Czynniki warunkujące toksyczność:
· rozpuszczalność i stopień dysocjacji,
· cechy organoleptyczne,
· stan rozdrobnienia,
· temperatura wrzenia i parowania,
· budowa chemiczna (obecność określonych rodników).
1.Rozpuszczalność w wodzie lub tłuszczach
→ Substancje nierozpuszczalne w wodzie lub tłuszczach nie mogą ulec wchłonięciu i wywołać reakcji, mogą działać tylko fizycznie, nawet po wprowadzeniu do krwiobiegu nie przenikają przez barierę błony komórkowej.
· sole barowe łatwo rozpuszczalne (chlorek, węglan) w wodzie są silnymi truciznami
· siarczan baru nierozpuszczalny w wodzie jest bezpieczny.
· Trudno rozpuszczalny kalomel jest mniej trujący od łatwo rozpuszczalnego sublimatu.
wartość współczynnika rozdziału olej/woda:
iloraz stężeń badanego związku w dwu nie mieszających się fazach: R=Col/Cw → Miernik rozpuszczalności substancji w tłuszczu
→ Jego wartość pozwala na wstępną charakterystykę toksykologiczną danej substancji
→ można przewidzieć drogę narażenia i stopień ryzyka zagrożenia, szybkość wchłaniania, dystrybucję i postępowanie terapeutyczne
→ Trucizny dobrze wchłaniające się i łatwo przenikające przez błony w organizmie odznaczają się wysoką wartością tego współczynnika, dotyczy to też wchłaniania przez skórę i przenikania do tkanki tłuszczowej
→ W przypadku niektórych trucizn siła działania jest zależna głównie od ich rozpuszczalności w tłuszczach (etery, uretan, barbiturany)
→ Znajomość współczynnika daje możliwość przewidywania rozmieszczenia danej substancji w organizmie
→ ważne przy ocenie toksyczności form użytkowych trucizn, zwłaszcza pestycydów. DDT podany w roztworze wodnym jest 5 x mniej toksyczny niż w roztworze olejowym.
2. Cechy organoleptyczne
→ mają znaczenie przy zatruciach rozmyślnych i przypadkowych:
→ arszenik jest bez smaku i zapachu
→ sublimat ma posmak metaliczny
→ drażniąca woń niektórych gazów (siarkowodór, fosgen, chlor) jest ostrzegawcza.
3. Stan rozdrobnienia:
wchłanianie jest szybsze przy zwiększonym rozdrobnieniu zwłaszcza przy truciznach trudno rozpuszczalnych; jest szczególnie ważny dla wchłaniania z dróg oddechowych
4.Temperatura wrzenia i parowania:
→ niższa temperatura wrzenia i parowania sprzyja wchłanianiu:
np.DL50 benzenu, toluenu i ksylenu jest taka sama, ale stopień narażenia na benzen jest wyższy, bo ma niższą temperaturę parowania.
5. Budowa chemiczna:
Obecność określonych grup doprowadza do zwiększenia lub osłabienia toksycznego działania.
Grupy te mogą bezpośrednio oddziaływać na organizm lub zmieniać właściwości związku (rozpuszczalność, napięcie powierzchniowe, dyfuzja przez błony, powinowactwo do tkanek)
Grupa nitrowa (C-NO2) i nitrozowa (C-O-NO):
→ zwiększa toksyczność nadając działanie utleniające
→ silne działanie methemoglobinotwórcze i naczyniorozszerzające
→ związki nitrozowe tworzą nitrozoaminy (działanie rakotwórcze)
Grupa aminowa (NH2):
→ zwiększa toksyczność związków,
→ toksyczność rośnie wraz z liczbą tych grup
→ nadaje związkom silne właściwości methemoglobinotwórcze
→ znane jest silne działanie amin, z których diaminy (putrescyna, kadaweryna) zwane jadami trupimi mają silne działanie toksyczne.
→ Zwiększa hydrofilność substancji.
Grupa cyjanowa (-CN):
→ zwiększa wybitnie toksyczność związku
→ łączy się ona z grupami sulfhydrylowymi i doprowadza do inhibicji enzymów
→ Toksyczność związków zawierających grupę cyjanową zależy od łatwości jej odłączenia
→ nieorganiczne związki z grupą cyjanową są bardzo toksyczne ze względu na wysoki stopień dysocjacji.
Grupa azowa (-N=H-):
→ zwiększa toksyczność
→ wiele związków wykazuje działanie rakotwórcze
Grupa metylowa (-CH3):
→ może powodować zmniejszenie toksyczności (kofeina-metylokofeina),
→ zwiększenie (dezorcyna-dwumetylorezorcyna)
→ nie powodować jej zmian (mocznik-metylomocznik)
→ Wprowadzenie grupy metylowej do związku aromatycznego zwiększa jego toksyczność (benzen-toluen-ksylen; fenol-krezol-ksylenol), podobnie przy metylowaniu grup aminowych.
Grupa wodorotlenowa (-OH): ma różny wpływ:
→ wprowadzona do związków alifatycznych przeważnie zmniejsza, a czasami nawet prowadzi do zniesienia ich toksyczności (etan-etanol, propanol-glicerol),
→ wprowadzona do pierścienia zwiększa toksyczność (benzen-fenol, fenol-hydrochinon, kwas benzoesowy-kwas salicylowy).
→ Niebezpieczne są hydroksylaminy powstające z pierwszo- i drugorzędowych amin aromatycznych – są bardziej toksyczne od wyjściowych amin, wykazują działanie methemoglobinotwórcze i rakotwórcze.
Grupa karboksylowa (-COO-):
→ wpływa głównie na właściwości fizyczno-chemiczne związku: zwiększa rozpuszczalność w wodzie przez co ułatwia wydalanie przez nerki.
Grupa sulfonowa (SO3H)
→ wpływa na rozpuszczalność związku i jego wydalanie
→ przyczynia się do osłabienia toksyczności (fenol-kwas fenylosiarkowy).
Grupa tiolowa (sulfhydrylowa, -SH-)
→ bardzo aktywna biologicznie
→ jej obecność zwiększa możliwość utleniania do związków sulfonowych o małej toksyczności i możliwość sprzęgania, więc zmniejsza toksyczność związku.
Grupa diazowa: -N=N-
→ toksyczność ostra takich związków jest niska
→ wykazują one działanie kancerogenne, co przy narażeniu chronicznym może powodować poważne konsekwencje.
Podstawniki wodoru:
→ F, Cl – zwiększa toksyczność, podobnie Br, J różnie
→ Rodniki hydrofilne: karboksylowy, hydroksylowy, aldehydowy, ketonowy, aminowy, iminiowy, amidowy, alkiloamidowy, sulfonamidowy.
→ Rodniki lipofilne: metylowy, metylenowy, etylowy, etylenowy, etylynowy, alkilowy, cykloheksylowy, fenylowy, naftylowy.
Ogólnie:
· związki o dużej aktywności chemicznej, jak kwasy, zasady, aldehydy mają silne działanie niszczące na tkanki.
· Związki organiczne: toksyczność węglowodorów alifatycznych zwiększa się ze wzrostem liczby atomów węgla w łańcuchu i wzrostem stopnia jego rozgałęzienia, co związane jest z większą rozpuszczalnością;
· Wiązanie nienasycone w cząsteczce związku alifatycznego lub cyklicznego np. w acetylenie, benzenie, cykloheksanie
*zwiększa reaktywność chemiczną
*hydrofilność
*zwiększa toksyczność
*ma duży potencjał oksydacyjny (utlenianie grup SH w glutationie, cysteinie, metioninie)
*ułatwia jego wchłanianie przez płuca, zwiększa działanie narkotyczne.
· Toksyczność może się zmieniać w zależności od składu (jednorodności) próbki. Zanieczyszczenia czy domieszki mogą oddziaływać równie intensywnie lub intensywniej niż sama trucizna – w pestycydach
izomeria i układ przestrzenny:
izomeria strukturalna: najbardziej toksyczne są para-, mniej toksyczne meta-, najmniej orto-; para- mają niższą temperaturę wrzenia i parowania.
Izomeria optyczna: dla ssaków najbardziej toksyczne są izomery lewoskrętne
Rozmieszczenie ksenobiotyków w organizmie ze względu na wiązania chemiczne
ksenobiotyki we krwi (lipofilne również w chłonce) docierają do:
→ serca, wątroby, nerki, mózgu, dobrze ukrwionych narządów(kilkanaście minut)
→ mięśni, skóry, tkanki tłuszczowej (kilkadziesiąt minut, doba)
związki lipofilne- dystrybucja zależy od szybkości przepływu krwi przez dany narząd
związki hydrofilne- rozmieszczenie zależy od szybkości dyfuzji.
Powinowactwo do krwi i tkanek
-ksenobiotyki o dużym powinowactwie do tkanek występują w osoczu w małym stężeniu
-silnie wiązane przez białka osocza w mniejszym stopniu przenikają do narządów
Wiązanie przez białka osocza
Na rozmieszczenie substancji w organizmie ma wpływ:
→ nagromadzenie w tkankach w wyniku transportu aktywnego
→ wiązanie z elementami komórkowymi
→ rozpuszczalność w lipidach.
Kumulacja w miejscu działania → CO w krwinkach, parakwat w płucach
W miejscu odległym → ołów kumuluje się w kościach, działa toksycznie na tkanki miękkie
w największym stopniu dochodzi do wiązania z albuminami –
→ duże powinowactwo, nieswoistość wiązania, duże stężenie w osoczu, przyłączanie zarówno anionów jak i kationów, substancje obojętne wiązane przez wiązania hydrofobowe.
→ ksenobiotyki wiążą się z białkami za pomocą wiązań jonowych, wodorowych, dipolowych, hydrofobowych, siłami van der Waalsa w sposób odwracalny
→ frakcja wolna jest w stanie równowagi z frakcją związaną.
→ Związki alkilujące, insektycydy fosforoorganiczne wiążą się za pomocą nieodwracalnych wiązań kowalencyjnych
Kumulacja w tkance tłuszczowej:
Związki lipofilne
(insektycydy polichlorowe, polichlorowane bifenole, heksachlorobenzen, tiobarbiturany)
· szybko przenikają przez błony biologiczne i gromadzą się w organizmie
· wykazują duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej
· dochodzi do zmniejszenia stężenie substancji wokół receptora.
· Pozostają w tkance tłuszczowej przez długi czas (t1/2 DDT ok 3,7 lat)
· można przyspieszyć eliminację poprzez podanie ciekłej parafiny lub cholestyraminy
· nagromadzenie substancji nie jest spowodowane wiązaniem ze składnikami
komórkowymi lecz rozpuszczeniem fizycznym w obojętnych lipidach. Zmagazynowany w tkance tłuszczowej ksenobiotyk jest w stanie równowagi z krwią. Podczas eliminacji przechodzi z tkanki tłuszczowej do osocza.
· Szybki metabolizm tkanki tłuszczowej: nagłe uwolnienie substancji i zwiększenie jej we krwi, watrobie, nerkach, mózgu- może dojść do zatrucia, przenikanie do mleka.
Kumulacja w tkance kostnej:
· tetracykliny, fluorki, stront, ołów, rad kumulują się w kościach i zębach
· wiązanie zachodzi na powierzchni tkanki kostnej ( ołów, stront, rad wchodzą w skład struktury hydroksyapatytu w miejsce wapnia, fluorki wymieniają jon hydroksylowy)
· substancje nie są związane nieodwracalnie, pozostają przez kilka, kilkanascie lat od przerwania długotrwałej ekspozycji.
· Substancja obca może być uwalniana z powierzchni kości przez wymianę jonową, rozpuszczanie kryształu( działanie parathormonu, zakwaszenie organizmu)
· do kumulacji dochodzi w przypadku wielokrotnego podania.
nie_za_pominajka