Wykład 1.
nowotwór – nabyta choroba genetyczna spowodowana mutacją genu, polegająca na zaburzeniach
czynności genu regulującego rozmnażanie i umieranie komórek
śmiertelność: 15-20%
zachorowalność – nowe przypadki w populacji w ciągu roku
umieralność – zgony w populacji w ciągu roku
współczynnik zachorowalności – nowe przypadki na 100 tys. ludności na rok
chorobowość – liczba chorych na daną chorobę w populacji
1 tys. - zachorowalność dzieci w Polsce
rasa czarna – rak płuca
rasa żółta – rak żołądka
ryzyko – 30% zgonów palenie (też przełyku, trzustki, pęcherza, górnych dróg oddechowych,
żołądka, wątroby, nerki) i otyłość (też: sól, marynowanie, peklowanie, tł. zwierzęce, obżarstwo)
kartę zgłoszenia nowotworu wypełnia każdy lekarz (zakład szpitalny). ok. 5% nowotworów jest nierejestrowanych; od 1963 dane wiarygodne, 1997,8 strajk – niewypełnianie kart zgonów
HBV, HCV – rak wątrobowokomórkowy
HPV (PL) – rak szyjki macicy
HIV – mięsak Kaposiego
EBV – chłoniak B-komórkowy, chłoniak Burkitta (Murzyni); rak nosogardła
HTLV-1 – białaczka T-komórkowa
rak piersi – ryzyko – nie rodziły, późno zaszły w ciążę, późno przechodziły menopauzę, wcześniej miały menarhea
rak skóry, czerniak – ryzyko – UV
śródbłoniak, rak płuca – ryzyko – azbest
jatrogenne nowtwory: po radio-, chemioterapii, inhibitorach topoizomerazy, środkach alkilujących, MOPP
onkogen – zmutowany gen regulujący rozmnażanie komórki (jego sekwencji regulatorowej)
antyonkogen – zmutowany gen stabilizujący, hamujący, naprawiający, wprowadzający w apoptozę
czynniki proapoptyczne: TNF, FasL, TRAIL
50 podziałów – liczba Hayficka (telomery starczają na 120 lat)
mutacje:
1. powstanie onkogenu
2. zablokowanie antyonkogenu
3. aktywacja telomerazy
4. zmiana właściwości adhezyjnych
5. aktywacja genów metaloproteinaz
onkogeny – nie mogą być przekazywane dzieciom, bo uniemożliwiają rozwój – potworniaki):
c-SIS: glejaki - PDGF
c-ERB: rak piersi, glejaki zarodkowe - EGF
Ki-Ras: rak płuca, jajnika, trzustki, jelita grubego - białko przekazujące sygnał
c-ABL: przewl biał szpik - kinaza tyrozynowa
c-MYC: rak piersi - czynnik transkrypcyjny
c-BCL2: czernak, przewl biał szpik - białko hamujące apoptozę
antyonkogeny:
NF1 – hamuje protoonkogen RAS: nerwiakowłókniaki, pheochromocytoma, białaczki
p 53 – stabilizuje helisę: zesp Li Fraumeni
RB – reguluje ,,zegar biologiczny” komórki – retinoblastoma, rak pęcherza, drobnokomórkowy
BRCA1 – naprawia DNA: rak piersi i jajnika
epigenetyka – zajmuje się zmianami ekspresji genów
po 1. mutacji zastępywanie stopniowe zdrowych komórek przez chore
rak jelita grubego:
6. utrata APC – hipometylacja - proliferacja – wczesny gruczolak
7. aktywacja KiRas – późny gruczolak
8. utrata DCC – rak
9. utrata p53 – przerzuty
10. inicjacja
11. promocja
12. progresja
13. przekroczenie możliwości zaopatrzenia
14. martwica (1mln kom)
15. zapalenie, makrofagi
16. zwiększenie ukrwienia dzięki cytokinom
przerzut – przedostanie się do naczynia
17. znalezienie dobrego środowiska lub nabycie nowych właściwości
18. inicjacja angiogenezy w nowym miejscu
metaloproteinazy trawią
nowe czynniki adhezyjne – pomagają się zaczepić
toleranja: 1 kg nowotworu (kachektyna, miejscowe uszkodzenie)
cel leczenia: zniszczyć komórki macierzyste stanowiące 1% masy guza
komórki zejściowe zajmują miejsce macierzystych
cytokiny zapobiegają śmierci z rozrzedzenia
wierszyk z tomika poezji p prof.:
jedna zaczyna
milion rozwija
miliard wykrywa
bilion zabija
wykład 2.
szybki wzrost – większa wrażliwość na chemioterapię
1. logarytmiczny wzrost; 2. spowolnienie
krzywa Gompertzau – zależność między wrażliwością na chemioterapię a liczbą komórek:
im mniejszy guz tym większa skuteczność chemioterapii, bo dużo komórek proliferujących
warstwa zew.: dobrze ukrwiona, proliferująca
warstwa wew.: żywe komórki nie rozmnażające się, bo niedokrwione
centralna strefa martwicy
różne ukrwienie – różne dojście leku
czynniki indukujące angiogenezę guza przez makrofagi napływające do strefy martwicy
swoistość działania leków – ograniczone do komórek znajdujących się w fazie cyklu, na którą te leki działają
G1: cyklofosfamid, antymetabolity
M: alkaloidy barwinka, taksoidy
oporność:
19. zmniejszona penetracja, bo gorsze ukrwienie, istnienie barier
20. spadek aktywacji proleku
21. wzrost inaktywacji leku
22. zwiększenie usuwania leku
23. zwiększenie naprawy uszkodzeń
PgP – białko wypompowywujące lek z komórki (odporność krzyżowa):
antybiotyki (antracykliny, aktynomycynę D)
inhibitory topoizomerazy (etopozyd, tenipozyd)
środki przeciw mikrotubulom (alkaloidy barwinka)
przez mdr-1
selekcja klonalna – zasada 1. strzały
objawy nowotworu:
wyniszczenie, zmniejszony przyrost masy ciała lub masa ciała
gorączka z nocnymi potami
bladość
zażółcenie
ból
poemat p prof.:
guzek, zgrubienie, zmiana, owrzodzenie,
krew, wydzielina, zminiona kupina,
kłopoty z kupkaniem lub moczu oddawaniem,
jedzenia połykaniem lub przyswajaniem,
kaszelek i chrypka i ich dłuższe trwanie
to raka zagrywka.
trzycyfrowe OB: szpiczak (norma do 20 mm/h), przy wart granicznych – powtórzyć po miesiącu
izolowana niedokrwistość – krwawienie z przewodu pokarmowego
(codzienna dieta przeważa nad zapotrzebowaniem)
spadek B12 + przedwcześnie osiwiały o oliwkowej cerze: ch. Adisona-Birmera (stan przedrakowy)
niedorwistość normocytarna: zesp mielodyspl, naciekanie szpiku
białkomocz – szpiczak
krwinkomocz – rak nerki
OUN: 1.NMR; 2.CT z kontrastem (>1cm)
kl piers: 1.RTG; 2.CT; 3.skopia, konwencj tomogr, MR (wnęka, śródpiersie), PET
pierś: 1. mammografia (RTG o miękkim promieniu: 28-35kV), kontrolne po 50 rż lub gdy rak w 2. piersi lub w rodzinie lub niekarmiły czy późno rodziły. 2. biopsja; 3. USG (do 35. r.ż. jako pierwsze)
przełyk: 1. edoskopia; 2. pasaż z barytem
trzustka: 1. USG, CT (>2cm); 2. ECPW
wątroba: 1. USG, CT; 2. NMR; 3. scyntygrafia
jelito grube: 1.endosk 2. wlew z podwójnym kontrastem
układ moczowy: 1. USG; 2. urografia 3. angiografia, mielografia
kości: 1.RTG, scyntygrafia z pirofosforanem technetu
węzły: 1.USG; 2. CT; 3. limfografia; 4. skan galowy (gal ma powinowactwo do zmian nowotworowych i zapalnych, stosowany przy kontroli chłoniaka)
wykład 3.
remisja częściowa: zmniejszenie zmian mierzalnych o 50% i brak nowych ognisk
remisja całkowita: brak jakichkolwiek zmian
o złośliwości: atypia komórkowa i tkankowa;
aktywność mitotyczna (ilość figur podziału);
naciekanie
krew: OB, LDH, CRP, zaburzenia morfologii, albuminy, bilirubina, Ig,
markery, krążące komórki nowotworowe
alfafetoproteina – w raku wątrobowokomórkowym
PSA – w raku stercza norma do 2,5 ng/ml <40rż i do 6,5 >70 rż.
reszta nie taka pewna:
CEA: 1. żołądka, jelita grubego, 2. piersi, jajnika, szyjki macicy
CA125 jajnik
CA 15.3 pierś
CA 19.9 1.trzustka 2.jelito grube
SCC Ag: płaskonabłonkowe raki głowy i szyi
znaczenie markerów rośnie w guzach o nieznanym punkcie wyjścia
cytofotometria – znakowane fluorochromem Ig naświetlane laserem, możliwość przeanalizowania dużej liczby komórek
cytogenetyka – FISH (sondy) lub analiza płytek mikromacierzy (nie trzeba wiedzieć czego się szuka)
choroba resztkowa - <5% wyjściowej zmiany (<0,1% komórek w cytometrii przepływowej; pojedyncze komórki w PCR
RTPCR – wtedy, gdy jest czynny gen (powstaje RNA)
gniazdowy PCR (zewnątrz i wewnątrz genu primery)
Nie wykrycie komórek w PCR nie świadczy o ich nieobecności – do PCR bierzemy 5ml krwi; żeby była tam jedna potrzeba 1000 w całej krwi, a najlepiej 10 tys.
gen tyrozynowy w czernaku
mikromacierze – szkiełka z sondami dla dowolnych genów człowieka
spośród: cytogenetyki, FISH, PCR, mikromacierzy:
24. największą swoistość mają mikromacierze
25. największą czułość ma PCR (najmniejszą mikromacierze i cytogenetyka)
26. w FISH i PCR trzeba wiedzieć, czego się szuka (w mikromacierzach i cytogenetyce: nie)
wykład 4.
in situ <1mln kom., nie przekracza bł podst, przedinwazyjny
TNM:
Ist: T1, N0
IIst: T1 N1 lub T2N1
IIIst: T3N2
IVst: T4N3M1
chemioterapia do 70 lat +\- 10 lat
przeszczep szpiku do 50 lat +\- 10 lat
ocena stanu ogólnego:
wg Karnofkiego:
100% - zdrowych
90% - objawy choroby, zdolny do pracy
80% - praca z wysiłkiem
50-70% - niezdolny do pracy, leczony ambulatoryjnie
40% - hospitalizacja
20% - zagrożenie życia
10% - agonia
0% - nieżywy
wg Zubroda (WHO, ECOG)
0 – zdrowy
1 – objawy choroby, leczony ambulatoryjnie
2 – obłożnie chory <50% dnia w łóżku
3 – obłożnie chory >50% dnia w łóżku
4. - cały czas w łóżku
debukling – zmniejszenia masy guza (cytoredukcja); chirurgnicznie, największe znaczenie w raku jajnika (ew. tarczycy)
chłoniak – pobranie węzła diagnostyczne: łagodny – grudkowy; rozlany – niszczy struktury
w raku wystarcza biopsja węzła
BRCA1 – nosiciele – 5% ryzyka raka piersi
jeżeli się pojawi to: obustronny w 90%? w 10% też jajnik?: po wieku rozrodczym obustronna mastektomia ??? i ewentualne wycięcie jajników ???
APC (rodzinna polipowatość jelita grubego): kolektomia przed 18.rż
MEN2: z mutacją RET: usunięcie tarczycy u dzieci?
Aseptyka onkologiczna (rozsianie nowotworu)
margines = 1cm, w przew pok: 5cm
węzeł wartowniczy – 1. węzeł, w raku piersi, czerniaku, ocena barwieniem, izotopowa, ewent PCR
w czerniaku: usuwanie pojawiających się przerzutów (w płucach, wątrobie, mózgu): usunięcie przerzutów i ogniska pierwotnego = 25% wyleczeń
second look – gdy po 1. zabiegu stwierdzono, że trzeba jeszcze raz upewnić się
chemioterapia adjuwantowa – po radykalnym usunięciu
chemioterapia neoadjuwantowa – zmniejszenie przed
konsolidacja – dalsza redukcja (widocznych makroognisk)
niedrożność porażenna – odwlekać zabiegu
niedrożność mechaniczna – udrożnić lub ominąć
krwawienia – raczej zachowawczo
ablacja laserowa – przełyk, odbytnica, oskrzela, tchawica
jelito grube – bypassy; stenty: pęcherzyk żółciowy
chirurgnicznie: 40% wyleczeń
wykład 5.: radioterapia
A.ogólnoustrojowa – kondycjonowanie przeszczepu szpiku 1000cGy w 6. dawkach w kilka dni
B. miejscowa – jak najmniejsza dawka na samą chorobę
I teleradioterapia – źródło oddalone 1 m
a) konwencjonalna (ortoradioterapia) – paliatywnie przerzuty z E 125-500kV
b) megawoltowa (zogniskowana) – fotony i elektrony z przyśpieszaczy liniowych (80% dawki
dochodzi na głębokość w cm = 1/3 E w MeV) , neutrony z generatorów; telekobaltoterapia
bomby kobaltowe (1MeV)
II brachyterapia
a) kontaktowa
b) śródjamowa
a) niskodawkowa
b) wysokodawkowa
a) cez 137 śródjamowa do szyjki maciy
śródtkankowo do jamy ustnej, gardła, mięsaków, stercza
b) iryd 192 śródjamowa mięsaki, pochwy, płuc, przełyku
śródtkankowo stercza
radioterapia izotopowa – jod: tarczyca; stront: kości
radioimmunoterapia – jod, itr z Ig CD20 w chłoniakach grudkowych
terapia strumieniem protonów – efekt Bragga: w pewnym momencie promieniowanie traci prawie
całą E – możliwość dotarcia do określonej głębokości.
Radioterapia konformacyjna – strumień dostosowany do kształtu guza
IMRT – modulacja natężenia kolimatorami (osłony)
unieruchomienie zapewnia powtarzalność
radiochirurgia stereoaktywna w guzach mózgu
Penetracja proporcjonalna do E
promieniowrażliwe- uleczalne bez uszkodzenia zdrowych tkanek
promieniooporne – giną przy takiej samej E jak zdrowe.
Efekt tlenowy: utlenowanie tkanek proporcjonalne do radiowrażliwości – frakcjonowana radioterapia umożliwia natlenienie w międzyczasie np.: 2 Gy dziennie przez 5 dni, 2 dni przerwy lub 10 Gy w odstępach przez 7 tyg
TCD95 – dawka promieniowania lecząca 95% nowotworów danego rodzaju
pole płaszczowe – węzły; odwracalne pole Y – kąpiel brzuszna
involved – tylko pierwotne; exvolved
27. TK sprzężona z aparaturą do radioterapii
28. symulacja TK (NMR, SPECT, PET), DRR trójwymiarowy obraz podstawą do zaprogramowania
29. oznakowanie tatuażami
30. rejestracja na filmach – kontrola jakości
20-30Gy: nasieniak, ALL
30-40Gy: niesieniak, guz Wilmsa, neuroblastoma
40-50Gy: ziarnica złośliwa, chłoniak nieziarniczy, mięsak histiocytarny, raki skóry
50-60Gy: mikroprzerzuty raka w węzłach
60-65Gy: rak krtani, sutka
70-75Gy: jama ustna, krtań, pęcherz, macicy, janika; duże przerzuty do węzłów, rak płuca, stercza
>80 Gy: głowy i szyi >4cm, czerniak, mięsak kości, mięsaki tk. miękkich >5cm, tarczycy
wysokouleczalne: 35-60Gy: chłoniaki, raki,1cm
wyleczalne: 60-75Gy: raki <3cm
małowyleczalne: 80Gy
wykład 6.: chemioterapia
A. cytostatyki:
I klasyczne środki alkilujące (N7 guaninę – wiązania krzyżowe – degradacja DNA), nieswoiste do
żadnej fazy, mutagenne
a) trucizny komórek macierzystych, uszkodzenia układu krwiotwórczego, neutropenia 30-45 dni
po podaniu: busulfan, melfalan, pochodne nitrozomocznika, tiotepa
b...
espis