FARMAKOLOGIA 09. 04. 2008
Leki przeciwgrzybiczne i przeciwwirusowe
Grzyby mogą dotykać podczas:
· Supresji odporności
· Napromieniowania
· U biorców przeszczepów
· Jawne lub niejawne zespoły HIV
· Po antybiotykoterapii (szerokospektralnej)
1. czas – 3,5 miesiąca
2. średnie leczenie trądziku to 1-7 miesięcy
3. cefalosporyny II
4. tetracykliny
5. sulfonamidy
Gruźlica kostno-stawowa – przeciwprątkowa terapia 24 miesięczna
KASPOFUNGINA: grupy echinocandyny
- ciekawa budowa; lipopeptyd (rzadko)
- hamowanie syntezy tzw. β1,3 D-glukanu(składnik selektywny ściany grzybów pleśniowych i drożdżaków): Candida, Aspergillus
- Ważne: cacdida – grzybobójczo (↑ β glukanu), Aspergillus – grzybostatycznie
- lek nie wpływa na układ cytochromów wątroby
- nie daje interakcji
- metabolizowana w wątrobie
CHKD – granica GFR=30ml
↑ - przewlekła niewydolność nerek
↓ - przewlekła choroba nerek
Wskazania:
- Kandydoza u dorosłych
- Aspergiloza ale tylko te przypadki które są oporne na amfoteryczne B i itrakonazol
- Kliniczne wskazania: znaczna neutropenia + ciężki stan kliniczny (stan zagrożenia)
Działania niepożądane:
- w miejscu wkłucia – zapalenie zakrzepowe żył
- uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy
- tachykardia
- duszność
- ból głowy
- ból żołądka + biegunka
- może wpływać na obraz krwi: eozynofilia, spadek Hb i Ht, małopłytkowość
- spadek funkcji produkcyjnej wątroby – białka całkowitego
- hipokaliemia (dlatego dokładamy przetwory z potasem – pomidory, banany, soki warzywne)
Dawkowanie:
- BRAK preparatu doustnego – podaje się parenteralnie
- 70mg w 1 dobie – dawka wysycająca, 50mg później
- czas – 7-14 dni
- niewydolność wątroby: dawka ↓ ⅓ – ½
- Ag Hbs antyHCV – to nie oznacza niewydolności wątroby, mimo obecności wirusów
- preparat – Candidas – proszek + roztwór do wstrzyknięcia, echinocanin, micafungin, amidulafungina
Grupa Azoli
VORIKONAZOL (Vfemol)
Wszystkie azole hamują syntezę związków sterolowych ściany grzyba.
Sterole: składniki wszystkich przegródek (błon): ERGOSTEROL
· i na to głównie działa
Hamowanie demetylacji 14-α-steroli
· jest to celowane uderzenie – b. struktury
Działanie:
- Aspergillus
- Candida spp. W tym C. Krusei
- Scetosporium
- Fusarium
Niestety w bardzo silny sposób blokuje izoenzymy CytP450: CYP3A4, CYP2C9
Podawany i zarezerwowany dla grzybic układowych: p. pokarmowy, j. ustna, płuca, drogi rodne
- zaburzenia widzenia – ostrość i akomodacja
- chory nie powinien prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn, urządzeń
- może dojść do przejściowego ↑ T
- zmiany skórne – wybroczyny, krostki
- mogą powstawać obrzęki podudzi
- cechuje się biodostępnością w 100%, niezależnie od drogi podania
i.v. 6mg/kg m.c. – 1 doba
2-4mg/kg m.c. – dawka podtrzymująca
p.o. 400mg – 1 doba
200mg – poźniej
Terapia trwa tyle co grzybica.
POZAKOMAZOL
- też działa na sterole
- inhibitor 14-α demetylazy lanosteroli
- grzybice układowe
- zakażenia grzybicze u pacjentów z ostrą białaczką szpikową
- chromoblastomykoza, coccybiomykoza
- j. ustna, gardło, zależy od stanu klinicznego pacjenta
- parastezje
- świąd
- bóle stawowe, ból głowy
- nudności, wymioty, biegunka
- suchość bł. Śluzowej jamy ustnej
- jadłowstręt
- zaburzenia miesiączkowania, łysienie, zaburzenia elektrolitowe
- zmęczenie, drgawki
Dawka:
p.o. 400mg/24h
preparat: Noxafil
Leki przeciwgrzybicze
Klasyka:
AMFOTERYCYNA B (Fungizon)
- Mimo postępu jest to lek z wyboru we wszystkich grzybicach układowych, głębokich
- Histoplazma
- Mukormikoza
- Aspergiloza
- kryptokokowe zap. Opon mózgowo-rdzeniowych oraz drożdżakowi
- grzybicze zapalenie wsierdzia, płuc, otrzewnej
- w terapii skojarzonej w drożdżycy klasycznej:
· candida – amfoteryczna B + nifambicyna, VZV anestezyna zewnętrznie + p.o. acyklowir + amfoteryczna
· w kryptokokozie: flutykocyna + amfoteryczna
- TOKSYCZNA
- uszkodzenie nerek – utrata możliwości zagęszczania moczu
- bóle głowy
- zap. Zakrzepowe żył w miejscu iniekcji (można zapobiegać podając lek powoli lub z dodatkiem heparyny 500/1000 j/l)
- hipokaliemia
- hipomagnezemia
- niedokrwistość normochromiczna, leukopenia, trombocytopenia
- gorączka, dreszcze, sztywność mięśni – występują bezpośrednio po podaniu leku
Przeciwwskazania:
· nadwrażliwość na amfoteryczne
· ciężka niewydolność wątroby
· niewydolność nerek
· 1 doba: stos. ↓ dawka próbna
Kontrola morfologii
Bezwzględne wskazanie a pacjent z POChP:
· wcześniej wlew hydrokortyzolu, leki przeciw histaminowe lub jednoczesne podanie antagonistów leukotrienów
Drogi: p.o., i.v., pod pajęczynówke (intratekalnie)
NATAMYCYNA (Pimafucin, Pimafucort)
- działa zewnętrznie na drożdżyce błon śluzowych (j. ustna, spojówki, pochwa, odbyt), wspomagająco w zakażeniu rzęsistkiem pochwowym
- Skutki uboczne- rzadko- możliwe miejscowe podrażnienie
NYSTATYNA
- w kandydozie na śluzówki, j. ustnej, gardła, p. pokarmowego
- profilaktyka w czasie antybiotykoterapii
- Histoplasma, Blastomyces, Trichopyton
- wykorzystywana na OIOM, hospicjum, leczących dłużej HAART
- w postaci drażetek, preparatów dopochwowych
Pochodne IMIDAZOLU syntetyczne pochodne
· Clotrimazol (na skóre, śluzówki, żel, krem, maść, aerozol, zasypka))
· Ketokonazol (szampon, krem, tabletki) – może powodować gynecomastie
· Mikonazol (Daktarin)
· Flukonazol (Diflukan) – p.o., i.v. układowe rozsiane zakażenia candida, kandydoza przełyku u chorych z AIDS, profilaktyka zakażeń grzybiczych u ludzi z neutropenią np. po przeszczepie szpiku, działania niepożądane – wysypki, zaburzenia gastryczne, zespół Stevens – Johnsona, przejściowy wzrost transaminaz i fosfatazy zasadowej.
Azole – są niezwykle silnymi inh. Enzymów cytochromów wątrobowych, wpływ na metabolizm leków, liczne interakcje.
Itrakonazol (Orungal) – aspergiloza
GRYZEOFLUWINA
- na zakażenia powierzchowne skory i paznokci ale podaje się „od środka”
- do skóry właściwej – do warstwy ziarnistej i tam hamuje wzrost grzyba
- efekt Carlinga - efekt skracania nitek grzybni
- przyjmować w czasie posiłku, najlepiej tłuszczowego, najlepiej się wchłania – jeden z nielicznych nie podawanych na czczo
Streptomycyna: nasilenie oto i nefrotoksyczności
· Diuretyki pętlowe
· NLPZ
· Aminoglikozydy
PRZECIWWIRUSOWE: na H5N1
OSELTAMIVIR (Tamiflu)
- Inhibitor neutraminidazy – wirus się dostaje do komórki, ale nie może się wydostać, replikować
- ważne: od początku objawów musi być do 6-12, by zadziałał bo gdy wirusy zaleją organizm to nie ma sensu, musi być podany wcześniej
- ma pomagać w czasie epidemii zachorowań na grype, a nie w banalnych przeziębieniach
- Coronawirusy
· Krwotoczne zapalenie płuc
· Krwotoczny enterowirus
· Wirus zachorowań Nilu
- znakomicie wchłania się po podaniu p.o., pokarm nie wpływa na wchłanianie
- wydalany w postaci – karboksylanu
- gastryczne, biegunki
- reaktywne powiększenie węzłow chłonnych (limfadenopatia)
- ewentualne podrażnienie słuchu, zapalenie ucha środkowego
- czy stosować na szczepionych na grype? – to jest lek na istniejącego wirusa, nieważne czy szczepiony czy nie.
ZANAMINIVIR – też inhibitor neurominidazy
ENFUWIRTYD (Enifuvirtyd)
- Inhibitor fuzji, sprzęgania wirusa HIV z glikoproteiną 41 (ma działać na komórki ludzkie) i lek działa na tą glikoproteinę sprzągającą.
- działania niepożądane: 90% wiąże białka osocza, gdy zastosowany późno gdy pacjent ma hipoproteinemię to nie będzie równowagi między frakcją wolną a sprzężoną z białkami.
AKCYLOWIR
- lek z wyboru na opryszczkę
- bez fosforyzacji w organizmie nie będzie działał!
- miejscowo, i.v., p.o. – zależy od zaawansowania choroby
- zakażenia bakteryjne nosogardzieli usprawniają opryszczkę
Najnowsze pochodne:
GANCYKLOWIR
- jeden z leków z wyboru w leczeniu CMV (zwykle dotyczy ludzi z upośledzoną odpornością)
- ELISA: IgM w ostrym, IgG w przewlekłym – 27% przeszło zakażenie, głównie bezklinicznie gdy ma dobrą odpowiedź
- CMV prowadzi do masywnego zapalenia wątroby i marskości (SZYBKO!), prowadzi do szybkiej utratu wzroku
FOSKARNET (Foscavir)
- Programy dla biorców przeszczepów szpiku, nerek
- profilaktyka CMV – podawać 1 tydzień przed zabiegiem
RYBAWIRYNA
- stosowany w zakażeniach układu oddechowego
- w postaci aerozolu – virosym
INTERFERON α
- w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby
- też w białaczce włochatokomórkowej
- w przebiegu mięsaka kaposiego (AIDS)
- działania niepożądane – depresja, myśli samobójcze – dlatego wycofany w niektórych krajach
Leczenie wirusa HIV klasycznie:
· Inhibitory rewestazy
1. nukleozydowe – przypominają acyklowir, w komórkach wirusa aktywowane poprzez fosforyzacje (przez kinezy wirusa) do trójfosforanów, hamują replikacje, preparaty przenikają do OUN (PMR). ZYDOWUDYNA (retrowir), LAMIWUDYNA (silniejszy, p.o.), ZALCYTABINA. Działania niepożądane – neuropatie obwodowe
2. nienukleozydowe – niestety po miesięcznej terapi wytwarza się oporność. Hamują odwrotną transkryptazę HIV-1. NEVIRAWINA – ma znaczenie bo przenika do OUN, EFEWIRENZ.
· Inhibitory protezy – nie przenikają do OUN, aktywne wobec wirusów replikującyc i niereplikujących, hamują dojrzewanie wirusa, hamują lub indukują enzymy wątrobowe P450.
§ Sakwinawir - droższy
§ Nelfinawir – może powodować hipercholesterolemie, nietolerancje glu
Leki stosuje się łącznie, zmieniając sekwencje.
1
ludi.lg