wrodzony przerost nadnerczy.pdf

2009-03-13

Wrodzony przerost nadnerczy (wpn)

Enzymy

niezbędne do biosyntezy kortyzolu

congenital adrenal hyperplasia(CAH)

grupa zaburzeń enzymatycznych steroidogenezy,

dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny,

polegających na zmniejszeniu lub zahamowaniu

aktywności jednego z 5 enzymów biorących udział

w procesie biosyntezy kortyzolu

 20,22-desmolaza

 dehydrogenaza 3  -hydroksysteroidowa

 17  -hydroksylaza

 21  -hydroksylaza

 11  -hydroksylaza

 CRH

Wrodzony niedobór choćby jednego

z enzymów, uniemożliwiający odpowiednią

syntezę kortyzolu, prowadzi wtórnie

do wzmożonego wydzielania CRH i ACTH,

a w konsekwencji do hiperstymulacji kory

nadnerczy, czego wynikiem jest jej przerost

oraz zwiększone wydzielanie androgenów,

a także produktów steroidogenezy

wytwarzanych w nadmiarze przed miejscem

bloku enzymatycznego.

 ACTH

Przy niepełnym bloku

nie dochodzi

do hipoaldosteronizmu

RAA

blok

enzymatyczny

blok

enzymatyczny

warstwa

pasmowata

warstwa

siateczkowata

warstwa

kłębkowata

 kortyzol

 androgeny

aldosteron  lub 

Schemat

steroidogenezy nadnerczowej

Objawy kliniczne wpn zależą od:

cholesterol

17  -hydroksylaza

17-20-desmolaza

20,22-desmolaza

• rodzaju defektu enzymu

• ilościowego niedoboru danego enzymu

• okresu ujawnienia się choroby

– w okresie noworodkowym

– w okresie dojrzewania

– u dorosłych

pregnenolon

17-OH-pregnenolon

DHEA

DHEA-S

d e h y d r o ge n a z a 3 β - h y d r o k s y s t e r o i d o w a

progsteron

17-OH-progsteron

androstendion androstendiol

2 1  - h y d r o k s y l a z a

11-dezoksy-

kortykosteron

11-dezoksykortyzol

estron

testosteron

1 1 β - h y d r o k s y l a z a

kortykosteron

kortyzol

estradiol

18-hydroksyaza

18-OH-kortykosteron

18-dehydrogenaza

aldosteron

2009-03-13

Niedobór 21  -hydroksylazy

cholesterol

17  -hydroksylaza

• przyczyna około 95% przypadków wpn

• częstość występowania w populacji

– postać klasyczna

homozygoty 1 : 7 000 – 1 : 10 000

heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 50 - 1 : 80

– postać nieklasyczna

homozygoty 1 : 500 – 1 : 1000

heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 14

20,22-desmolaza

pregnenolon

17-OH-pregnenolon

DHEA

DHEA-S

d e h y d r o g e n a z a 3 β – h y d r o k s y s t e r o i d o w a

progsteron

17-OH-

progesteron

androstendion androstendiol

2 1  - h y d r o k s y l a z a

11-dezoksy-

kortykosteron

11-dezoksykortyzol

estron

testosteron

1 1 β - h y d r o k s y l a z a

kortykosteron

kortyzol

estradiol

18-OH-kortykosteron

aldosteron

Niedobór 21  -hydroksylazy

postacie kliniczne

• gen 21-  hydroksylazy zlokalizowany jest

na chromosomie 6; składa się z genu aktywnego

(CYP21) i nieaktywnego - pseudogenu (CYP21P)

• mutacje genu 21  -hydroksylazy

- rekombinacje między genem aktywnym i nieaktywnym

– niezrównoważona crossing-over  brak CYP21 na

obu chromosomach (delecja homozygotyczna)

– konwersja małych fragmentów lub pojedynczych

aminokwasów z pseudogenu do genu aktywnego

• Klasyczna

– z utratą soli - salt waisting (SW)

(  syntezy kortyzolu i aldosteronu)

– bez utraty soli - tzw. prosta wirylizacja -

simple virilisation (SV)

(bez objawów nieoboru mineralokortykosteroidów)

• Nieklasyczna

– późno ujawniający się wpn - late-onset CAH

(łagodne objawy androgenizacji)

– postać utajona (jedynie zwiększone stężenia

androgenów we krwi, bez objawów klinicznych)

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać klasyczna u dziewcząt

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać klasyczna u dziewcząt

• prawidłowe wewnętrzne narządy płciowe

(macica, pochwa, jajowody)

• wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych

oceniana wg 5-stopniowej skali Pradera

pod względem 3 cech:

– wygląd łechtaczki

(V 0 - przypomina prawidłowo wykształcone prącie)

– przesunięcie zewnętrznego ujścia cewki moczowej

ku szczytowi łechtaczki

(III  - wspólna zatoka moczowo-płciowa; IV  - obraz spodziectwa)

– zrośnięcie warg sromowych większych

i wytworzenie labioscrotum

I 0

II 0

III 0 IV 0 V 0

Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych

u dziewczynek z wrodzonym przerostem

nadnerczy – klasyfikacja wg Pradera

2009-03-13

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać klasyczna u ch ł opców

Niedobór 21  -hydroksylazy

zespó ł utraty soli

• prawidłowe narządy płciowe w chwili

urodzenia (niekiedy hiperpigmentacja skóry moszny)

• przedwczesne pojawienie się owłosienia

łonowego (6-24 m.ż.), pachowego (2-4 r.ż.), na

twarzy (od 8 r.ż.) z przedwczesną mutacją

• u młodych chłopców duże prącie

przy małych rozmiarach jąder

• znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu

• objawy w 1 lub 2 tygodniu życia

• utrata łaknienia, wymioty, biegunka,

postępujący spadek masy ciała, apatia

• odwodnienie hiponatremiczne

• hiperkaliemia, hiponatremia, hipochloremia,

hipoglikemia

Niedobór 21  -hydroksylazy

zespó ł utraty soli

Niedobór 21  -hydroksylazy

zespół utraty soli - przypadki nieleczone

Wywiad rodzinny

– w rodzinie dziecko z rozpoznanym wpn

– wcześniejsze niewyjaśnione zgony noworodków

lub niemowląt (zwłaszcza chłopców)

Objawy związane z niedoborem

mineralokortykosteroidów

– typowe objawy zespołu utraty soli u noworodka

– objawy sugerujące zwężenie odźwiernika

– stany odwodnienia trudno poddające się leczeniu

rozwój ostrej niewydolności kory nadnerczy

PRZEŁOM NADNERCZOWY

 odwodnienie hiponatremiczne

zapaść naczyniowa

 zaburzenia czynności serca (migotanie komór)

z powodu hiperkaliemii

ZGON DZIECKA

Niedobór 21  -hydroksylazy

bez utraty soli u dzieci

przypadki nieleczone lub źle leczone

Niedobór 21  -hydroksylazy

bez utraty soli

przypadki nieleczone lub źle leczone

• wewcenymdieciotwiewyokiwrot,

przyspieszone tempo wzrastania, szybkie

awansowanie wieku kostnego i przedwczesne

aratanienaadkocidługich  niski wzrost

ko ń cowy

• cechy adrenarche praecox

• po osiągnięciu wieku kostnego 11-12 lat

(przy znacznie młodszym wieku metrykalnym) -

przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe

• otyłod

• pierwotnybrakmieiącki

• łabyrowójpieri

• PRZEŁOMNDNERCZOWY

2009-03-13

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać nieklasyczna

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać nieklasyczna

Objawy u kobiet i u dziewcząt po okresie dojrzewania

• hirsutyzm, nasilony trądzik, łojotok

• przerost łechtaczki

• zaburzenia miesiączkowania (amenorrhoea primaria,

amenorrhoea secundaria, oligomenorrhoea)

• słaby rozwój piersi

• niski wzrost ostateczny

• otyłość

•  masy mięśniowej obręczy barkowej

• niski głos

• łysienie skroniowe

• niepłodność

Objawy kliniczne u dziewcząt

• przedwczesne adrenarche

• przyspieszenie wzrastania

• przyspieszenie wieku kostnego

• przerost łechtaczki

Niedobór 21  -hydroksylazy

postać nieklasyczna

Niedobór 21  -hydroksylazy - diagnostyka

postać klasyczna

• cechącharakterytycnąjetpolimorimobjawów

•  17-OH-progesteronu

(stę ż enia podstawowego i po stymulacji ACTH)

U kobiet mie siączkujący ch badanie n ale ż y wykonać w

fazie folikularnej cyklu

•  21-dezoksykortyzolu

(produkt hydroksylacji 17-OH-progesteronu)

•  androgenów w surowicy

•  kortyzolu (nie zawsze!), niska rezerwa nadnerczowa

(test z Synacthenem)

• objawyklinicneależąod

– wiekuujawnieniaiabureo

– stopnia hiperandrogenizacji

– wrażliwocitkanekdocelowychnaandrogeny

• niekiedyobjawypocątkowodykretne

– niewielki hirsutyzm

– nieregularnemieiącki

Niedobór 21  -hydroksylazy - diagnostyka

postać klasyczna

Niedobór 21  -hydroksylazy - diagnostyka

posta ć nieklasyczna - od ręb n o ś c i

•  ACTH

• supresja nadmiernego wydzielania steroidów

nadnerczowych po podaniu glikokortykosteroidów

•  ARO (szczególnie

u pacjentów z objawami utraty soli) przy niskich

stężeniach aldosteronu

• w moczu:

–  metabolitów 17-OH-progesteronu (pregnantriol)

–  metabolitów androgenów nadnerczowych (17-KS)

–  metabolitów kortyzolu

• stężenie podstawowe 17-OH-progesteronu

tylko nieco  lub nawet prawidłowe

•  odpowiedź 17-OH-progesteronu na

stymulację ACTH (podobnie jak

w klasycznym wpn)

Test z Synacthenem należy wykonać

je li istnieje podejrzenie wpn, nawet

przy prawidłowym stężeniu podstawowym

17-OH-progesteronu

2009-03-13

Niedobór 21  -hydroksylazy - diagnostyka

lokalizacja defektu enzymatycznego

Niedobór 21  -hydroksylazy

LECZENIE

Badanie profilu steroidowego moczu

• polega na stosowaniu preparatów glikokortykosteroidów

u wszystkich pacjentów oraz dodatkowo

mineralokortykosteroidów u pacjentów

z zespołem utraty soli

• cel leczenia

– zapobieganie objawom niewydolności kory nadnerczy

– normalizacja wydzielania androgenów

• wykonywane przy użyciu chromatografii gazowej

i spektrometrii masowej

• pozwala na ustalenie miejsca bloku

enzymatycznego

• przydatny także w diagnostyce innych zaburzeń

produkcji steroidów (np. w diagnostyce guzów)

Niedobór 21  -hydroksylazy DZIECI

LECZENIE

Niedobór 21  -hydroksylazy DZIECI

LECZENIE

• hydrokortyzon 12 – 15 mg/m 2 pow. ciała

– doustnie w przynajmniej 3 równych dawkach

podzielonychna dobę w równych odstępach czasu

(taki sposób dawkowania ma na celu –poza substytucją

kortyzolu –także zablokowanie ACTH)

–  dawki 2 – 4 x w przypadku gorączki,  wysiłku

fizycznego, ekstrakcji zęba

– podawanie dożylne 10 – 20 mg/m 2 w 3 – 4 dawkach

przez 5 –7 dni w przypadku zabiegu operacyjnego,

znieczulenia

U dzieci wymiotujących konieczne podawanie pozajelitowe

• mineralokortykosteroidy (Cortineff)

– w przypadkach z utratą soli

– dawkowanie pod kontrolą jonogramu lub ARO,

zwykle 50 – 300  g/dobę

(najm ł odsze niemowlęta wymagają relatywnie najwyższych dawek)

• wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych

(może być konieczne  podaży sodu)

• plastyka zwirylizowanych zewnętrznych narządów

płciowych u dziewczynek

PRZEŁOM NADNERCZOWY

LECZENIE

PRZEŁOM NADNERCZOWY

LECZENIE

• ybkiewyrównanieabureowodno-

elektrolitowych

– pocątkowo0,9%NaCl+5%glukoa

(1 : 1)

– 20mL/kgmcprepierwągodin,

100 –150mL/kgmcnadob

– kładpłynówdobieraipodkontrolą

jonogramu, RKZ, glikemii

• hydrokortyzon

200 mg/m 2 powciała/dobdożylnie,

w 4 dawkach podzielonych

(wtejdawcepreparatwykaujerównieżdiałanie

mineralokortykosteroidowe)

Wmiar  dawek hydrokortyzonu, pacjenci mogą

wymagad dołączenia lub  dawki

mineralokortykosteroidów

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: