insuliny wpływa na komórkę wątrobową i tam wywiera swoje działanie

anaboliczne, przypominam: insulina jest jednym z najsilniejszych hormonów o działaniu

anabolicznym. Tam doprowadza do nadprodukcji cząstek apoB100. No i teraz tak, jest to filo

zofując, można by pomyśleć, że ilość cząstek LDLi się nie zmieni, jeśli można byłoby upchać

do każdej cząstki więcej apoB100. Ale tego zrobić nie można, bo dana cząstka LDL ma tylko

jedną cząsteczkę apoB100. Czyli jeśli występuje nadprodukcja apoB100 to zwiększa się au

tomatycznie ilość cząstek produkowanych przez, najpierw VLDL, a później LDL,

produkowanych przez wątrobę. No i proszę sobie zobaczyć, mamy osoby o takim samym

stężeniu cholesterolu frakcji LDL. Tu mamy podtyp duże lekkie, a tu duże lekkie. Ponieważ,

żeby zachować zasadę, o której powiedziałem: w jednej cząstce LDL jedna cząsteczka

apoB100 tych cząstek LDL musi być wyprodukowane więcej. Jak z tego wynika nie możemy

rozróżnić czy mamy duże lekkie czy małe gęste na podstawie na podstawie oznaczeń cho

lesterolu LDL, ale skoro te mają więcej białka w jednostce objętości osocza, to możemy do

tego dojść poprzez oznaczenie apolipoproteiny B100. Im wyższe stężenie apoB100 tym bar

dziej zbliżamy się do rozpoznania małych gęstych LDLi. Każdy rozumie ten obrazek, myślę

że jest przekonywujący. Podobnie by się wydawało, że jak jest cholesterol rozrzucony na

większą ilość cząstek LDL to powinno mu być łatwiej się dostać do komórki. Tymczasem nic

podobnego, tworzy się taki swoisty korek wokół receptora, pchają się te LDLe jeden przez

drugi, w związku z czym dochodzi do zmniejszenia powinowactwa tych cząstek do receptora

i trudniej małym gęstym LDLom przejść przez receptor apoB/E tak jak wielbłądowi przez

ucho igielne. W związku z tym zwiększa się ich okres półtrwania, zmniejsza się ich klirens

obwodowy. A skoro mają dłuższy okres półtrwania, dłużej krążą w krwioobiegu, to łatwiej są

podatne na modyfikacje. Bardzo silnie naciekają ścianę naczyniową i bardzo silnie wchodzą

w powinowactwo z proteoglikanami, stąd bardzo trudno je wypędzić ze ściany naczyniowej.

No i są one przysmakiem makrofagów. Czyli porównując podtyp A z podtypem B podtyp B

głównie wchodzi poprzez Scanvenger receptor a podtyp A głównie przez receptor wysokiego

powinowactwa. Mówiąc o cząstkach LDL trzeba wiedzieć, że bardzo istotny wpływ na ich

klirens, ich katabolizm, ma dieta. Jeśli spożywamy dietę obfitującą w nasycone kwasy tłusz

czowe, czyli spożywamy innymi słowy tłuszcze zwierzęce, wówczas ich wpływ metaboliczny

w komórce wątrobowej jest taki, że zmniejsza się aktywność receptora wysokiego powino

wactwa, czyli klirens się zmniejsza, czyli stężenie wzrasta. Drugi ważny wpływ nasyconych

kwasów tłuszczowych to jest zwiększenie wytwarzania cząstek VLDL, czyli mamy hypertri

glicerydemie z hyperLDLcholesterolemią.

Przechodzimy do metabolizmu HDL, który bez wątpienia jest najtrudniejszym z meta

bolizmów cząstek lipoprotein. To, co do tej pory zostało o tym napisane niestety jest nieak

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: