wyklad1 choroby nowotworowe.doc

Patofizjologia – Wykład 1

Wieloczynnikowe uwarunkowania
chorób nowotworowych

Nowotwór to:

·         niekontrolowany rozplem (namnażanie, proliferacja)  populacji komórek przekraczający potrzeby organizmu

lub

·         zaburzenia równowagi między tempem podziałów komórkowych, a szybkością utraty komórek

albo

·         zaburzenia procesów kontroli wzrostu, różnicowania, dojrzewania, lokalizacji i śmierci komórek organizmu

     – cechy transformacji nowotworowej

„Rak zaczyna powstawać wówczas, gdy komórka wyłamuje się spod kontroli mechanizmów decydujących o jej podziałach i lokalizacji.” Robert A. Weinberg

Cykl komórkowy

- fosforylacja białek fazy S → synteza DNA

- kinazy zależne od cyklu komórkowego  (CDK)

cykliny (białka regulatorowe)

- aktywacja (fosforylacja) kompleksu cyklina/CDK

przez kinazę CAK (cdk activating kinase; CDK7)

lub przez kinazy białkowe typu wee-1/mik-1

- poprzedzająca ten proces aktywacja CAK przez cyklinę H

- enzymy INK uniemożliwiające fosforylację kompleksu cyklina/CDK

lub prowadzące do dysocjacji kompleksu

TP53  (17p13.1) - „strażnik genomu”

Wzrost poziomu w miarę starzenia się komórki – zatrzymanie cyklu komórkowego

Zniesienie tego efektu przez onkogenne białka wirusowe:

1.      antygen T wirusa SV40

2.      białko E1A adenowirusa

3. białka E6, E7 brodawczaka ludzkiego

Biologicznie czynny w postaci ufosforylowanego homotetrameru;

Zachowuje się jak czynnik transkrypcyjny

W formie zmutowanej lub z ww. v-onc nieaktywne heterotetramery

Regulatorem genu TP53 jest gen MDM2

(lokalizacja - 12q13-q14; mouse double minute 2 homolog; czynnik transkrypcyjny)

MPF - M-phase Promoting Factor

Cyklina B składnikiem kluczowym

–        Wysoki poziom MPF prowadzi do:

              kondensacji chromosomów (rola histonu H1)

              uszkodzenia otoczki jądrowej

              tworzenia (montowania) wrzeciona

–        Niski poziom MPF prowadzi do:

              segregacji chromosomów

              dekondensacji chromosomów

              odtwarzania otoczki jądrowej

              replikacji DNA

              podwojenia centromeru

Geny mutatorowe

odpowiedzialne za naprawę zmian w całym genomie

poreplikacyjny system naprawy

błędnie sparowanych zasad (MMR; mismatch repair)

MSH2 (OMIM 609309)

MLH1 (OMIM 120436)

PMS1 (OMIM 600258)

PMS2 (OMIM 600259 )

Apoptoza;

–        w przebiegu prawidłowego rozwoju

–        w prawidłowym obrocie komórki

–        w atrofii indukowanej cytokinami np. przez czynnik martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor)

–        w wirusowej indukcji procesu np. w AIDS

–        w niektórych chorobach neurodegeneracyjnych

jony wapniowe indukują apoptozę (endonukleazy, tkankowa transglutaminaza)

jony cynku są inhibitorem apoptozy

–        kondensacja chromatyny

–        rozpad jądra

–        tworzenie pęcherzykowatych uwypukleń błony jądrowej

–        fragmentacja komórki na drobne ciałaka apoptotyczne

utrata kwasów sjalowych – końcowych cukrów
w glikoproteinach i w glikolipidach błony komórki apoptotycznej – komórki stają się „smaczniejsze” dla makrofagów

receptory witronektynowe na powierzchni komórki przyciągają makrofagi

Genom:

30000 genów , 20000 (?) genów

aktywnych w danym typie komórek

większość to geny metabolizmu podstawowego = houssekeeping genes

replikacja i reparacja DNA; budowa organelli komórkowych

oraz innych struktur komórkowych i tkankowych

> 1000 genów , uczestnictwo w torach mutacyjnych

kontrola wzrostu, różnicowania, śmierci komórki; replikacja i reparacja DNA; transmisja sygnałów; aktywacja innych genów

Genotyp a nowotwór:

Protoonkogeny  (c-onkogeny)

-          prawidłowe elementy genomu człowieka biorące udział w przebiegających fizjologicznie procesach rozwojowych; przykłady:

Ø      c-src – cytoplazmatyczna kinaza białkowa (fosforylacja aminokwasów w obrębie określonych białek docelowych)

Ø      c-erbB – receptor naskórkowego czynnika wzrostu; aktywność tyrozynowej kinazy białkowej)

Ø      Int-2 – związek z genem czynnika wzrostu fibroblastów

Ø      c-jun – czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję genów

Ø      c-ras – produkt wiąże GTP; istotne dla kaskady sygnałów z powierzchniowych receptorów komórki do jądra

Onkogeny

-          do ujawnienia potencjału onkogennego protoonkogenu niezbędna jest jego aktywacja

-          uszkodzenie onkogenu, jego niewłaściwa lub nadmierna ekspresja może prowadzić do transformacji nowotworowej

-          wybrane mechanizmy:

Ø      mutacja punktowa (przykład: mutacje c-ras)

Ø      aktywacja poprzez łączenia strukturalne (przykład: c-abl; bcr)

Ø      amplifikacja genu; także insercje

Ø      małe unikatowe chromosomy (double minutes) lub regiony o wielu kopiach onkogenu w zatartej strukturze chromosomu (HSR)

Ø      poddanie protoonkogenu kontroli bardziej aktywnego promotora (np. retrowirusowego)

Ø      poddanie protoonkogenu kontroli sekwencji wzmacniającej (np. translokacja c-myc z chromosomu 8 na 14 w pobliżu locus immmunoglobulin w chłoniaku Burkitta)

Geny supresorowe transformacji nowotworowej (antyonkogeny) – patrz prezentacja profesora

Zespół Li-Fraumeni (LFS - Li-Fraumeni syndrome)

·         (zespół wielonowotworowy)

·         mutacja w genie TP53,

·         dziedziczenie autosomalne dominujące;

·         zwiększona podatność (zachorowanie przed 40 rokiem życia)

            na choroby nowotworowe, a zwłaszcza:

·         powoduje :

                             - mięsaki tkanek miękkich

                             - osteosarcoma

                             - rak sutka

                             - białaczka ostra

                             - rak mózgu

                             - rak kory nadnerczy

Przyjmując pogląd o monoklonalnym pochodzeniu nowotworów należy uznać, że aby pojedyncza komórka mogła ulec pełnej transformacji musi mieć utrwalone mutacje w co najmniej kilku, a nawet kilkunastu genach.

Guz nowotworowy stanowi jednak często strukturę złożoną (heterogenną) z komórek różnego pochodzenia, prawidłowych i stransformowanych (pleoclonal origin):

–           zdolnych lub niezdolnych do podziału;

–           proliferujących (clonogenic and stem cells);

      wznowy po leczeniu, hodowla „in vitro”, retransplantacja

–           hybryd komórek

Zespół MEN (multiple endocrine neoplasia)

MEN1 - zespół Wermera;  OMIM 131100

Przyczyna: defekt genu "menin-gen" zlokalizowanego na chromosomie 11q13.

W skład zespołu wchodzą: guz dominujący: insulinoma (nowotwór trzustki), gastrinoma, i inne; pierwotna nadczynność przytarczyc; guz przedniego płata przysadki

MEN2A - zespół Sipple'a; OMIM 171400

Przyczyna: mutacja protoonkogenu RET na chromosomie 10q11.2. Rearanżacje RET/PTC1-3

W skład zespołu wchodzą: guz dominujący: rak rdzeniasty tarczycy; guz chromochłonny nadnerczy; pierwotna nadczynność przytarczyc

MEN2B - OMIM 162300

Przyczyna: mutacja protoonkogenu RET na chromosomie 10q11.2. Rearanżacje RET/PTC1-3

W skład zespołu wchodzą: guz dominujący: rak rdzeniasty tarczycy; guz chromochłonny nadnerczy; pierwotna nadczynność przytarczyc; nerwiakowłókniakowatość; marfanoidalna budowa ciała

non-MEN

Tylko rak rdzeniasty tarczycy !!!!!!!!

Etapy karcinogenezy :

PRE – INICJACJA:

–        ekspozycja na karcinogeny chemiczne, fizyczne i biologiczne

–        predyspozycje genetyczne w metabolizowaniu i usuwaniu czynników rakotwórczych  = czas ekspozycji komórki na działanie czynników uszkadzających lub ich metabolitów

...