wyk1.doc

WYKŁAD 1. ODPORNOŚĆ NIESWOISTA.

IMMUNOLOGIA

2000/2001

WYKŁAD 1: GŁÓWNE KOMPONENTY HUMORALNE I KOMÓRKOWE ODPORNOŚCI NIESWOISTEJ.

Czynniki aktywujące układ immunologiczny:

-         egzogenne (wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty),

-         autoantygeny (choroby autoimmunologiczne, oparzenia, urazy),

-         cząstki uwalniane z cewników, błon filtrujących, w czasie zabiegów chirurgicznych, chemofiltracji.

Czynniki lokalne inicjujące odpowiedź zapalną:

-         cytokiny prozapalne IL 1, IL 8, IL 6, TNFa,

-         chemokiny,

-         prostaglandyny (PG), leukotrieny (LT), kininy,

-         składniki dopełniacza,

-         czynniki krzepnięcia,

Efekt lokalny – indukcja stanu zapalnego:

-         wzrost przepuszczalności naczyń,

-         indukcja ekspresji molekuł adhezji na komórki śródbłonka oraz na komórkach krwi – leukocytach, komórkach tucznych i limfocytach,

-         przyleganie do śródbłonka, a potem transmigracja przez szczeliny śródbłonka komórek zaangażowanych w odporność nieswoistą - monocyty/makrofagi kom. tuczne, granulocyty oraz w odp. swoistą – limfocyty,

-         aktywacja kom. odpowiedzi nieswoistej,

-         aktywacja kom. odpowiedzi swoistej,

Sekwencja produkcji czynników prozapalnych:

-         TNF, IL 1,

-         chemokiny np. IL8,

-         PG, LT,

-         metaloproteinazy (niszczą patogeny i część zdrowych tkanek),

-         IgE,

-         IL6 właściwości pro- i antyzapalne,

-         IFNg,

-         IFDG23$RhO (żartuję...).

Sekwencja produkcji czynników antyzapalnych:

-         IL6 właściwości pro- i antyzapalne (indukuje Białka Ostrej Fazy, BOF),

-         IL11 z rodziny IL6 o działaniu antyzapalnym,

-         BOF,

-         Inhibitory metaloproteinaz,

-         IL4, IL10, IL13, TGFb (Transforming Growth Factor),

-         IgA.

Działanie czynników antyzapalnych:

-         Hamowanie fagocytozy, wyrzutu wolnych rodników, cytostatyczne,

-         IL6, IL11 – hamuje działanie granulocytów, komórek NK, monocytów/ makrofagów, stymulują produkcję przeciwciał,

-         IgA – efekt przeciwbakteryjny i przeciwwirusowy, inaktywują toksyny

-         Inhibitory metaloproteinaz – ograniczają miejsce uszkodzenia,

-         IL4, IL10, IL13, TGFb - stymulują produkcję przeciwciał, syntezę macierzy pozakomórkowej, kolagenu, angiogenezę (wzrastają gdy wygasa ostry stan zapalny),

-         BOF – produkowane przez wątrobę, limfocyty, leukocyty, lokalnie w miejscu infekcji.                                                                                           Prozapalnie: składniki dopełniacza c3, czynnik b, składniki drogi alternatywnej i klasycznej.  Celem jest zniszczenie drobnoustrojów.

GM CSF -  zwiększa napływ prekursorów granulocytów i aktywuje dojrzałe        granulocyty.

     Antyzapalnie: wzrastają 2 – 10 razy,

-         Inhibitory proteaz:

a1 proteinaza: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

a1 kwaśna glikoproteina,

a1 antytrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

a1 antychymotrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

hamują produkcję wolnych rodników,

-         białka transportujące : haptoglobina (HAP) wiąże wolną Hb, kompleks HSP–Hb (być może powinno być HAP-Hb) jest fagocytowany, zabezpiecza nerki przed Hb,

-         fibrynogen w procesach krzepnięcia: HAP i fibrynogen ułatwiają gojenie. Fibrynogen stymuluje proliferację śródbłonków, zaś HAP ma działanie angiogenne.

-         Białko C reaktywne CRP u zdrowych 0 – 10 mg/l, w ostrej fazie do 1000 mg/l. Jest to opsonina wiążąca się z resztami fosfocholinowymi ścian bakterii. Kompleks ten  aktywuje dopełniacz i fagocytozę.

CRP hamuje przyleganie neutrofili, ekspresję cząsteczek adhezji oraz produkcję anionu nadtlenkowego. Białko to stymuluje syntezę IL1RA przez makrofagi.

-         Surowiczy amyloid A SAA w surowicy wiąże się z HDL, ma wpływ na metabolizm cholesterolu, bierze udział w usuwaniu toksycznego materiału tworzącego kompleksy lipoproteinowe, np. LPS + lipoproteiny. Frakcja HDL zawierająca SAA jest szybko usuwana z krwi.

Białka, których stężenie w ostrej fazie spada:

-         Albuminy

-         Transferyny

SAA i CRP okres czas połowicznego rozpadu 90 min ich stężenie wzrasta proporcjonalnie do uszkodzenia.

Czas połowicznego rozpadu innych białek 3 – 5 dni.

Stężenie fibrynogenu, HAP, oraz glikoproteinowych inhibitorów proteinaz dodatnio koreluje z wysokością OB.

Efekt ogólny działania czynników uwalnianych w trakcie odpowiedzi nieswoistej:

-         Gorączka,

-         Leukocytoza,

-         Anoreksja (???, ha!),

-         Senność (hrrrrr....),

-         Zmiany metaboliczne.

Nieswoista odpowiedź na zakażenie wirusowe

-         IL12 (przez makrofagi) stymuluje syntezę IFNg,

-         IL15 aktywuje komórki NK do produkcji IFNg,

-         IL18 wraz z IL12 stymuluje IFNg.

IFNg JEST PRODUKOWANY TYLKO PRZEZ TH1,  NK.

Ponadto IL18 jest cytokiną IL1-podobną. Inny jej efekt działania to stymulacja produkcji IL4 przez komórki tuczne oraz IL13 przez komórki NK oraz T.ufffff.

Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniu wirusowym jest pobudzenie komórek NK, monocytów, makrofagów, neutrofili i limfocytów TH1. Z drugiej strony dochodzi do hamowania aktywności komórek TH2 oraz produkcji przeciwciał przez limfocyty B.

Cytokiny odpowiedzi nieswoistej w zakażeniu bakteryjnym:

-         IL4,

-         IL10,

-         IL13.

Cytokiny te stymulują monocyty / makrofagi, neutrofile, komórki TH2 oraz limfocyty B do produkcji przeciwciał, mają działanie angiogenne, hamują aktywność komórek NK i TH1.

TGFb pobudza produkcję kolagenu, macierzy pozakomórkowej; stymuluje produkcję przeciwciał.

Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniach bakteryjnych jest pobudzenie aktywności monocytów i makrofagów, neutrofili, oraz limfocytów TH2 oraz hamowanie aktywności komórek NK i TH1.

SCHEMAT REAKCJI ADCC

Antibody Dependent Cell mediated Cytotoxicity

Stacja orbitalna MIR przyjmuje dostawy ze statku PROGRESS

CD16 = FcgRIII (receptor niskiego powinowactwa dla fragmentu Fc IgG.

CD16 i CD56 są markerami  komórek NK.

CD8 jest na 50% komórek NK.

KIR rozpoznają antygeny MHCI – ochrona przed autoimmunizacją. Bardzo często w zakażeniu komórki wirusami występuje zaburzenie ekspresji MHCI na błonie  - atak NK.

Granzymy i perforyny wykazują cytotoksyczność bezpośrednią

IFNg, IL2, IL12, IL15, IL18 aktywują NK.

Monocyty / makrofagi

-         Fagocytoza (mechanizm zależny i nezależny  od tlenu),

-         Prezentacja antygenu (APC),

-         Efekt cytotoksyczny: bezpośredni przez wydzielanie enzymów, wolnych rodników, cytokin, TNF, IL1; pośredni poprzez ADCC,

-         Wydzielają cytokiny pro- i antyzapalne,

-         Wydzielają BOF, metaloproteinazę i inhibitory białek układu krzepnięcia i fibrynolizy,

-         Wpływają na rodzaj swoistej odpowiedzi immunologicznej TH1 / TH2.

SCHEMAT REAKCJI ADCC

Jajko z czujnikiem atakuje kask do futbola.

Z uderzonej kamieniem głowy futbolisty wypada oko na szypule nacz/nerw

Come to papa

-         Udział w zapaleniu i gorączce,

-         Aktywność pzeciwbakteryjną,

-         Aktywność przeciwwirusowa,

-         Aktywność przeciwnowotworowa,

-         Przebudowa tkanek – angiogeneza (fibroblasty),

-         Uszkadzanie tkanek DTH.

Czynniki aktywności makrofagów

-         TNF zak. wir. i bak.,

-         IFNg zak.wir.,

-         IL4 zak.bak.

1