Leczenie immunosupresyjne w ciąży - mozliwości i ograniczenia.pdf - Ciąża po przeszczepie - emilcia3107

Przewlek³e schorzenia zapalne

o pod³o¿u autoimmunizacyjnym,

takie jak autoimmunologiczne za-

palenie w¹troby, zapalne choroby

jelita, reumatoidalne zapalenie

stawów czy toczeñ trzewny uk³ado-

wy dotycz¹ w przewa¿aj¹cej wiêk-

szoœci kobiet w wieku rozrodczym.

Schorzenia te wymagaj¹ wdro¿e-

nia do terapii silnie dzia³aj¹cych

leków immunosupresyjnych, które

z uwagi na mechanizm dzia³ania

nie s¹ obojêtne dla zdrowia ciê¿ar-

nej i prawid³owego rozwoju p³odu.

Z tego wzglêdu znajomoœæ aktual-

nych wskazañ i przeciwwskazañ

do stosowania poszczególnych pre-

paratów z uwzglêdnieniem ci¹¿y

jako stanu wymagaj¹cego szcze-

gólnej ostro¿noœci stanowi wa¿ne

ogniwo procesu terapeutycznego.

W pracy przedstawiono z³o¿on¹

problematykê zastosowania leków

immunosupresyjnych u ciê¿ar-

nych, z uwzglêdnieniem ryzyka ich

potencjalnego dzia³ania toksycz-

nego i teratogennego oraz aktual-

nie obowi¹zuj¹cych zaleceñ tera-

peutycznych.

1 Instytut Fizjoterapii Wydzia³u Medycznego Uniwersytetu Rzeszowskiego, dyrektor Instytutu

dr hab. med. Anna Wilmowska-Pietruszyñska, prof. UR

2 Zak³ad Biotechnologii Wydzia³u Biotechnologii Uniwersytetu Rzeszowskiego,

kierownik Zak³adu dr hab. in¿. Igor Zubrzycki, prof. UR

3 Katedra Ratownictwa Medycznego Wy¿szej Szko³y Informatyki i Zarz¹dzania w Rzeszowie,

kierownik Katedry prof. dr hab. med. Ryszard Maciejewski

Leczenie immunosupresyjne

w ciąży – możliwości

i ograniczenia

Immunosuppressive treatment during pregnancy

– possibilities and restrictions

Krzysztof Gutkowski 1 , Ewelina Kamiñska 2 , Dorota Gutkowska 3

Wstêp

Przewlek³e schorzenia zapalne

o pod³o¿u autoimmunizacyjnym, takie

jak autoimmunologiczne zapalenie w¹-

troby (ang. autoimmune hepatitis

– AIH), zapalne choroby jelita (ang. in-

flammatory bowel diseases – IBD),

reumatoidalne zapalenie stawów (ang.

rheumatoid arthritis – RA) czy toczeñ

trzewny uk³adowy (ang. systemic lupus

erythematosus – SLE) dotycz¹ w prze-

wa¿aj¹cej wiêkszoœci kobiet w wieku

rozrodczym. Ze zrozumia³ych wzglê-

dów aspekty etyczne ograniczaj¹ pro-

wadzenie badañ oceniaj¹cych poten-

cjaln¹ toksycznoœæ i dzia³ania

teratogenne leków immunosupresyj-

nych u ciê¿arnych. Tym niemniej,

praktyka kliniczna wymaga w wielu

przypadkach zastosowania leków z tej

grupy w celu indukcji schorzenia roz-

poznanego de novo , które wyst¹pi³o

podczas ci¹¿y lub w celu podtrzymania

remisji. Leki immunosupresyjne stoso-

wane w leczeniu przewlek³ych scho-

rzeñ zapalnych u ciê¿arnych s¹ klasyfi-

kowane do 4 kategorii, tj.:

• potencjalnie bezpiecznych, ale wy-

magaj¹cych zachowania ostro¿no-

œci,

• mo¿liwych do zastosowania w przy-

padku powa¿nego zagro¿enia ¿ycia

ciê¿arnej,

• niezalecanych z powodu braku do-

statecznych dowodów potwierdzaj¹-

cych ich bezpieczeñstwo,

• przeciwwskazanych.

Podzia³ ten koresponduje z klasyfika-

cj¹ podan¹ przez Amerykañsk¹ Orga-

nizacjê ds. ¯ywnoœci i Leków ( Food

and Drug Administration – FDA)

i jest zgodny odpowiednio z jej kate-

goriami B, D, C oraz X.

Dane oceniaj¹ce negatywny wp³yw

leków immunosupresyjnych na orga-

nizm ciê¿arnej i p³odu pochodz¹ z nie-

licznych obserwacji przypadków pa-

cjentek, u których ze wskazañ

bezwzglêdnych stosowano omawiane

leki, oraz z ekstrapolacji wyników

uzyskanych z badañ na materiale

zwierzêcym.

W pracy przedstawiono problema-

tykê zastosowania leków immunosu-

presyjnych u ciê¿arnych w aspekcie

bezpieczeñstwa oraz potencjalnego

ryzyka dzia³ania toksycznego i terato-

gennego tych preparatów.

S³owa kluczowe: ci¹¿a, leczenie,

leki immunosupresyjne, choroby

autoimmunologiczne.

Leki potencjalnie bezpieczne

Pomimo rozbie¿nych danych doty-

cz¹cych ryzyka poronienia, porodu

przedwczesnego i wyst¹pienia wad wro-

dzonych u p³odu do grupy leków immu-

nosupresyjnych uznawanych za wzglêd-

nie bezpieczne w ci¹¿y nale¿¹:

• glikokortykosteroidy (GS),

• azatiopryna (AZA) i 6-merkaptopu-

ryna (6-MP),

• sulfasalazyna (SUL),

• immunoglobuliny podawane drog¹

do¿yln¹ (IVG),

• takrolimus,

• cyklosporyna.

GINEKOLOGIA PRAKTYCZNA

Chronic inflammatory disorders

of autoimmune background

such as autoimmune hepatitis,

inflammatory bowel diseases,

rheumatoid arthritis or systemic

lupus erythematosus affect in

majority women of childbearing

age. These diseases demand

inclusion into therapy of strong

acting immunosuppressive drugs

that due to mechanism of action

are not indifferent for pregnant

woman and appropriate fetus

development. Therefore the

knowledge of current indications

and contraindications of selected

immunosuppressive agents usage,

with pregnancy as a condition

requiring special caution,

creates an important link for

therapeutic process.

In this paper we discuss

complicated issue of immuno-

suppressive treatment during

pregnancy with consideration of

its potential toxic and tera-

togenic risk as well as current

therapeutic recommendations.

Glikokortykosteroidy

Najczêœciej stosowanymi glikokor-

tykosteroidami o krótkim okresie

dzia³ania s¹ prednizon, prednizolon

i metylprednizolon, natomiast d³ugo

dzia³aj¹cymi – deksametazon i beta-

metazon. Wszystkie steroidy przecho-

dz¹ przez ³o¿ysko, jednak ró¿ni¹ siê

znamiennie zakresem stê¿eñ, jakie

osi¹gaj¹ we krwi pêpowinowej, co

wynika z ich metabolizmu ³o¿ysko-

wego. Intensywnie metabolizowane

prednizon i prednizolon wykazuj¹

znacznie mniejsze stê¿enia ni¿ s³abo

rozk³adane przez ³o¿ysko deksameta-

zon i betametazon [1]. Prednizon zali-

czany jest do kategorii B, natomiast

pozosta³e steroidy do kategorii C wg

klasyfikacji FDA.

Z retrospektywnej analizy przepro-

wadzonej przez Carmichaela i Shawa

[2], obejmuj¹cej 1092 noworodki

z wadami wrodzonymi (662 z roz-

szczepem wargi lub podniebienia, 207

z wadami serca, 265 z wadami cewy

nerwowej i 165 z wadami koñczyn)

wynika, ¿e istnieje œcis³y zwi¹zek po-

miêdzy stosowaniem przez ciê¿arne

w I trymestrze ci¹¿y glikokortykoste-

roidów a rozszczepem wargi u nowo-

rodków. Autorzy nie wykazali zwi¹z-

ku pomiêdzy stosowaniem GS

a pozosta³ymi wadami wrodzonymi

poddanymi analizie.

Systematyczny przegl¹d badañ

obejmuj¹cych ³¹cznie 372 ciê¿arne le-

czone GS, dokonany przez Park-Wyl-

lie’a i wsp., wykaza³, ¿e stosowanie

tych leków w dawkach terapeutycz-

nych poza zwiêkszeniem odsetka roz-

szczepu podniebienia u noworodków

nie wp³ywa na czêstoœæ wystêpowania

innych wad wrodzonych [3].

Stosowanie GS w ci¹¿y ³¹czy siê ze

zwiêkszonym ryzykiem przedwczes-

nego odklejania lub pêkniêcia ³o¿y-

ska, wewn¹trzmacicznego zahamowa-

nia wzrostu p³odu, rozwoju nadciœnie-

nia, cukrzycy i osteoporozy oraz

zwiêkszenia ryzyka infekcji u ciê¿ar-

nej [4–6].

Przyjmowanie przez ciê¿arne pred-

nizonu w dawce przekraczaj¹cej

20 mg/dobê d³u¿ej ni¿ 3 tyg. prowadzi

zazwyczaj do zaburzeñ funkcjonowa-

nia osi podwzgórze-przysadka-nad-

nercza [7].

Zgodnie z aktualnie obowi¹zuj¹cy-

mi zaleceniami nale¿y ograniczyæ sto-

sowanie GS u ciê¿arnych do œciœle

uzasadnionych przypadków, z dobo-

rem najmniejszej dawki skutecznej te-

rapeutycznie. Nale¿y unikaæ, o ile to

mo¿liwe, stosowania GS w I tryme-

strze ci¹¿y, a w przypadkach bez-

wzglêdnie uzasadnionych stosowaæ

najni¿sze dawki daj¹ce po¿¹dany

efekt terapeutyczny.

Glikokortykosteroidy s¹ wydziela-

ne z mlekiem matki, jednak w przy-

padku koniecznoœci ich stosowania

dopuszcza siê mo¿liwoœæ karmienia

piersi¹ [7].

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna

Azatiopryna jest metabolizowana

in vivo do 6-merkaptopuryny i z tego

wzglêdu niepo¿¹dane dzia³ania obu

leków s¹ podobne. Badania z wyko-

rzystaniem radioznakowanej AZA

wykaza³y, ¿e 64–93% leku podanego

ciê¿arnej przechodzi do krwi p³odu,

w której wystêpuje w postaci nieak-

tywnych metabolitów. P³ód metaboli-

zuje AZA w przewa¿aj¹cej wiêkszoœci

do kwasu tiomoczowego, natomiast

po urodzeniu zachodzi zmiana w me-

tabolizmie i przewagê uzyskuje szlak

prowadz¹cy do powstania 6-MP [8].

Wiêkszoœæ danych dotycz¹cych za-

stosowania AZA u ciê¿arnych pocho-

dzi z obserwacji pacjentek leczonych

z powodu przeszczepów narz¹dów

oraz z powodu choroby Leœniowskie-

go-Crohna. Z analizy danych dotycz¹-

cych ciê¿arnych leczonych AZA z po-

wodu przeszczepów wynika, ¿e

cechuje je podwy¿szone ryzyko poro-

du przedwczesnego, mniejsza masa

urodzeniowa i wy¿szy odsetek zespo³u

ostrej niewydolnoœci oddechowej ich

noworodków. Ponadto obserwuje siê

przypadki niedoborów immunoglobu-

lin, nieprawid³owoœci chromosomowe

i ró¿nego typu malformacje somatycz-

ne, jednak czêstoœæ ich wystêpowania

jest porównywalna z czêstoœci¹ obser-

wowan¹ wœród noworodków matek

zdrowych [6].

W przypadku ciê¿arnych leczo-

nych AZA lub 6-MP z powodu choro-

by Leœniowskiego-Crohna dane doty-

cz¹ce ewentualnych powik³añ nie s¹

ju¿ tak spójne.

Norgard i wsp. [9] dokonali analizy

wp³ywu AZA i 6-MP na wyst¹pienie

powik³añ po³o¿niczych i wad wrodzo-

nych u 900 dzieci matek choruj¹cych

na chorobê Leœniowskiego-Crohna.

Dane pochodzi³y z obszaru Danii

i obejmowa³y narodowy rejestr cho-

rych na chorobê Leœniowskiego-Croh-

na prowadzony w latach 1996–2004.

Porównuj¹c grupê 20 ciê¿arnych le-

czonych AZA lub 6-MP z ciê¿arnymi

leczonymi glikokortykosteroidami

w po³¹czeniu sulfasalazyn¹, sam¹ sul-

fasalazyn¹ i ciê¿arnych niestosuj¹cych

Key words: pregnancy, treat-

ment, immunosuppressive drugs,

autoimmune disorders.

GINEKOLOGIA PRAKTYCZNA 29

¿adnych leków, ustalono, ¿e odsetek

wad wrodzonych wœród noworodków

wynosi³ odpowiednio w poszczegól-

nych grupach 16, 4, 6 i 6%. Ryzyko

wyst¹pienia porodu przedwczesnego

u chorych leczonych AZA lub 6-MP

by³o 4,2 razy wy¿sze ni¿ u chorych

nieleczonych podczas ci¹¿y.

W dwóch innych badaniach retro-

spektywnych obejmuj¹cych ³¹cz-

nie 256 ciê¿arnych leczonych AZA

lub 6-MP z powodu zapalnych chorób

jelita, nie wykazano znamiennych sta-

tystycznie ró¿nic w zakresie wystêpo-

wania porodów przedwczesnych, wad

wrodzonych u p³odów i wy¿szego od-

setka infekcji u ciê¿arnych w porówna-

niu z ciê¿arnymi nieleczonymi [10, 11].

Azatiopryna nie zaburza sk³adu na-

sienia, nie zmniejsza jego objêtoœci

i liczby plemników, nie wp³ywa na ich

morfologiê i nie obni¿a zdolnoœci

do kapacytacji. Jednak z uwagi

na brak wiarygodnych badañ z rando-

mizacj¹ oceniaj¹cych ewentualny te-

ratogenny wp³yw AZA na materia³

genetyczny zawarty w plemnikach za-

leca siê, aby zaprzestaæ leczenia

potencjalnego ojca dziecka tym pre-

paratem na 3 mies. przed planowan¹

dat¹ koncepcji [12].

Pomimo niezalecania przez Œwia-

tow¹ Organizacjê Zdrowia karmienia

piersi¹ przez matki leczone AZA

lub 6-MP w œwietle aktualnych donie-

sieñ wydaje siê, ¿e stanowisko to mo-

¿e w przysz³oœci ulec zmianie. Z opu-

blikowanego w 2007 r. badania Sau

i wsp. [13] wynika, ¿e AZA i jej me-

tabolity nie przenikaj¹ lub znajduj¹ siê

w bardzo ma³ych stê¿eniach w mleku

leczonych matek. Autorzy dokonali

analizy zawartoœci AZA i 6-MP w 31

próbkach mleka pobranych od 10 ma-

tek przyjmuj¹cych te preparaty. W 29

nie wykryto obecnoœci 6-MP, nato-

miast w 2 pozosta³ych stê¿enia wyno-

si³y odpowiednio 1,2 i 7,6 ng/ml,

przy stê¿eniach we krwi matek

50 ng/ml. Nie wykryto metabolitów

AZA, tj. 6-MP i 6-tioguaniny we krwi

¿adnego z 10 noworodków, jak rów-

nie¿ nie stwierdzono przypadku kli-

nicznych czy hematologicznych obja-

wów immunosupresji. Podobnych

danych dostarczaj¹ dwa inne badania,

w których karmi¹ce matki przyjmo-

wa³y AZA z powodu przeszczepu ne-

rek [14, 15].

Pomimo zaliczenia AZA i 6-MP

do kategorii D wg FDA uwa¿a siê, ¿e

w przypadku bezwzglêdnej potrzeby

zastosowania leczenia immunosupre-

syjnego u ciê¿arnych AZA jest bez-

pieczniejsza ni¿ cyklofosfamid, cyklo-

sporyna czy mykofenolan mofetilu [6].

nale¿y je przerwaæ i planowaæ kon-

cepcjê po up³ywie co najmniej jedne-

go pe³nego cyklu miesiêcznego [6].

Sulfasalazyna

Sulfasalazyna zaliczana jest do ka-

tegorii B/D wg klasyfikacji FDA.

W³aœciwoœci bakteriostatyczne, prze-

ciwzapalne i immunosupresyjne SUL

wynikaj¹ g³ównie z aktywnoœci jej za-

sadniczego metabolitu, tj. kwasu

5-aminosalicylowego, i w mniejszym

stopniu drugiego, którym jest sulfapi-

rydyna. Wiêkszoœæ danych dotycz¹-

cych dzia³añ niepo¿¹danych, jakie

wi¹¿¹ siê z zastosowaniem SUL u ciê-

¿arnych, pochodzi z obserwacji cho-

rych na IBD. Wa¿n¹ obserwacjê stano-

wi fakt, ¿e sulfasalazyna przechodzi

przez ³o¿ysko, jednak jej metabolity

nie wypieraj¹ bilirubiny z po³¹czeñ

z albumin¹, przez co nie zwiêkszaj¹

ryzyka rozwoju ¿ó³taczki j¹der podko-

rowych u p³odów [16, 17].

W literaturze dostêpne s¹ doniesie-

nia, potwierdzaj¹ce wyst¹pienie mal-

formacji u noworodków matek leczo-

nych SUL w postaci rozszczepu wargi

i podniebienia, wodog³owia, makro-

cefalii, ubytków w przegrodzie miê-

dzykomorowej miêœnia sercowego

i koarktacji aorty [18, 19], jakkolwiek

du¿e badania kohortowe nie wykaza³y

wzrostu odsetka ci¹¿ powik³anych

u chorych leczonych SUL w porówna-

niu z populacj¹ zdrowych ciê¿arnych

[20, 21].

Sulfasalazyna powoduje odwracal-

n¹ sterylizacjê u mê¿czyzn. W zwi¹z-

ku z tym, jak równie¿ w zwi¹zku

z brakiem wyczerpuj¹cej wiedzy

na temat potencjalnego teratogennego

wp³ywu na materia³ genetyczny za-

warty w plemnikach, zaleca siê za-

przestanie leczenia SUL mê¿czyzn na

3 mies. przed planowan¹ dat¹ koncepcji

[22, 23].

Sulfasalazyna przedostaje siê

do mleka matek karmi¹cych i jest

stwierdzana we krwi niemowl¹t w ma-

³ych stê¿eniach [24]. Uwa¿a siê, ¿e le-

czenie tym preparatem podczas lakta-

cji jest dopuszczalne i bezpieczne.

W przypadku ciê¿arnych z aktyw-

n¹ postaci¹ choroby zapalnej, wyma-

gaj¹cych leczenia immunosupresyjne-

go, zastosowanie SUL jest mo¿liwe

i obarczone niskim ryzykiem wyst¹-

pienia dzia³añ niepo¿¹danych zarów-

no dla ciê¿arnej, jak i dla p³odu. Zale-

ca siê suplementacjê kwasu foliowego

i nieprzekraczanie dawki 2 g/dobê sul-

fasalazyny. U kobiet, które planuj¹

ci¹¿ê, a u których leczenie za pomoc¹

SUL nie jest bezwzglêdnie konieczne,

Immunoglobuliny podawane drog¹ do¿yln¹

Do¿ylne infuzje immunoglobulin

moduluj¹ proces zapalny poprzez in-

terakcjê z receptorami Fc na komór-

kach efektorowych oraz za poœrednic-

twem wzmocnienia mechanizmów

dzia³ania populacji regulatorowej lim-

focytów T u³atwiaj¹cych tolerancjê

antygenów w³asnych [25–27]. Nie-

liczne prace eksperymentalne prze-

prowadzone na materiale zwierzêcym

z doœwiadczalnie wywo³ywanymi

schorzeniami autoimmunizacyjnymi

dowodz¹, ¿e IVG cechuje wysoki po-

tencja³ dzia³ania przeciwzapalnego

i dobra tolerancja [28].

U ludzi IVG przechodz¹ przez ³o-

¿ysko po up³ywie 30.–32. tyg. ci¹¿y,

a najbardziej nasilony transport prze-

z³o¿yskowy odbywa siê w III tryme-

strze [29]. W piœmiennictwie brak jest

doniesieñ potwierdzaj¹cych wyst¹pie-

nie malformacji u p³odów matek

leczonych IVG podczas ci¹¿y, jakkol-

wiek zdarzaj¹ siê pojedyncze przy-

padki zaburzeñ hemolitycznych

i transmisji wirusa zapalenia w¹troby

typu C u noworodków [30, 31].

Do¿ylne infuzje immunoglobulin

zaliczane s¹ do kategorii C wg klasy-

fikacji FDA. Brak jest danych doty-

cz¹cych przechodzenia IVG do mleka

matek karmi¹cych. Dopuszcza siê sto-

sowanie tych preparatów u ciê¿arnych

w wybranych, uzasadnionych przy-

padkach, szczególnie w leczeniu sa-

moistnej plamicy ma³op³ytkowej i za-

pobieganiu reakcji przeszczepu

przeciw gospodarzowi u ciê¿arnych,

które przeby³y transplantacjê narz¹du

[32].

Takrolimus

Wprowadzony do lecznictwa w la-

tach 90. XX w. takrolimus jest inhibi-

torem kalcyneuryny, hamuj¹cym

transkrypcjê interleukiny 2 i w mniej-

szym stopniu innych prozapalnych

cytokin produkowanych przez popu-

lacjê limfocytów pomocniczych. Lek

ten jest zaliczany do kategorii C wg

klasyfikacji FDA.

Badaniem obejmuj¹cym najwiêk-

sz¹ liczbê ciê¿arnych leczonych takro-

limusem by³a praca Kainza i wsp.

[33]. Autorzy dokonali analizy wp³y-

wu terapii takrolimusem na przebieg

ci¹¿y, porodu i stan zdrowia noworod-

ków 84 matek. Spoœród 100 ci¹¿,

GINEKOLOGIA PRAKTYCZNA

68 zakoñczy³o siê urodzeniem ¿ywe-

go noworodka, 60% porodów odby³o

siê przedwczeœnie, a u 4 noworodków

stwierdzono obecnoœæ ró¿nych mal-

formacji bez ewidentnej predylekcji

do jednego organu.

Takrolimus przenika do mleka,

uzyskuj¹c w nim stê¿enia terapeu-

tyczne. Z tego powodu karmienie

piersi¹ przez matki przyjmuj¹ce ten

lek nie jest zalecane.

Ze wzglêdu na fakt, ¿e preparat ten

nale¿y do silnie dzia³aj¹cych immu-

nosupresantów, jego zastosowanie

u ciê¿arnych nale¿y ograniczyæ

do przypadków bezwzglêdnie ko-

niecznych, podaj¹c najmniejsz¹ daw-

kê terapeutycznie skuteczn¹ z zacho-

waniem systematycznej kontroli

ciœnienia têtniczego ciê¿arnej i para-

metrów funkcji nerek.

nych oceniaj¹cych potencjalny terato-

genny wp³yw CS-A na materia³ gene-

tyczny plemników, zaleca siê zaprze-

stanie leczenia mê¿czyzn na 3 mies.

przed planowan¹ dat¹ koncepcji.

Cyklosporyna A przenika do mleka

matek karmi¹cych, uzyskuj¹c stê¿enie

porównywalne z tym, jakie obserwuje

siê we krwi. Z tego wzglêdu karmie-

nie piersi¹ podczas leczenia jest prze-

ciwwskazane [41]. Silne dzia³anie im-

munosupresyjne i brak dostatecznej

liczby badañ u ciê¿arnych powoduje,

¿e dok³adny wp³yw CS-A na orga-

nizm p³odu jest nieznany. Zaleca siê,

aby ograniczyæ stosowanie CS-A

do przypadków bezwzglêdnie ko-

niecznych. Wybór tego leku obliguje

do podawania najmniejszej skutecznej

terapeutycznie dawki leku, ze zwróce-

niem szczególnej uwagi, podobnie jak

w przypadku takrolimusu, na monito-

rowanie ciœnienia têtniczego i funkcji

nerek ciê¿arnych przyjmuj¹cych lek.

wany jest w II lub III trymestrze

[44, 45].

Cyklofosfamid zmniejsza objêtoœæ

nasienia, liczbê i zdolnoœci kapacyta-

cyjne plemników, a w pojedynczych

przypadkach mo¿e spowodowaæ trwa-

³¹ bezp³odnoœæ [46]. Z powodu braku

dostatecznych danych dotycz¹cych

wp³ywu teratogennego na materia³ ge-

netyczny zawarty w plemnikach le-

czonych mê¿czyzn zaleca siê zaprze-

stania przyjmowania leku na 3 mies.

przed planowan¹ dat¹ koncepcji.

Chlorambucyl

Chlorambucyl, podobnie jak cyklo-

fosfamid, nale¿y do grupy leków alki-

luj¹cych i jest zaliczany do katego-

rii D wg FDA. W praktyce klinicznej

preparat ten jest znacznie rzadziej sto-

sowany ni¿ cyklofosfamid.

Podawanie tego leku ciê¿arnym sa-

micom szczurów powodowa³o defor-

macjê koœci i niedorozwój nerek [47].

Chlorambucyl stosowany u ciê¿ar-

nych kobiet powodowa³ agenezjê ne-

rek u p³odów, chocia¿ istniej¹ w pi-

œmiennictwie doniesienia o urodzeniu

zdrowych noworodków przez matki

leczone tym lekiem [48, 49].

Chlorambucyl jest lekiem niereko-

mendowanym do stosowania w ci¹¿y.

W przypadkach bezwzglêdnie ko-

niecznych, wymagaj¹cych leczenia

immunosupresyjnego, zaleca siê pod-

jêcie próby leczenia innymi, charakte-

ryzuj¹cymi siê mniejsz¹ toksyczno-

œci¹ lekami immunosupresyjnymi,

a dopiero w przypadku ich nieskutecz-

noœci rozwa¿enie w³¹czenia do terapii

tego preparatu. Pomimo braku danych

dotycz¹cych przenikania chlorambu-

cylu do mleka, koniecznoœæ jego sto-

sowania stanowi przeciwwskazanie

do karmienia piersi¹.

Cyklosporyna

Wprowadzona do lecznictwa w la-

tach 80. XX w. cyklosporyna A (CS-A)

jest – podobnie jak takrolimus – inhi-

bitorem kalcyneuryny i zalicza siê

do kategorii C wg klasyfikacji FDA.

Badania doœwiadczalne na szczu-

rach wykaza³y, ¿e CS-A przenika

w niewielkim stopniu przez barierê ³o-

¿yskow¹ i nie wywiera negatywnego

wp³ywu na organogenezê, poza poje-

dynczymi przypadkami uszkodzeñ ce-

wek nerkowych [34, 35]. Dane doty-

cz¹ce przenikania CS-A przez ludzkie

³o¿ysko s¹ sprzeczne. Wed³ug niektó-

rych autorów lek przenika przez ³o¿y-

sko w niewielkim stopniu, uzyskuj¹c

ma³e stê¿enia we krwi p³odów, nato-

miast wg innych transfer przez³o¿y-

skowy jest wysoki, a stê¿enia leku we

krwi p³odów s¹ porównywalne ze stê-

¿eniami we krwi matek [36–38].

Dane dotycz¹ce ryzyka wyst¹pienia

dzia³añ teratogennych CS-A pochodz¹

g³ównie od ciê¿arnych bêd¹cych bior-

cami przeszczepów, a ryzyko to ocenia

siê jako niskie. Przypadki porodów

przedwczesnych i ma³ej masy urodze-

niowej noworodków nale¿¹ do rzad-

koœci [6, 39]. Metaanaliza 15 badañ,

obejmuj¹ca ciê¿arne leczone cyklo-

sporyn¹ A, wykaza³a, ¿e odsetek mal-

formacji u ich noworodków wyno-

si³ 4,1%. Wartoœæ ta nie by³a

znamiennie wy¿sza od analogicznego

wskaŸnika w populacji zdrowych ciê-

¿arnych [40].

Nie zaobserwowano negatywnego

wp³ywu CS-A na gêstoœæ i objêtoœæ

nasienia, liczbê, morfologiê i rucho-

moœæ plemników. Jednak z uwagi

na brak pewnych i jednoznacznych da-

Leki mo¿liwe do zastosowania

w przypadku powa¿nego zagro¿enia ¿ycia

ciê¿arnej

Do leków immunosupresyjnych,

których zastosowanie warunkowane

jest powa¿nym zagro¿eniem ¿ycia

ciê¿arnej, nale¿¹ cyklofosfamid

i chlorambucyl.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid nale¿y do grupy le-

ków alkiluj¹cych i jest zaliczany

do kategorii D wg FDA. Badania do-

wiod³y, ¿e lek ten podawany ciê¿ar-

nym samicom zwierz¹t doœwiadczal-

nych mo¿e powodowaæ wiele ró¿nych

anomalii u p³odów, m.in. wytrzeszcz

ga³ek ocznych, rozszczep podniebie-

nia, nieprawid³owoœci szkieletowe

i wewn¹trzmaciczne zahamowanie

wzrostu p³odu [42].

Wiêkszoœæ danych dotycz¹cych

toksycznego i teratogennego wp³ywu

na organizm kobiety ciê¿arnej i p³odu

pochodzi z pojedynczych opisów ka-

zuistycznych. Powszechnie znany jest

fakt, ¿e zastosowanie cyklofosfamidu

u ciê¿arnych wi¹¿e siê z wyst¹pie-

niem charakterystycznej embriopatii

manifestuj¹cej siê niedoborem wzro-

stu noworodków, malformacjami

w obrêbie twarzoczaszki, brakiem po-

jedynczych palców oraz niedorozwo-

jem koñczyn [43]. Najwy¿sze ryzyko

dzia³ania teratogennego wystêpuje

w przypadku podawania leku w I try-

mestrze ci¹¿y [6]. Ryzyko ulega zna-

miennemu obni¿eniu, jeœli lek stoso-

Leki niezalecane

Do grupy leków niezalecanych

z powodu braku dostatecznych dowo-

dów potwierdzaj¹cych ich bezpieczeñ-

stwo nale¿¹ tzw. preparaty biologicz-

ne. Na rynku farmaceutycznym

znajduj¹ siê antagoniœci czynnika mar-

twicy guza (ang. tumour necrosis fac-

tor – TNF), tj. etanercept, infliksymab

i adalimumab, rekombinowany anta-

gonista interleukiny 1 – anakinra, chi-

meryczne przeciwcia³o monoklonalne

anty-CD20 skierowane przeciwko re-

ceptorom powierzchniowym limfocy-

tów B – rituksymab i abatacept – inhi-

bitor przekazywania sygna³ów

kostymulacyjnych dla limfocytów T.

GINEKOLOGIA PRAKTYCZNA

Aktualnie w piœmiennictwie do-

stêpne s¹ tylko nieliczne prace oce-

niaj¹ce potencjalny negatywny

wp³yw antagonistów TNF na przebieg

ci¹¿y i stan p³odu. Od 2006 r. zwraca

siê uwagê na mo¿liwoœci wyst¹pienia

ró¿nych wad wrodzonych i anomalii

rozwojowych u noworodków matek

leczonych tymi preparatami. Niepra-

wid³owoœci te okreœla siê z jêzyka an-

gielskiego akronimem VACTERL

[50], który w rozwiniêciu oznacza:

V – ang. vertebral anomalies , ano-

malie krêgów,

A – ang. anal atresia , brak otworu

odbytu,

C – ang. cardiac defect , wady serca,

TE – ang. tracheoesophageal fistula ,

przetoka tchawiczo-prze³ykowa,

R – ang. renal abnormalities , ano-

malie nerek,

L – ang. limb abnormalities , ano-

malie koñczyn.

teratogenne dzia³anie stanowi¹ zasad-

nicze przeciwwskazania. Zarówno

kobiety w wieku rozrodczym, jak

i mê¿czyŸni leczeni tymi preparatami

powinni stosowaæ skuteczn¹ metodê

antykoncepcji podczas trwania terapii

[52, 53].

14. Grekas DM, Vasiliou SS, Lazarides AN.

Immunosuppressive therapy and bre-

ast-feeding after renal transplantation.

Nephron 1984; 37: 68.

15. Coulam CB, Moyer TP, Jiang NS, Zincke

H. Breast-feeding after renal transplan-

tation. Transplant Proc 1982; 14: 605-9.

16. Järnerot G, Andersen S, Esbjörner E,

et al. Albumin reserve for binding of

bilirubin in maternal and cord serum

under treatment with sulphasalazine.

Scand J Gastroenterol 1981; 16: 1049-

55.

17. Järnerot G, Into-Malmberg MB,

Esbjörner E. Placental transfer of

sulphasalazine and sulphapyridine and

some of its metabolites. Scand

J Gastroenterol 1981; 16: 693-7.

18. Craxi A, Pagliarello F. Possible

embryotoxicity of sulfasalazine. Arch

Intern Med 1980; 140: 1674.

19. Hoo JJ, Hadro TA, Von Behren P.

Possible teratogenicity of sulfasalazine.

N Engl J Med 1988; 318: 1128.

20. Levy N, Roisman I, Teodor I. Ulcerative

colitis in pregnancy in Israel. Dis Colon

Rectum 1981; 24: 351-4.

21. Mogadam M, Dobbins WO 3rd, Korelitz

BI, Ahmed SW. Pregnancy in

inflammatory bowel disease: Effect of

sulfasalazine and corticosteroids on

fetal outcome. Gastroenterology 1981;

80: 72-6.

22. Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi

AJ. Sulphasalazine and male infertility:

reversibility and possible mechanism.

Gut 1981; 22: 445-51.

23. Birnie GG, McLeod TI, Watkinson G.

Incidence of sulphasalazine-induced

male infertility. Gut 1981; 22: 452-5.

24. Esbjörner E, Järnerot G, Wranne L.

Sulphasalazine and sulphapyridine

serum levels in children to mothers

treated with sulphasalazine during

pregnancy and lactation. Acta Paediatr

Scand 1987; 76: 137-42.

25. Teeling JL, Jansen-Hendriks T, Kuijpers

TW, et al. Therapeutic efficacy of

intravenous immunoglobulin preparations

depends on the immunoglobulin G

dimers: studies in experimental immune

thrombocytopenia. Blood 2001; 98:

1095-9.

26. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV.

Anti-inflammatory activity of IVIG

mediated through the inhibitory Fc

receptor. Science 2001; 291: 484-6.

27. Kessel A, Ammuri H, Peri R, et al.

Intravenous immunoglobulin therapy

affects T regulatory cells by increasing

their suppressive function. J Immunol

2007; 179: 5571-5.

28. Bakimer R, Guilburd B, Zurgil N,

Shoenfeld Y. The effect of intravenous

gamma globulin on the induction of

experimental antiphospholipid syndrome.

Clin Immunol Immunopathol 1993; 69:

97-102.

29. Höckel M, Kaufmann R. Placental

transfer of class G immunoglobulins

treated with beta-propiolactone

(beta-PL) for intravenous application

– a case report. J Perinat Med 1986;

14: 205-8.

Piœmiennictwo

1. Beitins IZ, Bayard F, Ances IG, et al.

The transplacental passage of

prednisone and prednisolone in

pregnancy near term. J Pediatr 1972;

81: 936-45.

2. Carmichael SL, Shaw GM. Maternal

corticosteroid use and risk of selected

congenital anomalies. Am J Med Genet

1999; 86: 242-4.

3. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A,

et al. Birth defects after maternal

exposure to corticosteroids: prospective

cohort study and meta-analysis of

epidemiological studies. Teratology

2000; 62: 385-92.

4. Lockwood CJ, Radunovic N, Nastic D,

et al. Corticotropin-releasing hormone

and related pituitary-adrenal axis

hormones in fetal and maternal blood

during the second half of pregnancy.

J Perinat Med 1996; 24: 243-51.

5. Guller S, Kong L, Wozniak R, Lockwood

CJ. Reduction of extracellular matrix

protein expression in human amnion

epithelial cells by glucocorticoids:

a potential role in preterm rupture of

the fetal membranes. J Clin Endocrinol

Metab 1995; 80: 2244-50.

6. / stensen M, Khamashta M,

Lockshin M, et al. Anti-inflammatory and

immunosuppressive drugs and

reproduction. Arthritis Res Ther 2006;

8: 209.

7. Petri M. Immunosuppressive drug use

in pregnancy. Autoimmunity 2003; 36:

51-6.

8. Saarikoski S, Seppälä M. Immunosup-

pression during pregnancy: transmission

of azathioprine and its metabolites from

the mother to the fetus. Am J Obstet

Gynecol 1973; 115: 1100-6.

9. N / rgãrd B, Pedersen L, Christensen LA,

S / rensen HT. Therapeutic drug use in

women with Crohn’s disease and birth

outcomes: a Danish nationwide cohort

study. Am J Gastroenterol 2007;

102: 1406-13.

10. Francella A, Dyan A, Bodian C, et al. The

safety of 6-mercaptopurine for

childbearing patients with inflammatory

bowel disease: a retrospective cohort

study. Gastroenterology 2003; 124: 9-17.

11. Moskovitz DN, Bodian C, Chapman ML,

et al. The effect on the fetus of

medications used to treat pregnant

inflammatory bowel-disease patients.

Am J Gastroenterol 2004; 99: 656-61.

12. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W,

et al. Azathioprine treatment and male

fertility in inflammatory bowel disease.

Gastroenterology 2001; 121: 1048-53.

13. Sau A, Clarke S, Bass J, et al.

Azathioprine and breastfeeding: is it

safe? BJOG 2007; 114: 498-501.

Etanercept, infliksymab i adalimu-

mab zaliczane s¹ do kategorii B wg

FDA. Brak dostatecznych danych

oceniaj¹cych negatywny wp³yw tych

leków na organizm matki i p³odu

w korelacji z doniesieniami sugeruj¹-

cymi istnienie podwy¿szonego ryzyka

rozwoju anomalii typu VACTERL na-

kazuje zalecenie zarezerwowania ich

stosowania wy³¹cznie do przypadków

bezwzglêdnego zagro¿enia ¿ycia mat-

ki z brakiem skutecznoœci innych le-

ków immunosupresyjnych [51].

Anakinra zaliczana jest do katego-

rii B, natomiast rituksymab i abata-

cept do kategorii C wg FDA. Z po-

dobnych wzglêdów jak w przypadku

antagonistów czynnika martwicy gu-

za zastosowanie tych leków zarezer-

wowane jest wy³¹cznie dla przypad-

ków bezwzglêdnego zagro¿enia ¿ycia

matki, z brakiem skutecznoœci innych,

uznanych za bardziej bezpieczne le-

ków immunosupresyjnych.

Leki przeciwwskazane

Do leków immunosupresyjnych

stosowanych w leczeniu przewle-

k³ych chorób zapalnych o pod³o¿u au-

toimmunizacyjnym, których podawa-

nie uznaje siê za bezwzglêdnie

przeciwwskazane u ciê¿arnych, nale-

¿¹ metotreksat, mykofenolan mofetilu

i leflunomid. Metotreksat i leflunomid

zaliczane s¹ do kategorii X, natomiast

mykofenolan mofetilu do kategorii D

wg FDA. Znamienny wp³yw tych pre-

paratów na wystêpowanie wad wro-

dzonych u p³odów i/lub brak dosta-

tecznej liczby badañ oceniaj¹cych ich

GINEKOLOGIA PRAKTYCZNA 33

Leczenie immunosupresyjne w ciąży - mozliwości i ograniczenia.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: