Zespół metaboliczny- współwystępowanie powiązanych ze sobą czynników ryzyka pochodzenia metabolicznego, sprzyjających rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym oraz cukrzycy typu 2.
El składowe: insulinooporność/ hiperinsulinomia, otyłość brzuszna, hiperglikemia/cukrzyca, aterogenna dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, mikroalbuminuria, stan prozakrzepowy, stan prozapalny, dysfunkcja śródbłonka
Celem rozpoznania ZM jest
Kryteria diagnostyczne podaly:
Definicja ZM wg WHO 1999r.:
warunek niezbędny do rozpoznania – 1 z następującychczynników:
oraz co najmniej 2 z następujących czynników:
Zaleta def WHO- uwypuklenie patogenezy ZM, którą stanowi insulinooporność
Wada- niektóre kryteria wymagają przeprowadzenia specjalistycznych badań diagnostycznych.
Definicja ZM wg NCEP ATP III (2001r.)
Warunek niezbędny do rozpoznania – brak
co najmniej 3 z 5 następujących czynników:
· TG ≥150mg/dl
· stężenie cholesterolu HDL: 40mg/dl mężczyźni, 50 mg/dl kobiety
· ciśnienie tętnicze krwi ≥ 130/85mmHg
· stężenie glukozy na czczo ≥ 110mg/dl, cukrzyca
Def ZM wg IDF 2005r.
Warunek niezbędny do rozpoznania:
· otyłość brzuszna: obwód talii ≥94cm mężczyźni, ≥80 cm kobiety (populacja europejska)
co najmniej 2 z 4 wymienionych czynników:
· HDL: 40 mg/dl mężczyźni, 50 mg/dl kobiety
· ciśnienie tętnicze krwi ≥ 130/85 mmHg
· stężenie glukozy na czczo ≥ 100mg/dl, cukrzyca
Epidemiologia ZM
Częstość występowania ZM w populacji dorosłych wynosi 20-40% i wzrasta wraz z wiekiem (USA, NCEP-ATP III)
· rasa biała ok 24%
· latynosi ok 32%
· afroamerykanie ok 22%
Częstość ZM w 2005r. W populacji Ameryki Pn
· wg kryteriów IDF- ok 39%
· wg kryteriów NCEP-ATP III ok 35%
ZM w Polsce:
częstość ZM w populacji polskiej (NATPOL PLUS)
· wg NCEP/ATP III >20%
· wg IDF > 26%
częstość ZM rośnie wraz z wiekiem
ZM występuje częściej u kobiet
· wg NCEP/ATP III kobiety- 22,6%, mężczyźni 18%
· wg IDF kobiety 26,8%, mężczyźni 25,8%
częstość występowania ZM wśród dzieci i młodzieży wynosi ok 3-4 , nieco wyższa jest u amerykańskich nastolatków.
ZM a ryzyko sercowo-naczyniowe:
· Botnia Study- ZM zwiększał 3-krotnie ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu
· Kuopio Ischaemic Heart Risk Factor Study- zgony sercowo naczyniowe występowały 3,55-krotnie częściej u chorych z ZM
· San Antonio Heart Study- stwierdzono 2,55-krotny wzrost incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z ZM
· NHANES-ZM występował u 86% chorych na cukrzycę, 31% osób z nieprawidłową tolerancją glukozy, 71% osób ze zwiększonym stęż glukozy na czczo
· San Antonio Heart Study – ZM stanowił czynnik rokowniczy rozwoju cukrzycy typu 2
Mechanizm powstawania ZM (czynniki środowiskowe + genetyczne)
· niedożywienie płodu
· zaburzenia w organogenezie tkanki tłuszczowej, układu wyspowego trzustki, serca, układu naczyniowego
· wysoka podaż wysokoenergetycznych i przetworzonych produktów żywnościowych-> nadwaga i otyłość
· brak aktywności fizycznej → oporność komórek mięśniowych na działanie insuliny
Patogeneza ZM
· insulinooporność- czynnik patogenetyczny ZM
· wystąpienie insulinooporności poprzedza rozwój otyłości wisceralnej
· trzewna tkanka tłuszczowa to aktywny narząd wewwydzielniczy o charakterze endokrynnym autokrynnym i parakrynnym - sub produkowane i wydzielane- adipokiny(leptyna, adiponektyna, rezystyna, TNFalfa, Il-6, PAI-1, angiotensynogen, CETP i inne)
Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy w komórce
→
uruchomienie mechanizmów zmniejszających ich dopływa, zaburzenie procesu przenoszenia sygnałów przez receptory insulinozależne
wzrost insulinooporności
zmniejszenie wychwytu substratów energetycznych przez komórki
insulinoporność chroni komórki przed dalszym poborem glukozy i FFA
wzrost masy tkanki tłuszczowej trzewnej
wzmożona aktywność lipolityczna
dalszy wzrost insulinooporności
wyrównawcza kiperinsulinemia
brak antylipolitycznego działania insuliny
nasilenie lipolizy
zmnieszenie tkankowego zużycia glukozy, nasilenie glikogenolizy w watrobie, hiperglikemia
uszkodzenie kom beta trzustki
pełnoobjawowa cukrzyca
· stężenie adipokin ściśle koreluje z ilością tkanki tłuszczwej
· wzmożona biosynteza rezystyny, leptyny czy TNF alfa przez komórki tłuszczowe odgrywa istotną rolę w powstawaniu insulinooporności u osób otyłych
· stężenie adiponektyny u osób ze zwiększoną masą ciała jest obniżone
· adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę
· ekspresja adiponektyny jest hamowana przez stres oksydacyjny związany z nadmierną akumulacją tkanki tłuszczowej w organizmie oraz przez insulinę
Dyslipidemia w ZM:
· umiarkowana hipertrójglicerydemia
· spadek stęż cholesterolu HDL
· wzrost stęż lipoprotein resztkowych
· wzrost stęż apolipoproteiny B
· wzrost stęż małych gęstych lipoprotein LDL
· wzrost stęż małych cząsteczek HDL
zaburzenia lipidowe określane są jako dyslipidemia aterogenna
małe gęste lipoproteiny LDL – typ B LDL
· niska zawartość estrów cholesterolu
· zmniejszony rozmiar
· silna aterogenność
· duża podatność na utlenianie
· duża zdolność infiltracji ściany naczyń
· nie są rozpoznawane przez receptor LDL
· są wychwytywane przez receptory zmiatające makrofagów
małe, gęste cząsteczki HDL
· przyspieszony katabolizm
· brak właściwości przeciwmiażdżycowych
Nadciśnienie tętnicze w ZM:
zaburzenia hemodynamiczne
wpływ insulinooporności i hiperinsulinemii
· zwiększona retencja sodu
· upośledzony proces relaksacji naczyń
· wzrost stężenia endoteliny-1
· zmiany transportu błonowego elektrolitów
· mitogenne działanie insuliny
· wzrost stężenia angiotensynogenu i angiotensyny II oraz innych adipokin
wzrost aktywności układu współczulnego
Podłoże genetyczne ZM – przegląd genów kandydatów
Gen PPARgamma
· locus 3p25
· gen koduje receptor gamma aktywowany proliferatorami peroksysomów
· mutacje dominujące genu PPARgamma → zsp opornośći na ligandyreceptorów PPARgamma- PLRS (PPARgamma ligand resistance syndrome)
· objawy zespołu PLRS: insulinooporność, lipodystrofia, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, stłuszczenie wątroby, miażdżyca, zsp policystycznych jajników
· polimorfizm genu PPARgamma – zamiana cytozyny na adeninę → pro12Ala
· allel Pro12 – wzrost ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 (1,25)
· allel Ala12- działanie ochronne przed rozwojem cukrzycy typu 2, wzrost ryzyka nadwagi i otyłości
Gen ACRP (AMP1)
· locus 3q27
· gen ACRP30 koduje adiponektynę
· niektóre warianty polimorficzne genu ACRP30 (substytucja 45T → G, 276T → G, 517T → C) wiążą się z niskim stężeniem adiponektyny w osoczu krwi i zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, otyłości oraz objawów klinicznych ZM
Gen rezystyny
· locus 19p13,3
· oporność tkanek na insulinę związana jest z ilością powtórzeń trójnukleotydowych ATG w niekodującym regionie 3' genu rezystyny
· allel o najmniejszej liczbie powtórzeń ATG związany jest z największą insulinowrażliwością i najniższym stężeniem trójglicerydów w osoczu krwi
Gen LEP, OB
· locus 7q31,3
· gen LEP koduje leptynę
· mutacja tego genu (ΔG133) → niski poziom leptyny, nadmierne łaknienie, otyłość
Gen LEPR, OB-R, db
· locus 1p31
· gen LEPR koduje receptor leptyny
· niektóre warianty polimorficzne genu LEPR (Gln223Arg, Lys109Arg) mogą być odpowiedzialne za upośledzone przekazywanie sygnału przez receptor leptyny i wyższe stężenie leptyny w osoczu krwi osób otyłych
· mutacja genu LEPR → otyłość olbrzymia
Pozostałe geny „kandydaci” ZM:
gen IRS1 (2q36.3) koduje białko IRS1 – substrat 1 receptora insulinowego IRS
gen IRS2 (13q33.3) koduje białko IRS2 – substrat 2 receptora insulinowego IRS białka IRS1 i IRS2 biorą udział przekazywaniu sygnału insulinowego
geny kodujące białka rozprzęgające (UCP - uncoupling proteins)
· UCP1 (4q31)
· UCP2 (11q13)
· UCP3 (11q13)
gen ADRB3 (8p12-p11.2) koduje receptor beta trzy- ergiczny, mutacja genu powoduje insulinooporność, zwiększenie ilości tłuszczu trzewnego, zwiększenie masy ciała
gen ADRB2 (5q31-q32) koduje receptor beta dwa-ergiczny
gen LPL (8p22) koduje lipazę lipoproteinową LPL
gen CAPN10 (2q37.3) koduje kalpainę 10
gen CAPN5 (11q14) koduje kalpainę 5
gen GHRL (3p25.3) koduje grelinę
gen APOD (3q26,2), gen APOD koduje apolipoproteinę D, mutacja powoduje hiperinsulinemię, otyłość, cukrzycę typu 2
gen APOB (2p24), koduje białko apolipoproteinę B, mutacja powoduje zwiększenie masy tłuszczu trzewnego
gen Agouti (20q11,2), koduje białko agouti- antagonista receptora hormonu melanotropowego (MC4-R), nadekspresja genu Agouti powoduje wzrost spożywania pokarmu
gen TNFalfa (6p21.3) koduje białko czynnika martwicy nowotworu (kachektyna), nadekspresja genu powoduje insulinooporność i cukrzycę typu 2; długotrwałe wydzielanie TNFalfa w przewlekłych stanach chorobowych powoduje kacheksję
gen DRD2 (11q23) gen koduje białko receptora dopaminowego D2, mutacja genu powoduje otyłość
leptyna:
· białko o m.cz. 16KDa, składa się ze 167 AA
· ekspresja genu leptyny (LEP,OB) – adipocyty tkanki tłuszczowej (biala, brunatna)
· leptyna hamuje łaknienie – hormon sytości
· ...
rozniczka1