Roman Stefański              Page 12              10:19    30/03/2004

Power HD:Desktop Folder:CWICZENIA ZE STUDENTAMI:ANKSJOLITYKI.doc

LEKI USPOKAJAJĄCO-NASENNE

LEKI ANKSOLITYCZNE (PRZECIWLĘKOWE)

Poszukiwania środków redukującuch lęk:

·         alkohol

·         środki uspokajające (koniec XIX i początek XX wieku), większość z nich wywoływała tolerancję i uzależnienia oraz intoksykację po przedawkowaniu

·         benzodiazepiny (koniec lat 50-tych XX wieku),  skuteczne i relatywnie bezpieczne, do dzisiaj należą do najczęściej przepisywanych leków

Pierwsze środki uspokajająco-przeciwlękowe charakteryzowały się ogólnie hamującym wpływem na OUN i oprócz działania:

1.     ogólnie uspokajającego i przeciwlękowego

wywoływały:

2.     euforię

3.     indukowały zasypianie

Zaliczamy do nich:

I. SOLE BROMU – były powszechnie używane jako środki uspokajające i przeciwdrgawkowe w ogromnych ilościach (pojedyńcze szpitale w Londynie zużywały kilka ton rocznie). Inne zastosowania soli bromu:

·         środki „magicznie” działające na wszystko

·         w nerwicach

·         w bólach głowy

Ze względu na długi biologiczny okres półtrwania (12 dni) obserwowano groźne dla życia efekty toksyczne:

·         upośledzenie pamięci i uczenia

·         senność

·         zawroty głowy

·         drażliwość, zaburzenia emocjonalne

·         zmiany skórne

·         zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Dalsze zwiększanie dawek prowadziło do powstawania psychoz bromowych charakteryzujących się:

1.     delirium

2.     omamy

3.     halucynacje

4.     mania

5.     śpiączka

6.     zgon

II. ALKALOIDY BELADONNY (atropina i skopolamina)

Poprzez blokowanie cholinergicznych receptorów muskarynowych wywierają hamujący wpływ na OUN (działanie uspokajająco-nasenne). Poza tym wywołują:

·         senność

·         euforię

·         amnezję

Stwierdzono ich przydatność w leczeniu choroby lokomocyjej.

III.               OPIATY (NARKOTYCZNE LEKI

PRZECIWBÓLOWE)

Stosowane od ponad 6000 lat. Wywołują euforię, senność, zmiany nastroju, „przymglenie” umysłowe. Wywołują tolerancję i uzależnienie.

IV.              POCZĄTEK WSPÓŁCZESNYCH ANKSJOLITYKÓW

Sole bromu, alkaloidy beladonny, opiaty były powszechnie stosowane jako środki uspokajająco- nasenne do połowy lat 30-tych XX wieku.

Wprowadzenie barbituranów (amobarbitalu i tiopentalu) dało początek współczesnej farmakoterapii lęku i chorób lękowych.

ZWIERZĘCE MODELE LĘKU

1.     Warunkowane zahamowanie (Conditioned Suppression)

Sygnał ostrzegawczy (np. błysk światła) informuje badane zwierzę iż wykonanie określonej reakcji instrumentalnej (np. naciśnięcie na dźwignię by otrzymać pokarm) będzie karane bodźcem awersyjnym (szok elektrycznym).

Barbiturany wyrażnie osłąbiają warunkowane zahamowanie indukowane bodźcem awersyjnym.

2.     Test Konfliktowy Geller-Seiftera (The Geller-Seifter Paradigm)

Zwierzęta z ograniczonym dostępem do pokarmu uczą sie naciskać dźwignię w klatkach eksperymentalnych w celu otrzymania pokarmu. Następnie każde naciśniecie na dźwignię jest związane z łagodnym szokiem elektrycznym – odpowiedź instrumentalna wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny zwiększają ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym o 350%.

3.     Test Vogla (The Water-Lick Suppression Test)

Zwierzęta z ograniczonym dostępem do wody do 1 godz/dobę, piją wodę w klatkach eksperymentalnych ze specjalnych poidełek – odpowiedź ta karana łagodnym szokiem elektrycznym wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny zwiększają ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym o 350%.

4.     Rozróżnianie bodźca (Drug Discrimination Test)

Zwierzęta są w stanie odróżnić bodziec interoceptywny np. barbituranu czy benzodiazepiny od bodźca interoceptywnego soli. W procedurze tej sprawdzamy czy badany związek o potencjalnych właściwościach przeciwlękowych podstawia się pod sygnał interoceptywny znanego anksolityku.

5.     Stężenie kortykosteronu (Corticosterone Assessment)

W odpowiedzi na stres wzrasta stężenie kortykosteronu we krwi. Anksjolityki zapobiegają wzrostowi stężenia kortykosteronu indukowanego stresem behawioralnym lub chemicznym.

6.     The Light-Dark Crossing Test

Zwierzęta unikają jasnych pomieszczeń, preferują pomieszczenia ciemne. Anksolityki zwiększają liczbę przejść z ciemnego do jasnego pomieszczenia oraz czas spędzony w pomieszczeniu jasnym.

7.     Test interakcji socjalnej (The Social Interaction Test)

Interakcje socjalne (wąchanie, czyszczenie sierści, podążnie za sobą, ocieranie się) w pomieszczeniu nieznanym, jasno oświetlonym ulegają zahamowaniu. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksjolityków.

8.     Test wokalizacji ultrasonicznej (The Distress Vocalization Test)

W sytuacji stresowej (lękowej, np. odizolowanie od matki) nowonarodzone szczury wokalizują w paśmie 35-45 kHz. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksolityków.

9.     The Fear-Potentiated Startle Test

Pod wpływem niespodziewanego, głośnego dźwięku, szczury ulegają „przestraszeniu” „wzdrygnięciu”. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksolityków.

10. The Elevated Plus-Maze

Szczury spędzają większość czasu w ciemnym, ograniczonym wysokimi ścianami pomieszczeniu. Po podaniu anksjolityków zwierzęta preferują przebywanie na otwartych ramionach labiryntu krzyżowego.

BARBITURANY

Adolph von Bayer (1864) z wiadomych tylko dla siebie powodów zsyntetyzował kwas barbiturowy (malonic acid + mocznik) – nie był on przydatny klinicznie

Fischer i von Mering (1903) zsyntetyzowali kwas dietylobarbiturowy (barbital, Veronal) który znalazł zastosowanie jako środek nasenny. Ponieważ jest wolno metabolizowany, wywoływał senność która mogła się utrzymywać do 1 ½ dnia

W 1912 wprowadzono fenobarbital (Luminal) jako skuteczny środek uspokający i przeciwdrgawkowy. W leczeniu padaczki efekt uspakajający był niwelowany równoczesnym podaniem amfetaminy.

Wprowadzono barbiturany o krótkim okresie działania:

·         amobarbital (Amytal)

·         pentobarbital (Nembutal)

·         sekobarbital (Seconal)

które znalazły zastosowanie jako środki indukujące sen oraz do przerywania napadów padaczkowych.

W latach 30-stych XX wieku wprowadzono ultrakrótko działające barbiturany:

·         hexobarbital (Evipal)

·         thiopental (Pentothal)

·         metohexital (Brevital)

jako anestetyki dożylne (działanie rozpoczyna się po 10-20 sekundach od podania dożylnego). Dalej znajdują zastosowanie jako środki wprowadzające do anestezji wziewnej.

FARMAKOLOGIA BARBITURANÓW

Barbiturany różnią się między sobą szybkością i długością działania. Wynika to z ich:

·         różnej rozpuszczalność w tłuszczach

·         tempa jonizacji

·         wiązania sie z proteinami plazmatycznymi

·         metabolizmem i wydalaniem z organizmu

Np. tiopental po podaniu i.v. jest natychmiast redystrybuowany do tłuszczu i mięsni. Wysokie powinowactwo do tłuszczów jest odpowiedzialne za natychmiastowe ale krótkie działanie anestetyczne tiopentalu. Już po 30 sek. obserwuje się szczyt koncentracji tiopentalu w mózgu, potem jest redystrybuowany do mięśni i skóry 15-30 min, w tk. tłusczowej 2 godz.

Dla porównania pentobarbital, ma mniejsze powinowactwo do tłuszczów, bardzo wolno przenika do mózgu (zanim osiągnie duże stężenie w mózgu jest już metabolizowany i wydalany z organizmu)

EFEKTY SYNAPTYCZNE BARBITURANÓW

Barbiturany wpływają hamująco na:

·         mięśnie szkieletowe

·         mięśnie gładkie

·         mięsień sercowy

·         neurony

·         pracę nerek i oddychanie

W dawkach uspokajająco-nasennych nie mają wpływu na inne tkanki z wyjątkiem ukl. nerwowego. Ich mechanizm działania jest związany z „stabilizacją elektryczną błony komórkowej” podwyższając próg drażnienia elektrycznego neuronów.

·         tłumienie Na+ zależnego szybkiego EPSP (wiąże się z tym efekt przeciwdrgawkowy i znieczulający barbituranów)

·         w mniejszym stopniu nasilenie Cl- zależnego wolnego IPSP

Rola układu GABAergicznego w mechaniźmie działania barbituranów

Kwas GABA jest neurotransmiterem hamującym, obecny praktycznie we wszystkich rejonach mózgu

Receptor GABA-A jest związany z kanałem chlorowym, napływ Cl- do wnętrza komórki prowadzi do stabilizacji potencjału błonowego na poziomie potencjału spoczynkowego, zapobiegając tym samym depolaryzacji indukowanej transmiterami pobudzjącymi i tonicznemu iskrzeniu charakterystycznemu dla wielu neuronów w OUN.

Wpływ barbituranów na kompleks receptorowy GABA-A:

·         nasilają GABA-indukowany napływ Cl- poprzez zwiększenie powinowactwa receptorów GABA-A do endogennego GABA oraz zwiększenie czasu otwarcia GABA indukowanych kanałów Cl-

·         w większych dawkach barbiturany wywierają bezpośredni, GABA-mimetyczny efekt na kanały chlorowe (bez wykorzystania endogennego GABA) – mechanizm charakterystyczny dla benzodiazepin

·         barbiturany nasilają w niewielkim stopniu wiązanie benzodiazepin do ich miejscz wiązania w kompleksie receptorowym GABA-A

Wpływ barbituranów na OUN:

·         działanie przeciwdrgawkowe

·         działanie uspokajająco-nasenne

·         przeciwlękowe

·         znieczulające

·         mogą mieć działanie euforyzujące, a nawet drgawkotwórcze

Miejsce działania barbituranów w OUN:

·         poczatkowo sądzono iż barbiturany działają w jednakowy sposób na wszystkie struktury OUN

·         ostatnio wykazano jednak selektywny wpływ barbituranów na neurony tworu siatkowatego pnia mózgu: część mostowa tworu siatkowatego wpływa aktywująco na ośrodki korowe, część tworu siatkowatego zlokalizowana w rdzeniu przedłużonym wpływa hamująco na ośrodki korowe

·         względna równowaga pomiędzy obu ośrodkami może być zachwiana małymi dawkami barbituranów

·         oddziaływanie na część rdzeniową tworu – efekt aktywacji i euforii

·         oddziaływanie na część mostową tworu – relaksacja, senność, sen

·         wykazano wpływ barbituranów na zstępujący układ siatkowaty – wpływ na odruchy rdzeniowe i aktywność ukłądu współczulnego

UZALEŻNIENIE OD BARBITURANÓW

·         w USA produkowano rocznie pobnad 500 ton barbituranów (10 miliardów dawek rocznie, co powinno wystarczyć na 40-50 dawek rocznie dla statystycznego mieszkańca USA)

·         w badaniach na zwierzętach wykorzystując metodę samopodawania dożylnego wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów w porównaniu z benzodiazepinami

·         w badaniach na ludziach wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów niż benzodiazepin

TOKSYCZNOŚĆ

Z powodu przedawkowania barbituranów rocznie ginęło w USA około 1500 osób (samobójstwa, przedawkowanie, przypadkowe zażycie przez dzieci, allkohol)

·         we wczesnych etapach zatrucia objawy podobne do objawów upicia alkoholowego

·         w późniejszych etapach dołączają się: osłabienie odruchów, hamujący wpływ na układ kardiowaskularny, oddechowy i nerkowy – wstrząs, śpiączka

Nie ma szybko działających odtrutek na toksyczny efekt barbituranów.

TOLERANCJA

Chroniczne zażywanie barbituranów prowadzi do tolerancji i uzależnienia – zwiększanie dawek nawet do 400 mg/dobę.

·         Tolerancja metaboliczna (farmakokinetyczna) – indukcja enzymów wątrobowych metabolizujących lek

·         Tolerancja komórkowa (farmakodynamiczna) – neurony OUN stają sie mniej reaktywne na barbiturany.

Nasilenie tolerancji metabolicznej powoduje nasilenie tolerancji komórkowej

Tolerancja metaboliczna narasta szybko, w ciągu kilku dni, komórkowa wolniej w ciągu tygodni i miesięcy.

Obserwuje się tolerancję na efekty terapeutyczne barbituranów, nie obserwuje sie tolerancji na efekty toksyczne barbituranów

EFEKT ODSTAWIENIA

Generalnie obowiązuje zasada iż barbiturany o natychmiastowym i krótkim okresie działania (pentobarbital, secobarbital) mają większy potencjał uzależniający oraz powodują silniejsze objawy odstawienia w porównaniu z barbituranami o powolnym i długim okresie działania (fenobarbital, barbital).

Możliwe wytłumaczenie: szybko działające barbiturany mają większy potencjał nagradzający inż barbiturany o powolnym okresie działania.

Podobne efekty obserwowano przeprowadzając eksperymenty na zdrowych ochotnikach.

W pierwszej fazie indukowano intoksykacje barbituranową (podawano secobarbital, pentobarbital i amobarbital w dawkach 4-12 x większych od dawek terapeutycznych)

Szczyt działania sedatywnego pojawiał sie po 30-90 min, słabł po 2-ch godzinach, po 4 godzianch obserwowano pełne wybudzenie. Pojawiały sie jednak trudnosci z  myśleniem, dyzartria, drżenia rąk, osłąbienie odruchó powierzchownych. Niektórzy byli hałaśliwi i niesforni, inni spokojni i depresyjni.

W innym eksperymencie więźniowie otrzymywali secobarbital, pentobarbital albo amobarbital co 12 godz. w dawkach wzrastających przez okres 92-140 dni. Obserwowano ciagłe objawy intoksykacyjne:

·         zamroczenie,

·         niemożność wykonywania prostych zadań

·  ...