Mukowiscydoza.doc

Spis treści

Rys historyczny / 3

Definicja / 3

Epidemiologia i statystyki / 4

Etiologia i dziedziczenie / 5

Patogeneza / 7

Objawy kliniczne / 10

Badania diagnostyczne / 12

Postępowanie diagnostyczne / 21

Przebieg naturalny / 23

Leczenie / 24

Zapobieganie / 34

Powikłania / 34

Sytuacje szczególne / 35

Rokowanie / 36

Bibliografia / 37

Rys historyczny

·         1938 – opis zmian w trzustce i wprowadzenie określenia cystic fibrosis of pancreas (Andersen)

·         1945 – stwierdzenie zmian w gruczołach wewnątrzwydzielniczych i wprowadzenie określenia mucoviscidosis (Faber)

·         1959 – wprowadzenie jontoforezy pilokarpinowej do diagnostyki mukowiscydozy (Gibson i Cooke)

·         1981 – opis zaburzeń transportu chloru i sodu w nabłonku dróg oddechowych i w gruczołach potowych (Knowles i wsp.)

·         1989 – zlokalizowanie i poznanie struktury genu CFTR (Riordan i wsp.)

·         1989 – poznanie najczęstszej mutacji genu CFTR delF508

Definicja

Mukowiscydoza (łac. mucoviscidosis, fibrosis cystica; ang. cystic fibrosis – CF), inaczej włóknienie torbielowate, to genetycznie uwarunkowane zaburzenie wydzielania przez gruczoły wewnątrzwydzielnicze, dotyczące głównie układów oddechowego i pokarmowego. W pełnoobjawowej postaci powoduje wytwarzanie potu z dużą zawartością elektrolitów, niedoborem enzymów trzustkowych oraz z przewlekłą ropną chorobą płuc.

Epidemiologia i statystyki *

Mukowiscydoza jest najczęściej występującą populacji rasy białej chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Ocenia się, że występuje ona w 1 przypadku na 2500-3500 urodzeń, a nosicielem jest co 20. osoba. Najczęściej występuje w populacji Europy Północnej i Środkowo-wschodniej. W Polsce żyje około 1500 chorych na mukowiscydozę. Osoby rasy czarnej chorują na mukowiscydozę znacznie rzadziej. Jej występowanie ocenia się jako 1 przypadek na 17 000 urodzeń wśród Amerykanów pochodzenia afrykańskiego. Mukowiscydoza jest również rzadką chorobą rasy orientalnej. Przebieg choroby jest różny, tak jak różne są jej objawy. Chociaż ciężkie powikłania płucne i przewodu pokarmowego mogą być śmiertelne w skutkach u dzieci z mukowiscydozą, śmiertelność jednak w okresie ostatnich 25 lat ma tendencję zniżkową. Około 40% pacjentów z mukowiscydozą dożywa wieku 30 lat i więcej. 

Statystyki wg Cystic Fibrosis Foundation**

·         Co roku diagnozowanych jest około 1000 przypadków mukowiscydozy.

·         Ponad 70% pacjentów diagnozowanych jest do 2. roku życia.

·         Ponad 40% pacjentów jest w wieku 18 lat i więcej.

·         W 2005 roku przewidywalny średni wiek przeżycia wynosił 37 lat.

* dane na podstawie: „Choroby wewnętrzne” pod red. Andrzeja Szczeklika, wyd. Medycyna Praktyczna Kraków 2005; „Fizjoterapia pediatryczna” Jan Stephen Tecklin wyd. PZWL Warszawa 1996

** dane na podstawie oficjalnej strony internetowej towarzystwa - www.cff.org

Etiologia i dziedziczenie

Przyczyną mukowiscydozy są mutacje genu zlokalizowanego na chromosomie 7 kodującego białko błonowe CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane regulator), które jest kanałem chlorkowym błony komórek nabłonkowych i regulatorem innych kanałów jonowych oraz egzo- i endocytozy. Najczęstszą (ok. 66% przypadków) z ponad 1400 opisanych mutacji genu CFTR jest delecja fenyloalaniny w pozycji 508 – delF508. Znane mutacje odpowiadają za ok. 90% przypadków choroby. Mutacje genu CFTR są przyczyną syntezy wadliwego białka, czego następstwem jest upośledzenie transportu chloru z komórki i zwiększenie absorpcji sodu do komórki, co powoduje zmniejszenie zawartości wody w wydzielinie w przewodach wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych (panegzokrynopatia). W wyniku rzadkich, „łagodnych” mutacji czynność białka CFTR jest częściowo zachowana, a objawy mogą być łagodniejsze i ograniczone do pojedynczych narządów. Zmienność obrazu klinicznego mukowiscydozy zależy też od jednoczesnego wpływu innych genów modyfikujących.

Gen powodujący zachorowania na mukowiscydozę według prawa Mendla dziedziczony jest w sposób recesywny. Jeśli dwoje nosicieli chorego genu decyduje się na posiadanie dziecka, to wówczas prawdopodobieństwo, że urodzone dziecko będzie chore na mukowiscydozę wynosi 25%. Szansa na to, że będzie ono nosicielem chorego genu jest 50% oraz 25% prawdopodobieństwo, że będzie całkowicie zdrowe. Wykonanie badania na nosicielstwo lub określenie rodzaju heterozygoty jest możliwe już w okresie prenatalnym. Jednak z powodu licznych okoliczności, żadne z wymienionych badań nie jest wykonywane standardowo.

Ryc.1.Schemat ilustrujący sposób dziedziczenia mukowiscydozy. Unaffected – osobnik zdrowy, CF carrier – osobnik zdrowy, nosiciel, CF sufferer – osobnik chory. (www.bbc.co.uk)

Ryc.2.Białko błonowe CFTR (www.prometheus.mse.uiuc.edu)

Patogeneza

Zmiany w układzie oddechowym prawdopodobnie spowodowane są przez małą objętość płynu powierzchniowego nabłonka dróg oddechowych, co uniemożliwia prawidłowe oczyszczanie śluzowo – rzęskowe. Kolejną przyczyną zmian jest duże stężenie NaCl w płynie powierzchniowym, które inaktywuje enzymy, takie jak ß-defenzyna, lizozym i laktoferyna, co sprzyja zakażeniom. Dodatkowo rozrost komórek nabłonka dróg oddechowych i zwiększone wydzielanie śluzu przez komórki prowadzi do zatkania oskrzelików. Zwiększona objętość śluzu i zastój wydzieliny sprzyja przewlekłym zakażeniom bakteryjnym. Bakterie najczęściej rosną w postaci tzw. biofilmu tworzącego barierę dla komórek fagocytujących i leków. Uwalniany z bardzo licznych martwych neutrofilów kwas dezoksyrybonukleinowy dodatkowo zwiększa lepkość wydzieliny. Dochodzi do uszkodzenia ściany oskrzeli i powstania rozstrzeni, zajmujących w schyłkowym okresie choroby blisko 50% objętości płuc. Wytwarzanie nadmiernej ilości gęstej ropnej wydzieliny powoduje zwężenie światła dróg oddechowych. Zmiany te są objawem powszechnym mukowiscydozy. Jeśli zwężenie to jest częściowe, może dojść do powstania zwężenia typu zaworu zastawkowego przepuszczającego powietrze tylko w jednym kierunku. Powoduje to nadmierne upowietrznienie części płuc dystalnie położonych od zwężenia. Całkowite zwężenie dróg oddechowych prowadzi do powstania niedodmy absorpcyjnej w tych częściach płuc, które leżą dystalnie od zwężenia. Małe obszary nadmiernego upowietrznienia lub niedodmy często występują na obszarach płuc blisko sąsiadujących ze sobą. Miejsca te widoczne są na zdjęciach rentgenowskich w charakterystycznym kształcie podobnym do plastra miodu.

Torbiele położone pod opłucną, zwłaszcza w górnych płatach w okolicy śródpiersia, mogą pękać i są częstą przyczyną odmy. Wokół oskrzeli występuje nasilone włóknienie. Pękanie poszerzonych i krętych naczyń krwionośnych błony śluzowej jest przyczyną krwioplucia.

Szybkość poprawy funkcji płuc oraz dobre wyniki leczenia są zasadniczymi czynnikami rokowania co do dalszych szans przeżycia dziecka z mukowiscydozą. Powikłania płucne często dotyczą powstania niedodmy płatowej, rozstrzeni oskrzeli, odmy opłucnowej, krwioplucia, nadciśnienia płucnego oraz serca płucnego. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, z jej obrzękiem i przerostem występuje u ponad 90% chorych. Polipy stwierdza u 15-20% chorych.

Zmiany w układzie pokarmowym dotyczą głównie trzustki. Zastój soku trzustkowego powoduje aktywację enzymów proteolitycznych i stan zapalny, a później torbielowate poszerzenie przewodów i zrazików oraz włóknienie. U 90% chorych rozwija się niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki z upośledzeniem trawienia i wchłaniania tłuszczów (i witamin w nich rozpuszczalnych) oraz białek. Wyspy trzustkowe są początkowo oszczędzone, ale po kilkunastu latach zwykle rozwija się cukrzyca.

W wątrobie powstają ogniska stłuszczenia (około 70% dorosłych chorych) i dochodzi do powstania ognisk marskości żółciowej (10-20% chorych). Pęcherzyk żółciowy jest mały (około 25%) i u 10% chorych zawiera złogi.

U dorosłych lepka wydzielina w jelicie cienkim jest przyczyną bólu brzucha, związanego z zaburzeniem pasażu treści jelitowej.

Zmiany w innych narządach dotyczą między innymi zablokowanie światła i zatrzymanie rozwoju nasieniowodów u chłopców już w życiu płodowym.

Zaburzenie zwrotnego wchłaniania chloru i wtórnie sodu w przewodach wyprowadzających gruczołów potowych prowadzi do zwiększenia zawartości NaCl w pocie.

Ryc.3.Zdrowy gruczoł śluzowy nabłonka dróg oddechowych (po lewej) oraz gruczoł zmieniony chorobowo-zaleganie wydzieliny (po prawej). (www.maagmedical.com)

Ryc.4. Zdrowe płuca (po lewej) oraz płuca zmienione chorobowo (po prawej). (www.humanillnes.com)

Objawy kliniczne

Objawy podmiotowe:

·         kaszel – zwykle pierwszy objaw, najpierw jest sporadyczny (najpierw nocny), potem występuje codziennie z wykrztuszaniem gęstej, ropnej wydzieliny (często po przebudzeniu)

·         krwioplucie

·         duszność i przyspieszony oddech – często po wysiłku fizycznym

·         ograniczenie drożności nosa i przewlekły ropny nieżyt nosa

·         oddawanie obfitych, cuchnących stolców

·         wzdęcia i ból brzucha z epizodami zatrzymania pasażu treści jelitowej (distal intestinal obstruction syndrome – DIOS) – odpowiednik niedrożności smółkowej u noworodków (objawu patognomonicznego dla mkowiscydozy)

·         utrata masy ciała – wskutek niedoboru składników pokarmowych

Objawy przedmiotowe:

·         zmiany osłuchowe – furczenia, rzężenia, świsty (początkowo w górnych płatach płuc, zwłaszcza po prawej stronie)

·         sinica i palce pałeczkowate – w następstwie przewlekłej niewydolności oddechowej

·         powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy

W zaostrzeniach, wskutek nasilenia przewlekłego zakażenia lub pojawienia się nowego, występuje pogorszenie stanu ogólnego, utrata apetytu, niekiedy gorączka i nasilenie duszności oraz zwiększenie ilości wykrztuszanej ropnej wydzieliny.

Nietypowe obrazy kliniczne (w przypadku łagodniejszych postaci choroby):

·         zapalenie oskrzelików

·         astma

·         przewlekła kolonizacja dróg oddechowych przez P. aeruginosa lub S. aureus

·         gronkowcowe zapalenie płuc

·         polipy nosa

·         zakażenie prątkami niegruźliczymi

·         nawracający ból brzucha

·         nawracający guz w prawym dolnym kwadrancie brzucha

·         marskość żółciowa z nadciśnieniem wrotnym

·         nawracające zapalenie trzustki

·         niepłodność

Ryc.5. Narządy najczęściej zmienione chorobowo. (www.health.yahoo.com)

Badania diagnostyczne

1.    Badanie przedmiotowe.

W trakcie badania szczególną uwagę należy zwrócić na zwężenia dróg oddechowych spowodowane gromadzeniem się wydzieliny oskrzelowej i związane z tym liczne powikłania w obrębie układu oddechowego. Osłuchiwanie należy przeprowadzić pod kątem szukania nad zmienionymi chorobowo obszarami płuc takich zmian osłuchowych, jak: świsty, zaostrzony szmer oddechowy oraz trzeszczenia (wszystkie te objawy oddechowe są nieprawidłowe). Szmery oddechowe mogą nie zmieniać się przez wiele dni u pacjenta z zaawansowaną chorobą, z tego powodu często w takich przypadkach pomocne okazać się może osłuchiwanie wykonywane sporadycznie.

Ważna jest ocena zdolności dziecka do kaszlu oraz gromadzenia wydzieliny. U chorego, które nie może wydolnie kaszleć, istnieje zwiększone ryzyko późniejszych zaburzeń funkcji układu oddechowego.

Badanie jakościowe i ilościowe oceniające zakres tolerancji wysiłku fizycznego przez dziecko pozwala na ustalenie podstaw planu ćwiczeń ogólnokondycyjnych odpowiednich do jego możliwości. Badanie mięśniowego toru oddychania u dziecka można wykonać za pomocą obmacywania klatki piersiowej lub w wyniku jej obserwacji.

2.    Badania czynnościowe

Badania czynnościowe układu oddechowego umożliwiają ocenę, w jakim stopniu choroba upośledza czynność tego układu. Wykonuje się je w celu diagnostyki zaburzeń w obrębie układu oddechowego, oceny dynamiki procesu chorobowego w przypadku ustalonego rozpoznania, oceny skuteczności leczenia, oceny rokowania, kwalifikacji do leczenia operacyjnego (ocena stopnia zagrożenia wystąpieniem niewydolności oddechowej po znieczuleniu ogólnym), badania zdolności do wykonywania określonych zawodów (badania wysiłkowe, badanie nadreaktywności oskrzeli).

W diagnozowaniu mukowiscydozy szczególnie przydatne jest badanie spirometryczne, badanie nadreaktywności oskrzeli, badanie pletyzmograficzne. Pomocne mogą być także: badanie zdolności dyfuzyjnej płuc i badanie podatności płuc. W celu określenia zdolności do podejmowania wysiłku fizycznego wykonuje się testy ergospirometryczne.

Badanie spirometryczne jest podstawowym badaniem czynnościowym umożliwiającym ocenę, czy badana osoba ma zaburzenia wentylacji. Badanie to jest stosunkowo proste do wykonania, ale podstawowym warunkiem, który musi być spełniony, jest dobra współpraca ze strony chorego. Badanie polega na wykonaniu głębokiego wdechu, a następnie energicznego, maksymalnego wydechu. Podczas tego manewru aparat mierzy objętość powietrza, którą chory wdycha, a następnie wydmuchuje z płuc, oraz jednocześnie mierzy natężenie przepływu powietrza w oskrzelach, wykreślając graficzny zapis badania. Na wynik pomiaru ma wpływ głębokość wdechu poprzedzającego wydech. U osób zdrowych opór drzewa oskrzelowego (Raw – airway resistance) jest najmniejszy przy dużych objętościach (np. przy całkowitej pojemności płuc TLC – total lung capacity), ponieważ rozciągnięcie płuc zwiększa szerokość dróg oddechowych.

Ryc.6. Różne modele spirometrów. (www.mes.com.pl)

W wyniku badania spirometrycznego określone zostają następujące wartości:

VC (vital capacity- pojemność życiowa) - największa różnica objętości między maksymalnym wdechem i maksymalnym wydechem. W celu jej uzyskania poleca się pacjentowi po kilku spokojnych oddechach wykonanie najgłębszego, jednostajnego wdechu, do osiągnięcia plateau wdechowego, poprzedzonego maksymalnym, jednostajnym wydechem do czasu osiągnięcia plateau wydechowego. Badanie można rozpocząć od fazy wdechowej a zakończyć wydechową. Podczas wykonywania tego manewru istotne jest jak najdokładniejsze opróżnienie płuc niezależnie od czasu potrzebnego pacjentowi na zrealizowanie tego celu. Pomiar ten jest często pomijany, bowiem wymaga dodatkowego badania i zwykle można go zastąpić wskaźnikiem FVC (patrz niżej). Wartość diagnostyczna obu parametrów jest podobna.

FVC (forced vital capacity - natężona pojemność życiowa)- pojemność życiowa mierzona podczas natężonego wydechu. Za normę przyjmuje się wartości powyżej 80% wartości należnej. W celu uzyskania tego parametru poleca się pacjentowi wykonanie najgłębszego wdechu, a po nim maksymalnie szybko natężonego wydechu aż do całkowitego opróżnienia płuc. Manewr nasilonego wydechu powinien być wykonany w możliwie najkrótszym czasie (patrz badanie natężonego wydechu). U osób zdrowych różnice pomiędzy VC i FVC są niewielkie (zwykle FVC ma wartość nieco niższą od VC). Różnica ta jest znacząca u osób z obturacją dróg oddechowych.

FEV1 (Forced Expiratory Volume during the first second of expiration - natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) - objętość powietrza wydychana w ciągu pierwszej sekundy natężonego wydechu. Wskaźnik ten jest miarą szybkości opróżniania płuc i służy do oceny drożności dróg oddechowych. Ulega zmniejszeniu w chorobach, w przebiegu których dochodzi do zwężenia oskrzeli. Odzwierciedla on stan zarówno dużych jak i małych oskrzeli. Za normę przyjmuje się wartości powyżej 80% wartości należnej.

FEV1%VC (tzw. wskaźnik Tiffeneau) - stosunek natężonej objętości wydechowej jednosekundowej do pojemności życiowej. Obecnie podczas badania spirometrycznego, w celu uproszczenia procedury i zmniejszenia ryzyka zakażenia pacjenta (pacjent nie wdycha powietrza z aparatu) wykonuje się zwykle tylko manewr natężonego wydechu. W jego trakcie zmierzona zostaje natężona pojemność życiowa (FVC) i FEV1. Z parametrów tych wyliczany jest wskaźnik FEV1%FVC czasami nazywany wskaźnikiem pseudo-Tiffeneau. Wskaźnik Tiffeneau nie ulega zmianie w restrykcji. Jest obniżony w obturacji, i im większe upośledzenie drożności oskrzeli tym jest on niższy. U człowieka zdrowego jego wartość waha się zależnie od wieku w granicach 85%- 65%. Za jego średnią normę przyjmuje się wartość 70% (0,7) i powyżej.

MEF75 - ( Maximal Expiratory Flow at 75% of FVC) - maksymalny przepływ wydechowy w punkcie, gdy 75% FVC pozostaje jeszcze do wydmuchnięcia, albo inaczej maksymalny przepływ wydechowy po wydmuchnięciu 25% natężonej pojemności życiowej. Parametr odzwierciedla szybkość przepływu powietrza w początkowej fazie wydechu.

MEF50 - ( Maximal Expiratory Flow at 50% of FVC) - maksymalny przepływ wydechowy w punkcie, gdy 50% FVC pozostaje jeszcze do wydmuchnięcia, albo inaczej maksymalny przepływ wydechowy po wydmuchnięciu 50% natężonej pojemno...